尿毒癥繼發(fā)性重度甲旁亢的診療方案

1、尿毒癥繼發(fā)性重度甲旁亢的診療方案尿毒癥繼發(fā)性重度甲旁亢一、定義二、流行病學(xué)三、發(fā)病機(jī)制四、臨床表現(xiàn)五、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查五、治療尿毒癥繼發(fā)性重度甲旁亢定義 尿毒癥患者腎小球率過(guò)濾降低，體內(nèi)刺激甲狀旁腺的因素，特別是低血鈣、低血鎂和高血磷，腺體受刺激后增生、肥大，分泌過(guò)多的甲狀旁腺激素，代償性維持血鈣、磷正常。隨病程進(jìn)展，PTH促使破骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞增生活躍，形成新的網(wǎng)織骨，高濃度的血磷又與鈣結(jié)合沉積于這些新骨上，這些過(guò)度鈣化的新骨堆積在干骺端、軟骨下及椎體，形成骨分層狀硬化和四肢骨骨質(zhì)疏松。 若iPTH600（pg/ml） ，大于正常值6倍，稱(chēng)為重度甲旁亢。流行病學(xué)發(fā)病機(jī)制 (1) 低鈣血

2、癥及鈣受體的下調(diào) (2) 磷潴留(3) 維生素D 及其受體減少(4) 靶器官對(duì)PTH反應(yīng)下降 (5) 甲狀旁腺自主性增生(6) PTH 降解改變(7) 酸中毒(8) 尿毒癥毒素等血鈣及鈣受體慢性腎衰1,25(OH)2D3 血Ca2+ 磷潴留 胃腸道鈣吸收Ca2+細(xì)胞膜鈣通道 細(xì)胞外鈣敏感受體(Ca2+ sensing receptor CaR) PTH分泌 CaR: G蛋白偶聯(lián)細(xì)胞表面受體超家族 G-protein-sensing receptor GPR 血Ca2+ CaR 激活磷酸脂酶C 激活三磷酸肌醇 IP3二乙酰甘油 DG 細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 胞內(nèi)鈣動(dòng)員胞外鈣內(nèi)流CaR 主要作用1.介導(dǎo)細(xì)

3、胞外鈣對(duì)PTH分泌的調(diào)節(jié)2.參與機(jī)體“鈣調(diào)定點(diǎn)”的設(shè)置，調(diào)節(jié)PTH合成及組織增生3.影響腎臟鈣的排泄 調(diào)節(jié)腎臟活性維生素D的合成 介導(dǎo)氨基糖苷類(lèi)抗生素的腎臟毒性作用 介導(dǎo)高鎂血癥的病理作用等低鈣血癥引起血PTH 血Ca2+ （數(shù)分鐘內(nèi)）（數(shù)小時(shí)或數(shù)天后 ）釋放2.PTH降解3.降解片斷再利用PTH mRNA表達(dá) 基因上游 2315kb 處負(fù)性鈣反應(yīng)元件介導(dǎo)2.轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)機(jī)制 PTH mRNA 降解（數(shù)周或數(shù)月后）DNA 復(fù)制細(xì)胞分裂組織增生PTH 合成增多，釋放增加CaR細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 新近研究發(fā)現(xiàn) 1.尿毒癥甲狀旁腺CaR 基因和蛋白質(zhì)合成，在結(jié)節(jié)性增生部位比彌漫性增生部位更明顯。 2.甲狀

4、旁腺中增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá)與CaR 存在明顯負(fù)相關(guān)，提示CaR 的下調(diào)可能參與了甲狀旁腺細(xì)胞的增生，并導(dǎo)致細(xì)胞外鈣變化對(duì)PTH 正常的抑制能力下降，致使PTH 分泌增加。 3.磷潴留可能是引起CaR 下調(diào)的重要原因，高磷飲食的尿毒癥大鼠甲狀旁腺CaR 基因和蛋白表達(dá)顯著減少，而低磷飲食可使其完全糾正。 磷潴留 “矯枉失衡 Trade off ” 學(xué)說(shuō) 1.胃腸道吸收的磷(約1120mg/d) 90% 經(jīng)腎臟排泄(約910mg/d) 。2.腎臟病變時(shí)極易造成磷潴留，當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率下降到30ml/ min 時(shí)，從腎排出的磷就會(huì)在體內(nèi)蓄積引起高磷血癥，刺激PTH合成及釋放。3.磷潴留主要通過(guò)降低血鈣

