鐘病例分析31例自身免疫性腦炎治療合并抗癲癇的

1、病例分析（三）1 例自身免疫性腦炎免疫治療及抗癲癇治療的病例分析2017 屆學(xué)員 鐘廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 臨床藥師培訓(xùn)小兒用藥專業(yè)前言自身免疫性腦炎是機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)元抗原成分產(chǎn)生異常免疫反應(yīng)所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病，通常被認(rèn)為是非特征性臨床表現(xiàn)包括急性或亞急性起病的認(rèn)知功能引起的可逆轉(zhuǎn)性腦炎，其、癲癇發(fā)作及異常。兒童自身免疫性腦炎中以抗 N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎最為常見。早期自身免疫性腦炎，啟動(dòng)免疫相關(guān)治療對(duì)于改善預(yù)后十分重要，通過(guò)該病例的學(xué)習(xí)，掌握抗NMDAR腦炎的主要治療方法。一、病史摘要患兒，男，7歲，體重20Kg，因“反復(fù)頭痛、頭暈3年余，肢體不活動(dòng)半月余”

2、入院?；純?年余前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)反復(fù)頭暈，伴頭痛，前額為主，偶有程度劇烈，1-3月發(fā)作一次，可自行緩解，伴有、腹痛等，自測(cè)血壓正常，無(wú)視物模糊，未予重視，僅予消化道方面對(duì)癥治療。半月余前患兒無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右上肢無(wú)力，并有伸手拿物定位屈曲狀，僵硬。數(shù)天后反復(fù)出現(xiàn)臉向右側(cè)，隨后出現(xiàn)右手不規(guī)則運(yùn)動(dòng)，肘關(guān)節(jié)，持續(xù)數(shù)分鐘后緩解，反復(fù)發(fā)作，伴有掏耳朵等動(dòng)作，嘴唇不活動(dòng)，無(wú)流涎，伴有語(yǔ)言，可與家人交流。情況逐漸加重，出現(xiàn)反復(fù)狂躁，20min左右可緩解，緩解后有等，到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查腦電圖示頂區(qū)可見尖波，左側(cè)大腦半球較右側(cè)高，查頭顱MR未見異常，查腦脊液示W(wǎng)BC升高，其他未見明顯異常，擬性腦炎及免疫性腦炎治療

3、，予丙種免疫球蛋白、阿昔洛韋、丙戊酸鈉等治療?；純耗槻?、手不動(dòng)作明顯好轉(zhuǎn)，但仍有狂躁發(fā)作，2-3次/天?，F(xiàn)為進(jìn)一步治療收住我院?；純浩鸩∫詠?lái)，無(wú)明顯腦病相關(guān)性發(fā)熱，無(wú)視物模糊等?，F(xiàn)對(duì)答，胃納一般，大小便正常。一般，可簡(jiǎn)單入院查體：T：36.3、P：112次分 、R：26次分 、BP；96/58mmHg。發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，反應(yīng)一般。全身未見皮疹及，表情自如，可，言語(yǔ)不清，可簡(jiǎn)單表達(dá)，點(diǎn)；淋無(wú)腫大。咽部充血，扁桃體I大，頸部稍抵抗，呼吸尚平順，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性，心律齊，未聞及早搏音，心音有力，未聞及雜音。腹平軟，肝脾肋下未觸及。右手手指不自主活動(dòng)，撓抓動(dòng)作，雙膝反射亢進(jìn)，Hoffman

4、n征、Babinski征、Oppenheim征、Gordon征、Chaddock征未引出，Kernig征、Brudzinski征。入院：自身免疫性腦炎。診治經(jīng)過(guò)：患兒于08.17入院，入院后完善相關(guān)檢查，血常規(guī)示白細(xì)胞 9.7 109/L，血紅蛋白 116g/L，血小板 461109/L，中性粒細(xì)胞百分比 85%；快速C反應(yīng)蛋白 0.5mg/L，降鈣素原 0.10ng/ml。外院查腦脊液抗NMDAR抗體陽(yáng)性。結(jié)合患兒病史及臨床表現(xiàn)，考慮為自身免疫性腦炎（抗NMDAR腦炎），并且不排除癲癇發(fā)作的可能。入院第2天開始給予甲潑尼龍10mg/kg沖擊治療，繼續(xù)丙戊酸鈉抗癲癇以及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)。入院第3天腦脊

