腫瘤個體化用藥指導(dǎo)基因檢測PPT通用課件

1、腫瘤個體化用藥指導(dǎo)基因檢測背景知識介紹靶向用藥指導(dǎo)基因檢測化療用藥指導(dǎo)基因檢測常見腫瘤個體化用藥基因檢測其他腫瘤產(chǎn)品背景介紹 全國腫瘤防治研究辦公室、國家癌癥中心2015年10月首次發(fā)布中國居民癌癥現(xiàn)患數(shù)據(jù)，我國5年內(nèi)診斷為癌癥且仍存活的病例數(shù)約為749萬（其中男性患者368萬人，女性患者381萬人），總體5年癌癥患病率為5.56（556/10萬）。Cancer Letters, National estimates of cancer prevalence in China, 2011 2015年中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)揭示，預(yù)計2015年有新發(fā)浸潤性癌病例數(shù)429.2萬，相當(dāng)于平均每天新發(fā)1200

2、0例癌癥，有281.4萬癌癥死亡病例，相當(dāng)于平均每天7500人死于癌癥。CA：A Cancer Journal for Clinicians ，Cancer Statistics in China, 2015癌癥的治療手段約90%腫瘤患者在治療過程中會用到抗腫瘤藥物化療藥物在殺滅腫瘤的同時，對增生活躍的骨髓、胃腸道黏膜、生殖細(xì)胞、毛發(fā)和肝、腎等臟器均有不同程度的損傷；接受化療的腫瘤患者有效率僅有30%；據(jù)美國的統(tǒng)計，因化療的副作用及并發(fā)癥引起的死亡率為3%10%2014年全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)收到藥品不良反應(yīng)/事件報告表132.8萬份嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)/事件報告34.1萬份排名前5位的分別是抗

3、微生物藥、心血管系統(tǒng)用藥、抗腫瘤藥、消化系統(tǒng)用藥、鎮(zhèn)痛/解熱/抗炎/抗風(fēng)濕/抗痛風(fēng)藥腫瘤臨床用藥存在的問題精準(zhǔn)醫(yī)療時代腫瘤治療需解決的核心問題個體化治療設(shè)計針對性的用藥方案個體化用藥基因檢測項目靶向用藥指導(dǎo)基因檢測化療用藥指導(dǎo)基因檢測常見腫瘤個體化用藥基因檢測 腫瘤個體化治療以疾病靶點基因診斷信息為基礎(chǔ)，以循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果為依據(jù)，為患者提供接受正確治療方案的依據(jù)。臨床研究證實，通過檢測腫瘤患者生物樣本中生物標(biāo)志物的基因突變、基因SNP分型、基因及其蛋白表達狀態(tài)來預(yù)測藥物療效和評價預(yù)后，指導(dǎo)臨床個體化治療，能夠提高療效，減輕不良反應(yīng)。腫瘤個體化治療檢測技術(shù)指南靶向用藥指導(dǎo)基因檢測 靶向藥物是針對

4、腫瘤基因開發(fā)的，識別由腫瘤細(xì)胞特有的基因所決定的突變位點，通過與之結(jié)合（或類似的其他機制），阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)控制細(xì)胞生長、增殖的信號傳導(dǎo)通路，從而殺滅腫瘤細(xì)胞、阻止其增殖。靶向藥物療效好，副作用小。背景知識以EGFR抑制劑為例解釋靶向藥物的作用機制中國上市的部分腫瘤靶向藥物 非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是最常見的肺癌種類。目前靶向治療已經(jīng)成為非小細(xì)胞肺癌臨床治療的重要手段。易瑞沙和特羅凱作為表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs），是目前批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌靶向治療的主要藥物。大量研究和臨床試驗證明易瑞沙和特羅凱對EGFR基因突變的患者有效率顯著優(yōu)于化療。易瑞沙（吉非替尼/Gefit