5、、抑制腎臟活性維生素D合成、引起骨骼抵抗等途徑間接發(fā)揮作用。新近研究 血磷升高可直接刺激PTH合成，并參與甲狀旁腺組織的增生，而低血磷具有相反作用。 磷還可以不依賴(lài)血鈣和1,25 (OH) 2D3 的作用，直接刺激PTH的分泌，其機(jī)制可能與c-fos、c-jun 和PRAD-1（甲狀旁腺腺瘤1） 等原癌基因表達(dá)有關(guān)。甲狀旁腺細(xì)胞感受細(xì)胞外磷的機(jī)制1.鈉磷同向轉(zhuǎn)運(yùn)體 PiT-12.甲狀旁腺上磷受體（或磷敏感分子）甲狀旁腺細(xì)胞有絲分裂細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞周期素依賴(lài)性激酶 cdk促進(jìn)cdk抑制物 如cdk抑制因子p21抑制促有絲分裂因素抗有絲分裂因素高血磷TGF限磷Dusso AS等，2001 1.高磷

6、培養(yǎng)液(218mmol/L)，PTH 分泌，6倍于低磷培養(yǎng)液 (12mmol/L)。（Almaden Y等，1996） 2 .大鼠，低磷飲食，PTH mRNA結(jié)合力，PTH mRNA 降解 大鼠，低鈣飲食，PTH mRNA結(jié)合力, PTH mRNA穩(wěn)定性 （Moallem E 等， 1998） 3.尿毒癥大鼠，高磷飲食，數(shù)天內(nèi)，甲狀旁腺重量、蛋白、 DNA 含量 低磷飲食能直接抑制有絲分裂原，從而影響細(xì)胞增生。 （Slatopolsky E等，1999） 4.尿毒癥動(dòng)物低磷飲食兩天，甲狀旁腺細(xì)胞細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白p21 及其RNA水平，表明低磷飲食可通過(guò)p21 抑制甲狀旁腺細(xì)胞增生。（Dusso

7、 A 等，1998 ）磷與鈣調(diào)控閾值 磷使鈣調(diào)控閾值上移，血磷越高，PTH 的基礎(chǔ)分泌量和最大分泌量也就越高。（Llach F等，1999）3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 高磷血癥骨骼對(duì)PTH抵抗低鈣血癥1,25(OH)2D3腸鈣吸收甲旁腺細(xì)胞生長(zhǎng)甲旁腺對(duì)VD3抵抗PTH分泌磷潴留引起繼發(fā)性甲旁亢機(jī)制Vit D3及維生素D受體 VDR腎組織破壞近曲小管上皮細(xì)胞線粒體內(nèi)的1-羥化作用1，25 (OH) 2D3 生成，鈣調(diào)控閾值 位于甲狀旁腺細(xì)胞中的胞漿和胞核上 類(lèi)固醇/甲狀腺超家族核受體視黃酸X受體 Retinoid X receptor1,25 (OH) 2D3受體 VDR1,25 (

8、OH) 2D3VDR+VDR-RXR 異二聚體 RNA聚合酶介導(dǎo)PTH轉(zhuǎn)錄PTH mRNA甲狀旁腺細(xì)胞的增生（Slatopolsky E等， 1999）維生素D反應(yīng)元件 VDRE活性 VitD原癌基因 c-myc表達(dá)周期蛋白激酶抑制劑p21抑制激活甲狀旁腺細(xì)胞增生抑制1,25(OH)2D3 直接作用抑制PTH基因轉(zhuǎn)錄作用甲旁腺Vit D受體抑制甲旁腺細(xì)胞增殖作用鈣受體表達(dá)調(diào)節(jié)PTH分泌鈣定點(diǎn)間接作用腸吸收鈣骨骼對(duì)PTH作用抵抗甲狀旁腺功能異常低鈣血癥甲狀旁腺功能亢進(jìn)1,25(OH)2D3降低引起繼發(fā)性甲旁亢機(jī)制慢性腎衰甲狀旁腺異常甲狀旁腺增生：彌漫、結(jié)節(jié)維生素D受體表達(dá)降低鈣受體表達(dá)降低調(diào)節(jié)P