5、液檢查示：氯化物116.0mmol/L,葡萄糖 3.52mmol/L,微量蛋白 0.37g/L，白細(xì)胞總數(shù) 39.0106/L,N(中性) 12%,L(淋巴) 88%。結(jié)合腦脊液檢查，考慮自身免疫性腦炎，繼續(xù)當(dāng)前治療。入院第5天，患兒仍有右上肢不肢體抖動(dòng)，偶有煩躁、尖叫，無(wú)明顯發(fā)作，調(diào)整甲潑尼龍劑量（每3天減量40mg），監(jiān)測(cè)丙戊酸鈉血藥濃度。入院第7天，丙戊酸鈉血藥濃度偏低，且腦電圖提示異常兒童腦電圖，增加丙戊酸鈉用量，其它治療同前。入院第8天第14天，患兒神志清，夜間仍有煩躁發(fā)作，偶有雙手不動(dòng)作，無(wú)明顯發(fā)作，期間復(fù)查丙戊酸鈉血藥濃度達(dá)到正常范圍。入院第15天，考慮癥狀未改善，給予丙種免疫球

6、蛋白沖擊治療，繼續(xù)激素和抗癲癇治療。入院第21天，復(fù)查腦電圖提示異常小兒腦電圖（比較前圖背景略好轉(zhuǎn)），丙戊酸鈉血藥濃度在正常范圍內(nèi)，繼續(xù)給予激素、丙戊酸鈉和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療。入院第24天，患兒無(wú)發(fā)熱、，可，偶有煩躁大鬧，睡眠差。復(fù)查腦脊液無(wú)明顯異常，繼續(xù)治療。入院第2527天，患兒多次出現(xiàn)右側(cè)肢體，表現(xiàn)為雙眼凝視，右上肢半握拳抖動(dòng)，然后屈曲僵直，右下肢偶有僵直，約510秒緩解，緩解后哭鬧，12次min。患兒右側(cè)肢體懷疑為局灶性癲癇發(fā)作，入院第28天復(fù)查腦電圖提示異常小兒腦電圖，未調(diào)整丙戊酸鈉用量，繼續(xù)當(dāng)前治療。入院第31天，患兒無(wú)發(fā)熱、，復(fù)查查腦脊液抗NMDAR抗體陽(yáng)性（滴度1:100），繼續(xù)當(dāng)前

7、免疫治療及抗癲癇治療，可帶藥出院，定期?？崎T診復(fù)診。表1.主要檢驗(yàn)結(jié)果腦脊液自身免丙戊酸鈉血血清時(shí)間腦脊液檢查疫抗體藥濃度形蟲抗體NMDAR抗體2017.08.17（）1:100氯化物116.02017.08.18mmol/l，白細(xì)胞39106/L2017.08.2229.1g/ml2017.08.2955.4g/ml2017.09.0673.8g/ml氯化物125.02017.09.08mmol/l，白細(xì)胞5106/LNMDAR抗體2017.09.16（）1:100表2.時(shí)間檢查結(jié)果2017.08.09腦電圖（外院）正常范圍小兒腦電圖。異常腦電圖。雙側(cè)背景不對(duì)稱；慢波活動(dòng)增多，半2017.0

8、8.15腦電圖（外院）球性，左半球；癲癇樣放點(diǎn)，腦區(qū)性，左、頂。2017.08.23頭顱MR腦部、頸段脊髓MR平掃及增強(qiáng)掃描未見明顯異常。腦干聽覺誘發(fā)電正常。2017.08.30位閃光視覺誘發(fā)電左側(cè)視覺傳導(dǎo)通路損傷。2017.08.30位腦電圖正常小兒腦電圖。背景活動(dòng)稍慢；額中線少量尖波2017.09.06（3h）散在。異常小兒腦電圖（比較前圖背景略好轉(zhuǎn)）。后頭部腦電圖2017.09.12混有少量2-3Hz不規(guī)則慢波活動(dòng)；額區(qū)少量尖波散（3h）在。2017.09.14下腹部MRI雙側(cè)未見明確占位變。表3.主要治療藥物藥物名稱及劑量用法起止時(shí)間丙戊酸鈉口服溶液po,q12h2017.08.18-