5、inib）泛亞太臨床研究（IPASS）結(jié)果表明，易瑞沙對EGFR突變患者的受益率達71.2%，效果明顯優(yōu)于化療，而對無突變患者受益率僅為1.1%Mok T S et al. Gefitinib or Carboplatin-Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361: 947-957.非小細(xì)胞肺癌靶向治療效果靶向治療用藥指導(dǎo)基因檢測產(chǎn)品靶向藥物檢測基因檢測位點吉非替尼（易瑞沙）EGFREGFR 18，19，20，21號外顯子厄洛替尼（特羅凱）?？颂婺幔▌P美納）西妥昔單抗（愛必妥）KRAS、BRAF、NRAS、PI

6、K3CAKRAS 12，13，61，146密碼子BRAF V600ENRAS 2，3，4號外顯子PIK3CA 9，20號外顯子帕尼單抗（維克替比）維羅菲尼、曲美替尼、達拉非尼BRAFBRAF V600E伊馬替尼（格列衛(wèi)）C-KIT、PDGFRAC-KIT 9，11，13，17號外顯子PDGFRA 12，18號外顯子克唑替尼EML4-ALK，ROS1EML4 2，3，6，13，14，15，17，18，20，21號外顯子ALK 20號外顯子ROS1 2，4，6，8，10，13，16號外顯子曲妥珠單抗（赫賽?。㏄IK3CA、PTENPIK3CA 9，20號外顯子PTEN 5號外顯子拉帕替尼（泰克泊）

7、靶向藥物的臨床意義及解讀靶向藥物檢測項目臨床意義結(jié)果解讀吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱）?？颂婺幔▌P美納）EGFR(29種突變)EGFR小分子抑制劑（吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔┧幮ьA(yù)測敏感突變：G719X、E19del、L858R、L861Q、S768I 原發(fā)突變耐藥：E20insEGFR(T790M)T790M是EGFR20外顯子的一個點突變，約占繼發(fā)性耐藥突變的50%，是目前較為認(rèn)可的耐藥機制之一。繼發(fā)突變耐藥：T790M西妥昔單抗（愛必妥）、帕尼單抗（維克替比）KRAS(突變)衛(wèi)生部頒布的結(jié)直腸癌診療規(guī)范2010明確指出：確定為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌時，檢測腫瘤組織KRAS基因狀

8、態(tài)，以確定合適的治療方案KRAS突變療效差BRAF(突變)美國國家癌癥綜合治療聯(lián)盟結(jié)直腸癌臨床實踐指南2011建議，在使用愛必妥或帕尼單抗等靶向藥物時，須檢測腫瘤組織KRAS基因狀態(tài)，如果KRAS無突變，應(yīng)考慮檢測BRAF基因狀態(tài)BRAF突變療效差NRAS(突變)2013年CSCO年會中表明，在聯(lián)合化療使用帕尼單抗/西妥昔單抗治療mCRC患者前，需要了解患者更詳細(xì)的基因背景，不僅僅是檢測KRAS基因的突變熱點第2外顯子，還要檢測其他外顯子和NRAS基因NRAS突變療效差PIK3CA(突變)PIK3CA基因突變導(dǎo)致PI3K/Akt信號通路持續(xù)性活化，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對EGFR-TKI等藥物的耐藥，檢

9、測PIK3CA基因突變可以預(yù)測腫瘤患者對EGFR-TKI等藥物的耐藥性PIK3CA突變療效差曲美替尼、達拉非尼、維羅非尼BRAF(突變)在黑色素瘤患者的治療方面，BRAF基因在原發(fā)性黑色素瘤中突變率為80%，在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中突變率為68%，在良性痣中的突變率高達82%。BRAF突變療效好克唑替尼EML4-ALK（融合）EML4-ALK融合基因存在與否與ALK激酶抑制劑的療效有關(guān)，小分子酪氨酸激酶抑制劑克唑替尼對含有EML4-ALK融合基因突變的肺癌患者療效顯著。EML4-ALK融合用藥療效好ROS1(融合)臨床研究表明，小分子酪氨酸激酶抑制劑克唑替尼對于ROS1融合陽性的非小細(xì)胞肺癌（NSC