9、TH分泌鈣調(diào)點(diǎn)增高 臨床表現(xiàn)皮膚：瘙癢 1.皮膚鈣沉積 2.高PTH血癥 肌肉：肌肉軟弱、無(wú)力、肌病。 關(guān)節(jié)：急性關(guān)節(jié)炎和假性痛風(fēng)，如肩周炎， 影響上肢抬舉。 骨骼 骨痛、骨骼畸形。 骨痛常見(jiàn)，多見(jiàn)于承重骨、足跟、髖骨。 胸廓畸形（胸骨前凸、胸椎后凸）、身高縮短，甚至脊柱壓縮性骨折，骨盆、下肢骨折。 Brown Tumor 棕色瘤：甲旁亢所致囊狀纖維性骨炎時(shí)在骨內(nèi)發(fā)生并取代骨質(zhì)的一種巨細(xì)胞肉芽腫。轉(zhuǎn)移性鈣化血管： 透析血管瘺容易栓塞，血管腔狹窄，嚴(yán)重者引起肢 端缺血壞死。心臟：嚴(yán)重時(shí)可加重瓣膜關(guān)閉不全或狹窄，出現(xiàn)明顯心臟 雜音；心肌鈣化可加重心肌病變、心力衰竭；傳導(dǎo) 束鈣化可導(dǎo)致度、度甚至度傳

10、導(dǎo)阻滯，嚴(yán)重 者致阿斯綜合征。肺： 致肺間質(zhì)病，肺部易感染，肺功能減退。胃： 頑固性食欲減退，嚴(yán)重者可致胃出血。腦： 出現(xiàn)性格變態(tài)、脾氣古怪，腦功能障礙，腦電圖有 相應(yīng)改變。骨髓：呈頑固性貧血，對(duì)促紅細(xì)胞生成素治療抵抗，血 小板功能下降。英式橄欖球球衫樣脊柱RuggerJersey spine英式橄欖球球衫樣脊柱RuggerJersey spineBrown TumorBrown Tumor多發(fā) Brown Tumors治療前VitD治療后Brown Tumor 假性骨折假性骨折治療前活性維生素D治療后假性骨折脛骨遠(yuǎn)端畸形股骨頸病理性骨折骨膜下吸收慢性腎衰骨骼外鈣化關(guān)節(jié)周?chē)}化肺鈣化嚴(yán)重血管鈣

11、化、缺血性壞死動(dòng)脈鈣化局部組織缺血壞死（calciplylaxis)動(dòng)脈鈣化動(dòng)脈鈣化局部組織缺血壞死（calciplylaxis)皮膚活檢示：血管鈣化，血栓形成Technetium-99m 骨掃描 肺顯影頭顱骨顯影實(shí)驗(yàn)室檢查1. 鈣、磷、鎂水平：重度甲旁亢呈高鈣、高磷，血鎂通常升高。2.血PTH：iPTH600（pg/ml） ，大于正常值6倍。3.血1,25(OH)2D3 、1（OH）D3 ：濃度下降。3. 骨形成的生物學(xué)標(biāo)記物（1）骨鈣素（BGP）：由骨細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的一種具生物活性的非膠原蛋白，是骨形成的一個(gè)靈敏的生化指標(biāo)，在甲旁亢時(shí)血BGP升高。 （2）型前膠原羧基前肽（PICP）：由型

12、前膠原肽鏈形成型膠原分子過(guò)程中，在前膠原羧基蛋白酶的作用下修剪所得。其分子量為100000D，不通過(guò)腎小球基底膜，由肝臟代謝清除，可反映骨形成情況。 血清堿性磷酸酶總活力 骨特異性堿性酸酶(BAP)和I型前膠原C端肽升高3. 骨吸收的生物學(xué)標(biāo)記物：血清膠原分解產(chǎn)物和酸性 磷酸酶升高4. 血清PTH升高5. 血漿1,25(OH)2D3水平降低4.骨吸收的生物學(xué)標(biāo)記物：（1）骨特異性堿性酸酶(ALP-BAP)：反映PTH對(duì)骨的作用及成骨細(xì)胞活性，和I型前膠原C端肽升高。（2）型膠原羧基調(diào)聚肽（ICTP）：型膠原分解代謝產(chǎn)物，可反映骨吸收情況。（3）吡啶酚（PYD）和脫氧吡啶酚（DPD）：成熟型膠原

13、的交聯(lián)物，在骨吸收、膠原降解時(shí)釋放到血中，不經(jīng)代謝，經(jīng)尿排出，在尿中含量不受飲食影響，能較好反映骨吸收，但腎衰竭患者尿PYD、DPD變化及其與骨組織形態(tài)學(xué)的相關(guān)性尚需進(jìn)一步研究。 B型超聲 1. 腺體增大，形態(tài)多樣，以卵圓形及不規(guī)則型多見(jiàn)。 2. 下甲狀旁腺增生常多于上甲狀旁腺，左、右側(cè)增生的 數(shù)量無(wú)明顯差異。 3. 增生的甲狀旁腺與周?chē)M織界限清晰。 4. 腺體內(nèi)部回聲低，部分可有液化，液化區(qū)PTH水平明 顯高于正常。 5. 可見(jiàn)鈣化灶，在10mm以上者可有環(huán)形鈣化灶。 1.腺體周?chē)醒馨@，與甲狀腺及周?chē)M織形成 顯界限。2.腺體內(nèi)有豐富的動(dòng)靜脈血流，較大腺體內(nèi)可呈網(wǎng)狀 分布，輕度增大的

