pd-1新免疫療法課件資料

1、PD-1/PD-L1新免疫療法PD-1蛋白PD-1（人程序死亡受體-1）一個誘導表達的蛋白，在T/B/NK等細胞都有表達，家族成員包括B7、CD28、CTLA-4PD-1 配體有PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC) PD-1與PD-L相互作用抑制CD4+和CD8+T細胞的增殖和IL-2的分泌,使細胞周期停留在G0 G1期,但并不增加細胞的死亡PD-1的單克隆抗體能夠阻斷PD-1與配體的結(jié)合，而抗PD-L1的單克隆抗體可阻斷PD-L1與PD-1、 CD80的相互作用，從而恢復T細胞功能。識別腫瘤，增強抗腫瘤免疫應答，展開攻擊PD-L1表達 TAM炎性細胞因子通過NF-kB和信號轉(zhuǎn)導

2、子或STAT3信號通路促進表達TAM產(chǎn)生VEGF因子促進腫瘤細胞表達備注：在腫瘤微環(huán)境中，巨噬細胞能夠發(fā)生極化，轉(zhuǎn)變?yōu)榇龠M腫瘤發(fā)生的巨噬細胞，稱為TAM腫瘤細胞表達的PD-L1與PD-1結(jié)合后能通過對淋巴細胞的抑制性作用，促進腫瘤的免疫逃逸tumour specific T cell腫瘤特異性T細胞；tumour cell or antigen-persenting cell 腫瘤細胞或抗原呈遞細胞B7, CD28, CTLA-4能夠起到刺激T細胞激活的作用（黑色箭頭代表刺激信號）,而CTLA-4, B7-1, PD-1蛋白作為受體媒介的是抑制T細胞激活的信號（紅色箭頭代表抑制信號）。這些抑制

3、T細胞激活的免疫檢查點的發(fā)現(xiàn)代表著癌癥免疫療法開發(fā)策略上的一個重要轉(zhuǎn)變。過去研究人員試圖通過加強激活信號的方法來刺激抗癌的免疫反應，如今的策略變?yōu)橥ㄟ^阻斷抑制T細胞激活的信號來增強抗癌的免疫反應，并且效果卓著。PD-1單克隆抗體需要基因檢測嗎？相關(guān)文獻顯示用PD-1抗體前檢測PD-1和PD-L1有利于預測預后日本本土規(guī)定，在抗PD-1治療前要進行免疫組化檢測，看患者腫瘤的PD-L1表達是否為陽性國內(nèi)臨床檢測主要采用免疫組化（IHC）方法腫瘤限制宿主免疫反應的一個重要機制是提高PD-1配體在腫瘤微環(huán)境中的表達量。提高PD-1配體的表達量可以通過多種機制來進行。一種方式是腫瘤細胞本身癌變過程中信號

4、通路的失常導致PD-1配體表達量上升。這些信號通路失常包括EGFR、MAPK、或者PI3K-Akt信號通路激活，STAT3和HIF-1表達量升高等等。另一種激發(fā)PD-1配體表達的方式是通過炎癥細胞因子，特別是干擾素。炎癥細胞因子不但能夠激發(fā)腫瘤細胞表達PD-L1和PD-L2, 還會導致腫瘤微環(huán)境中包括巨噬細胞、樹突細胞、和基質(zhì)細胞等其它類型的細胞提高PD-1配體的表達。腫瘤提高其微環(huán)境中PD-1配體表達的機制PD-1/PD-L1通路的抑制劑非小細胞肺癌可用的PD-1/PD-L1通路的抑制劑O藥（百時美施貴寶Nivolumab，Opdivo）K藥 (默沙東的Pembrolizumab，Keytr

5、uda）T藥（羅氏的Atezolizumab，Tecentriq）FDA批準Keytruda作為一線藥物有3個重要條件：非小細胞肺癌沒有EGFR或者ALK突變腫瘤細胞PD-L1陽性超過50%Keytruda 適應癥： 黑色素瘤：不可切除的或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移性NSCLC：腫瘤表達PD-L1;含鉑類的聯(lián)合化療后PD；EGFR突變和ALK重排需在應用相應的靶向藥物治療后MSI-H類型的腸癌：用PD-1抗體藥物Keytruda，臨床數(shù)據(jù)顯示有效率高達62%，控制率高達90%以上。（ 大幅度提高 腸癌PD-1有效率：應先測MSI，在科學選藥）。默沙東（Pembrolizumab，Keytruda）Tecentriq適應癥： 患者人群為在含鉑化療期間或之后疾病以后有所惡化進展，或者他們的腫瘤具有EGFR或ALK基因異常，在經(jīng)FDA 批準的靶向治療后有所惡化進展的FDA批準PD-L1抑制劑Tecentriq為非小細胞肺癌二線治療 III期臨床試驗（總生存OS提高了27%，分別為13.8 個月和9.6個月）羅氏（Atezolizumab，Tecentriq）百時美施貴寶（Nivolumab，Opdivo） Opdivo適應癥：無法手術(shù)切除或已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移且對其它藥物無應答的晚期黑色素瘤患者 （如BRAF V600突變陽性，一種BRAF抑制劑后疾病進展患者的