10、LC）患者有顯著療效，因此檢測ROS1基因的融合狀態(tài)是篩選克唑替尼適合患者的重要前提。ROS1融合用藥療效好伊馬替尼（格列衛(wèi)）C-KIT(突變)C-KIT是靶向藥物格列衛(wèi)作用的靶點，該基因大多數(shù)位點突變的胃腸間質(zhì)瘤患者對格列衛(wèi)治療反應(yīng)良好，但D816V突變與耐藥有關(guān)。因此，檢測腫瘤患者C-KIT基因突變情況可用于判斷格列衛(wèi)治療能否有效C-KIT 9/11/13外顯子突變療效好，17外顯子D816V突變療效差PDGFRA(突變)PDGFRA基因D842V突變是導(dǎo)致胃腸間質(zhì)瘤患者對格列衛(wèi)原發(fā)耐藥的原因，PDGFRA突變與C-KIT基因突變是相互獨立的。因此，檢測腫瘤患者PDGFRA基因突變情況可用

11、于判斷格列衛(wèi)治療是否有效PDGFRA 18外顯子D842V突變療效差曲妥珠單抗（赫賽?。├撂婺幔ㄌ┛瞬矗㏄IK3CA(突變)PIK3CA突變常見于HER2陽性及ER陽性疾病，研究表明，HER2陽性的乳腺癌患者若PIK3CA突變，接受靶向治療后完全緩解率偏低PIK3CA突變療效差PTEN(突變)PTEN是PDK/AKT信號級聯(lián)途徑的主要負(fù)調(diào)控蛋白，可通過拮抗PI3K蛋白酶的活性維持在正常的水平，在癌細(xì)胞中該抑制蛋白常常缺失或突變。導(dǎo)致PI3K/AKT信號通路持續(xù)活化劑赫賽汀耐藥PTEN突變療效差產(chǎn)品特點檢測技術(shù)： 采用ARMS-PCR法檢測12種常規(guī)靶向藥物相關(guān)基因的突變位點，指導(dǎo)臨床靶向用藥

12、產(chǎn)品功能：預(yù)測靶向藥物療效 指導(dǎo)臨床靶向用藥，協(xié)助醫(yī)生制定個體化治療方案適用人群：1. 靶向藥物治療患者，為腫瘤治療提供依據(jù) 2. 原有藥物療效不佳者，可調(diào)整用藥方案服務(wù)流程:化療用藥指導(dǎo)基因檢測 化療是對抗腫瘤的主要武器，在臨床治療中約占70%。然而在腫瘤的化療中，無論是療效還是毒性反應(yīng)，都存在比較大的個體差異，這種差異與個體的基因型直接相關(guān)。因此，進行化療用藥前相關(guān)基因檢測，提高化療藥物的敏感性，選用對個體毒副作用低的藥物對癌癥的治療具有關(guān)鍵意義。吉西他濱鉑類藥物表柔比星紫杉醇伊立替康腫瘤常見化療藥物化療藥物基因檢測在臨床上的應(yīng)用 伊立替康（Irinotecan）是DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶I 抑

13、制劑，它可使斷裂的DNA 單鏈不能重新結(jié)合，阻滯DNA復(fù)制和RNA合成，進而造成細(xì)胞死亡。研究發(fā)現(xiàn)，UGT1A1 啟動子區(qū)域的多態(tài)性與伊立替康的毒副作用有相關(guān)性。如果盲目用藥可造成中性粒細(xì)胞減少及腹瀉的副作用。 臨床實驗表明，當(dāng)患者UGT1A1 為野生型時，使用伊立替康后毒副作用較低，但為突變型時，毒副作用明顯提高。化療用藥指導(dǎo)基因檢測產(chǎn)品化療藥物檢測位點結(jié)果解讀化療藥物檢測位點結(jié)果解讀鉑類藥物XRCC1(R194W)SNP-R194W:療效CT、TTCC長春新堿MDR1(G2677T/A)藥物敏感性GT、TTGGXRCC1(R399Q)SNP-R399Q:療效GGGAAA環(huán)磷酰胺MDR1(G