9、5ml(20mg/kg)2017.08.23注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉ivdrip，2017.08.18240mg +0.9%氯化鈉注射液qd2017.08.20250ml注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉ivdrip，2017.08.21200mg +0.9%氯化鈉注射液qd2017.08.23250ml丙戊酸鈉口服溶液po,q12h2017.08.24-至今6.5ml(26mg/kg)注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉ivdrip，2017.08.24160mg +0.9%氯化鈉注射液qd2017.08.27250ml注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉ivdrip，2017.08.28120mg +0.9%氯化鈉注射液qd201

10、7.09.01250ml靜脈注射用人免疫球蛋白ivdrip，2017.09.01-20gqd2017.09.02注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉ivdrip，2017.09.0280mg +0.9%氯化鈉注射液qd2017.09.06250ml注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉ivdrip，2017.09.0640mg +0.9%氯化鈉注射液qd2017.09.08100ml2017.09.08甲潑尼龍片20mgpo，qd2017.09.12甲潑尼龍片16mgpo，qd2017.09.12至今二、分析與（一）、抗NMDAR腦炎的抗NMDAR腦炎是自身免疫性腦炎的最主要類型，其特征性臨床表現(xiàn)符合彌漫性腦炎，與經(jīng)典的邊

11、緣性腦炎有所不同。兒童抗 NMDAR 腦炎部分病例有前驅(qū)癥狀，包括發(fā)熱、頭痛、腹瀉或上呼吸道癥狀等。此后疾病臨床進(jìn)程和轉(zhuǎn)歸常呈階段性。第 1 階段為起病后 1020 d，前驅(qū)后半個(gè)月、面神經(jīng)功左右患兒出現(xiàn)、行為，如焦慮、異常行為、妄想、幻想、驚厥發(fā)作，并出現(xiàn)失眠；之后進(jìn)入疾病第 2 階段，患兒逐漸出現(xiàn)意識(shí)部、肢體或軀體不運(yùn)動(dòng)、手足，嚴(yán)重者出現(xiàn)、呼吸和能。而運(yùn)動(dòng)是該病最具特征性的癥狀，表現(xiàn)多樣，常常表現(xiàn)為口面部、肢體的不運(yùn)動(dòng)，少數(shù)患兒表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)減少1。有認(rèn)為18歲以下小兒最常見癥狀為異常行為、驚厥發(fā)作、不運(yùn)動(dòng)，異常行為表現(xiàn)為發(fā)脾氣、易激惹、行為、性格改變，常有語(yǔ)言減少或不語(yǔ)、重復(fù)性語(yǔ)言等；而癥狀

12、表現(xiàn)不如成人患者突出，分析其原因可能在于兒童小，不能描述幻覺或妄想， 或兒童抗NMDAR腦炎的臨床表現(xiàn)有其不同特點(diǎn)2,3。有,90%抗NMDAR腦炎患兒不伴腫瘤性疾病4，有學(xué)者觀察發(fā)現(xiàn),越小合并腫瘤的發(fā)生率越低1,在18歲中31%伴畸胎瘤，而14歲中僅9%伴畸胎瘤。極少數(shù)患者臨床可僅表現(xiàn)為單一癥狀如驚厥、緣葉腦炎5。癥狀或肌張力不全或表現(xiàn)為邊中國(guó)自身免疫性腦炎診治共識(shí)7參考Graus與Dalmau標(biāo)準(zhǔn)6了確診的抗NMDAR腦炎需要符合以下3個(gè)條件：（1）下列6項(xiàng)主要癥狀中的1項(xiàng)或者多項(xiàng)： 行為異?；蛘哒J(rèn)知；言語(yǔ)；癲癇發(fā)作；運(yùn)動(dòng)/不運(yùn)動(dòng)；意識(shí)水平下降；神經(jīng)功能或者中樞性低通氣。(2)抗 NMDA

13、R抗體陽(yáng)性：建議以腦脊液CBA法抗體陽(yáng)性為準(zhǔn)。若僅有血清標(biāo)本可供檢測(cè)，除了CBA結(jié)果陽(yáng)性，還需要采用TBA與培養(yǎng)神經(jīng)元進(jìn)行IIF予以最終確認(rèn)，且低滴度的血清陽(yáng)性(1:10)不具有確診意義。(3)合理地排除其他病因。對(duì)于兒童抗NMDAR腦炎尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)。目前傾向認(rèn)為對(duì)于兒童 臨床出現(xiàn)原因不明的皮質(zhì)-皮質(zhì)下功能損害表現(xiàn)，包括癥狀、驚厥發(fā)作、受損、運(yùn)動(dòng)、意識(shí)水平降低、植物神經(jīng)功能紊亂等，尤其是女性，在排除其他疾病后均應(yīng)考慮本??；血清和(或)腦脊液中檢出抗 NMDA 受體抗體可確診。頭顱 MRI 和腦電圖檢查有助于。由于抗NMDAR腦炎可先于伴隨腫瘤的，故臨床醫(yī)生對(duì)于確診或懷疑為該病的患兒均應(yīng)積極行腫瘤排