14、腺體內(nèi)僅見(jiàn)點(diǎn)狀血流。彩色多普勒 在腺體內(nèi)能引出典型的單峰低阻動(dòng)脈血流頻譜和 平穩(wěn)的靜脈血流頻譜。脈沖多普勒 彩色多普勒增生的甲狀旁腺內(nèi)呈低回聲顯示其內(nèi)有豐富的動(dòng)靜脈血流 典型的單峰狀低速低阻動(dòng)脈頻譜超聲檢查鑒別一、與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的鑒別 另：1.穿刺細(xì)胞學(xué)檢查或穿刺液做生化檢查：鑒別異位于 甲狀腺內(nèi)的甲狀旁腺、甲狀腺腺瘤和甲狀腺癌，因 后2者多為單發(fā),且內(nèi)多有豐富血流信號(hào)。 2.99m Tc-MIBI和99mTc-4 核素檢查：敏感性及特異性 均明顯優(yōu)于超聲及磁共振成像，有助于鑒別診斷。 結(jié)節(jié)性甲狀腺腫繼發(fā)性甲旁亢甲狀腺形態(tài)不對(duì)稱(chēng)增大結(jié)節(jié)間組織回聲不均不影響正常甲狀腺形態(tài)與回聲結(jié)節(jié)形態(tài)多個(gè)、邊

15、界不清、大小不等、高強(qiáng)度回聲單個(gè)、邊界清楚均勻、低回聲血流血流少血流豐富二、與頸部淋巴結(jié)的鑒別 頸部淋巴結(jié)繼發(fā)性甲旁亢運(yùn)動(dòng)形態(tài)血管隨吞咽動(dòng)作上下移動(dòng)不隨吞咽動(dòng)作移動(dòng)卵圓形、不規(guī)則型為主長(zhǎng)短徑差異不大扁圓形、扁條形為主長(zhǎng)徑短徑外有血管環(huán)繞分支進(jìn)入腺體外無(wú)血管環(huán)繞淋巴門(mén)處見(jiàn)血管進(jìn)入血流血流豐富網(wǎng)狀、彩球狀、排列無(wú)序血流較少以淋巴門(mén)為中心呈放射狀另：注意與食管、血管及頸長(zhǎng)肌等鑒別。 X線檢查1.骨皮質(zhì)變薄2.全身骨骼普遍脫鈣3.骨硬化4.假性囊性病變 有研究發(fā)現(xiàn)，手指骨的骨膜下骨吸收與iPTH水平正相關(guān)，是反映甲旁亢骨病溶骨的特征性X線表現(xiàn)。 另有作者用DEXA（雙能X線吸收術(shù)）技術(shù)發(fā)現(xiàn)，頭顱骨局部

16、骨密度與iPTH水平存在負(fù)相關(guān)。核醫(yī)學(xué)檢查 1.1989 年，Coakley 等首次報(bào)道將MIBI用于甲狀旁腺顯像 2. 99mTc - MIBI 雙時(shí)相技術(shù)：利用在甲狀腺組織和亢進(jìn) 的甲狀旁腺組織中的代謝速率不同，即在甲狀腺中清除 較快，而在功能亢進(jìn)的甲狀旁腺中清除較慢，并用延遲 相與早期相比較，可以診斷功能亢進(jìn)的甲狀旁腺組織。 3.文獻(xiàn)報(bào)道99mTc - MIBI 診斷甲旁腺腺瘤的敏感性和特異 性均 90%,甚至達(dá)到100%。（Sofferman RA 等，1996）一、99mTc - 甲氧基異丁基異晴(MIBI) 99mTc - MIBI 15分鐘 甲狀腺顯影清晰，右葉下極見(jiàn)圓形放射性濃

17、聚灶，與周?chē)＜谞钕俜派湫员戎禐?。120分鐘 延遲相 甲狀腺影像顯著淡退，右葉下極濃聚灶更為清晰，與甲狀腺比值上升為 。 具有重要定位診斷價(jià)值，在嚴(yán)重的晚期甲旁亢呈現(xiàn)腺體增生明顯時(shí)，掃描時(shí)可見(jiàn)同位素腺體內(nèi)濃聚。二、ECT同位素掃描甲狀旁腺骨活檢及鑒別診斷纖維性骨炎 ：成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞數(shù)量和活性增 加，類(lèi)骨質(zhì)增多，小梁周?chē)w維化。骨軟化： 類(lèi)骨質(zhì)縫增寬，四環(huán)素標(biāo)記骨礦化降。混合性骨?。?纖維性骨炎和骨軟化同時(shí)存在。鋁相關(guān)性骨?。轰X染色超過(guò)骨小梁表面積15%，骨 形成率 600pg/dl 正常值5倍以上 口服沖擊或靜脈注射極重度甲旁亢 PTH 1200pg/dl 正常值10倍以上 藥物治療往