14、2677T/A)藥物敏感性GT、TTGGERCC1(C118T)SNP-C118T: 療效CCCTTTXRCC1(R399Q)SNP-R399Q:療效GGGAAAGSTP1(I105V)SNP-I105V:療效GGGAAA表柔比星GSTP1(I105V)SNP-I105V:療效GGGAAA吉西他濱CDA(A79C)SNP-A79C:毒性CCCAAA5-氟尿嘧啶（5-FU）MTHFR(C677T)SNP-C677T: 療效TTCCCDA(G208A)SNP-G208A:毒性AAGAGGDPYD(IVS14+1GA)SNP-IVS14+1GA: 毒性AAAGGG紫杉醇MDR1(C3435T)SNP

15、-C3435T:療效TTCC、CT卡培他濱DPYD(IVS14+1GA)SNP-IVS14+1GA: 毒性AAAGGGMDR1(G2677T/A)藥物敏感性GT、TTGG伊立替康UGT1A1(啟動子區(qū)TA重復(fù)序列)SNP-*6：毒性TTCTCCSNP-*28：毒性7/7TA6/7TA6/6TA甲氨碟呤MDR1(C3435T)SNP-C3435T:療效TTCC、CT阿拉曲唑、來曲唑CYP19A1(G161T)SNP-G161T：療效CCCA、AAMTHFR(C677T)SNP-C677T: 療效TTCC他莫昔芬CYP2D6(C100T)SNP-C100T：療效CCCT、TT培美曲賽TYMS mR

16、NA表達量高表達：療效差，低表達：療效好替莫唑胺MGMT甲基化甲基化：療效好，未甲基化：療效差產(chǎn)品特點檢測技術(shù)： 采用熒光-PCR法檢測15種常規(guī)化療藥物相關(guān)基因的突變位點及表達量，指導(dǎo)臨床化療用藥產(chǎn)品功能：預(yù)測化療藥物對患者的療效、耐藥性和毒副作用 協(xié)助醫(yī)生制定個體化治療方案，顯著提高治療的有效性適用人群：1. 臨床初診需要進行化療的腫瘤患者 2. 現(xiàn)用化療藥物效果不佳或毒副作用較大，希望更換治療方案的腫瘤患者 3. 腫瘤治療后復(fù)發(fā)或發(fā)生轉(zhuǎn)移，治療方案無效，需重新制定治療方案的腫瘤患者服務(wù)流程:常見腫瘤個體化用藥基因檢測提供18種常見腫瘤個體化用藥基因檢測套餐腫瘤名稱腫瘤名稱非小細(xì)胞肺癌結(jié)直

17、腸癌乳腺癌肝癌卵巢癌腎癌宮頸癌胰腺癌前列腺癌食管癌胃癌頭頸癌胃腸道間質(zhì)瘤膀胱癌黑色素瘤甲狀腺癌腦膠質(zhì)瘤膽管癌檢測內(nèi)容：腫瘤靶向用藥和化療用藥基因檢測藥物分類項目名稱臨床意義結(jié)果解讀樣本類型靶向藥物EGFR基因突變檢測EGFR小分子抑制劑（吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔┧幮ьA(yù)測突變可用藥：G719X、E19del、L858R、L861Q、S768I原發(fā)突變耐藥：E20ins, 繼發(fā)突變耐藥：T790M石蠟包埋腫瘤組織/新鮮組織KRAS基因突變檢測單抗類EGFR抑制劑（西妥昔單抗、帕尼單抗）和EGFR小分子抑制劑（吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔┧幮ьA(yù)測突變療效差BRAF基因突變檢測單抗類EGFR抑