18、往無(wú)效重度甲旁亢1,25(OH)2D3使用方法1. 口服沖擊療法： PTH 600pg/dl 2 - 4 g/次 腹透 2次/周血透 23次/周PTH 1200pg/dl 4 - 6 g/次2. 靜脈注射療法：適用于血透患者PTH 600pg/dl 2 - 4 g/次 PTH 1200pg/dl 4 - 6 g/次血透時(shí)靜脈注射1,25(OH)2D3的禁忌征1.中重度高鈣血癥或有高鈣血癥癥狀，血鈣2.血磷 3.鈣磷乘積 70上述情況經(jīng)治療糾正后可以靜脈使用。1,25(OH)2D3治療的副作用及治療失敗1.高磷血癥 降磷治療2.高鈣血癥 低鈣透析口服1,25(OH)2D3 高磷和高鈣發(fā)生率分為7

19、0%和75%。靜脈用藥發(fā)生率相對(duì)較低。新型VitD3衍生物特點(diǎn)： 1.顯著降低PTH合成及釋放，無(wú)高血鈣 2.保留活性維生素D參與VDR結(jié)合的A 環(huán) 3.修改D環(huán)和側(cè)鏈新型VitD衍生物改變VitD結(jié)合蛋白 DBP的親和力與其他載體如脂蛋白結(jié)合改變細(xì)胞攝取活性代謝產(chǎn)物細(xì)胞內(nèi)聚集獨(dú)特的膜結(jié)合受體mVDR激活非基因途徑不同的降解滅活速度改變VDR-RXR性狀幾種新型VitD衍生物1. 1- 羥維生素D2：Hectoral，肝內(nèi)代謝，不引起血鈣升高，使 用時(shí)不需調(diào)整鈣磷結(jié)合劑劑量。（Goodman WG等，2001）2. 22oxa1,25（OH）2D3：OCT，短暫刺激腸道對(duì)鈣吸收，很少 產(chǎn)生高鈣

20、血癥，主要聚積在甲狀旁腺細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)抑制甲狀旁腺 細(xì) 胞的生長(zhǎng)減少PTH分泌。（Schroeder NJ等，2000）3. 19nor1,25（OH）2D2：Paricalcitol，抑制尿毒癥甲狀旁 腺生 長(zhǎng)和分泌，上調(diào)腸道VDR表達(dá)作用弱，不易引起高血鈣、高 血磷。（Takahasih F等，1997；Martin KJ等，1998）4. 21,25（OH）2D3：ED71，增加骨形成，降低骨吸收，增加 骨密度。 5. 24,25（OH）2D3：可不依賴(lài)血鈣水平而直接抑制PTH對(duì)骨的作用?；瘜W(xué)性甲狀旁腺切除選擇性經(jīng)皮乙醇注射注射適應(yīng)征1. 血清鈣濃度正常，但血清PTH400pg/ml2.

21、血清學(xué)指標(biāo)、影響學(xué)檢查或骨活檢診斷高轉(zhuǎn)換型骨病3. 超聲證實(shí)穿刺針至少可達(dá)一個(gè)增大的甲狀旁腺4. 對(duì)藥物治療抵抗5. 病人接受6. 排除鋁中毒性骨病Fukagawa M等，19991.增生甲狀旁腺腺體數(shù)量 3 個(gè) iPTH 2000 pg/dl，療效差2. 部分難治性繼發(fā)性甲旁亢外科手術(shù)療效優(yōu)于乙醇注射3. 有些患者需配合活性維生素D3 沖擊4. 定期檢查iPTH 及生化指標(biāo)，合理調(diào)整藥物以鞏固療效需要注意甲狀旁腺手術(shù)切除手術(shù)方案1.甲狀旁腺次全切除：4枚甲狀旁腺切除3枚，術(shù)后易復(fù)發(fā)（ 30% ）2.甲狀旁腺全切：易出現(xiàn)術(shù)后甲狀旁腺功能減退3.甲狀旁腺全切+前臂種植：經(jīng)富永芳博證實(shí)，復(fù)發(fā)率70，伴異位鈣化證據(jù)4.難治性瘙癢5