18、制劑（西妥昔單抗、帕尼單抗）藥效預(yù)測突變療效差NRAS基因突變檢測單抗類EGFR抑制劑（西妥昔單抗、帕尼單抗）和EGFR小分子抑制劑（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）藥效預(yù)測突變療效差EML4-ALK融合基因檢測克唑替尼用藥指導(dǎo)融合用藥療效好ROS1融合基因檢測克唑替尼用藥指導(dǎo)融合用藥療效好VEGFR基因表達分析貝伐單抗用藥指導(dǎo)高表達：療效好化療藥物TP53基因突變檢測預(yù)后評估突變耐藥EDTA抗凝外周血ERCC1基因表達量檢測鉑類化療藥物藥效預(yù)測高表達：療效差， 低表達：療效好TUBB3基因表達量檢測微管類化療藥物（紫杉醇、多西他賽、長春瑞濱等）藥效預(yù)測高表達：療效差， 低表達：療效好RRM1基

19、因表達量檢測吉西他濱藥效預(yù)測高表達：療效差， 低表達：療效好TYMS基因表達量檢測氟類化療藥物及培美曲賽藥效預(yù)測高表達：療效差， 低表達：療效好UGT1A1多態(tài)性檢測伊立替康毒副作用預(yù)測SNP-*6：毒性TTCTCCSNP-*28：毒性7/7TA6/7TA6/6TAMTHFR多態(tài)性檢測氟類化療藥物藥效和毒副作用預(yù)測SNP-C677T: 療效TTCCERCC1多態(tài)性檢測鉑類化療藥物藥效預(yù)測SNP-C118T:療效CCCTTTCYP2C8多態(tài)性檢測抗微管類藥物藥效預(yù)測SNP-R139K:毒性AAAGGGSNP-K399R:毒性GGGAAA非小細(xì)胞肺癌個體化用藥檢測項目藥物分類項目名稱臨床意義結(jié)果解

20、讀樣本類型靶向藥物HER-2基因表達量檢測曲妥珠單抗（赫賽?。┧幮ьA(yù)測高表達：療效好， 低表達：療效差石蠟包埋腫瘤組織/新鮮組織PTEN基因突變檢測靶向治療藥指導(dǎo)及預(yù)后評估突變療效差PIK3CA基因突變檢測靶向治療藥指導(dǎo)及預(yù)后評估突變療效差VEGFR基因表達分析貝伐單抗用藥指導(dǎo)高表達：療效好化療藥物TP53基因突變檢測預(yù)后評估突變耐藥EDTA抗凝外周血TUBB3基因表達量檢測微管類化療藥物（紫杉醇、多西他賽、長春瑞濱等）藥效預(yù)測高表達：療效差， 低表達：療效好RRM1基因表達量檢測吉西他濱藥效預(yù)測高表達：療效差， 低表達：療效好TYMS基因表達量檢測氟類化療藥物及培美曲賽藥效預(yù)測高表達：療效差

21、， 低表達：療效好TOP2A基因表達量檢測蒽環(huán)類化療藥物（多柔比星、表柔比星等）及依托泊苷藥效預(yù)測高表達：療效好， 低表達：療效差MTHFR多態(tài)性檢測氟類化療藥物及培美曲賽藥效預(yù)測SNP-C677T: 療效TTCCERCC1多態(tài)性檢測鉑類化療藥物藥效預(yù)測SNP-C118T:療效CCCTTTCYP2C8多態(tài)性檢測抗微管類藥物藥效預(yù)測SNP-R139K:毒性AAAGGGSNP-K399R:毒性GGGAAACYP19A1多態(tài)性檢測來曲唑和阿那曲唑藥效評估SNP-RS4646：療效CCCA、AA乳腺癌個體化用藥檢測項目乳腺癌特色項目21基因聯(lián)合表達量檢測檢測乳腺癌腫瘤組織中21個不同基因的表達水平，包含16個乳腺癌相關(guān)基因和5個參考基因1.為預(yù)測預(yù)后、復(fù)發(fā)、瘤灶轉(zhuǎn)移乃至指導(dǎo)治療提供信息；2.預(yù)測早期乳腺癌患者的化療獲益和10年內(nèi)的遠期復(fù)發(fā)風(fēng)險結(jié)果解讀：高RS的患者（RS31）從化療中極大地獲益中復(fù)發(fā)風(fēng)險者（8RS31）雖未顯示出輔助化療有明顯獲益，但并不能肯定無臨床獲益低復(fù)發(fā)風(fēng)險者（RSCTCC