14、查， 包括腹部及盆腔 MRI 檢查或胸腹部 CT 檢查、行腫瘤排查 1 次，至少隨訪 2 年3。超聲檢查等。以后每半年至 1 年本例患兒臨床表現(xiàn)為不肢體抖動(dòng)、有發(fā)作、意識(shí)水平下降，腦脊液抗NMDAR抗體陽(yáng)性（滴度1:100）；暫排出其它誘發(fā)。因此該患兒初步診斷為抗NMDAR腦炎?；純喝朐汉蠓e極行腫瘤排查，下腹部MRI 檢查提示雙側(cè)無(wú)明確占位變。（二）、抗NMDAR腦炎的免疫治療目前抗NMDAR腦炎的治療無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。臨床實(shí)踐表明免疫抑制治療和腫瘤摘除能明顯促進(jìn)疾病恢復(fù)。一線免疫抑制治療包括糖皮質(zhì)激素、 靜脈滴注丙種球蛋白（IVIG）和血漿置換。糖皮質(zhì)激素和IVIG常給予沖擊治療。若一線治療

15、失敗，可選用利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺。（1）糖皮質(zhì)激素：一般采用糖皮質(zhì)激素沖擊治療，方法為：甲潑尼龍1000mg/d，連續(xù)靜脈滴注3d，然后改為500 mg/d，靜脈滴注3d。而后可減量為甲潑1mgkg1d1，2周尼龍4080 mg/d，靜脈滴注2周；或者改為口服醋酸(或者口服甲潑尼龍，按5mg醋酸=4 mg甲潑尼龍)；之后每25mg。對(duì)于輕癥患者，可以不采用沖擊治療而直接采用口服激素。口服激素總療程為6個(gè)月左右。在減停激素的過(guò)程中需要評(píng)估腦炎的活動(dòng)性，注意病情波動(dòng)與復(fù)發(fā)。（2）IVIg：根據(jù)患者體重按總量2g/kg，分35d靜脈滴注。對(duì)于重癥患者，建議與激素聯(lián)合使用，可每24周重復(fù)應(yīng)用IVIg。

16、重復(fù)或者多輪IVIg適用于重癥和復(fù)發(fā)性患者。共識(shí)里炎的治療方案也未有的用法用量未注明適用人群，而臨兒童抗NMDAR腦，不過(guò)大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)首選治療為免疫療法，一線治療藥物仍是以糖皮質(zhì)激素和IVIG為主。一些臨床也開始探尋兒童抗NMDAR腦炎的免疫療法的療效和方案。英國(guó)的一項(xiàng)前瞻性納入了31例患兒，所有患兒均給予了糖皮質(zhì)激素治療，71%的患兒接受了靜脈注射免疫球蛋白，29%的患兒接受血漿置換，32%的患兒接受了二線免疫療法。最終61%的患兒完全康復(fù)。在這項(xiàng)中，23例早期的患兒有78%獲得了完全康復(fù)，而8例晚期的患兒只有1例獲得了完全康復(fù)。因此該認(rèn)為對(duì)于兒童的抗NMDAR腦炎如果早期和快速給予免疫治

17、療會(huì)提高康復(fù)率8。法國(guó)的一項(xiàng)回顧性納入了36例患兒，所有患兒接受一線免疫療法（糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換），81%患兒接受了二線免疫療法（利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺），從一線治療到二線治療的平均時(shí)間為26天。24個(gè)月后，有83%的患兒取得了良好結(jié)局，56%患兒得到了完全恢復(fù)。其中獲得良好結(jié)局和完全康復(fù)的平均時(shí)間為624個(gè)月。最終8%的患兒復(fù)發(fā)，1例患兒。該提出需要的臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)確定最佳的免疫治療方案，并且提出了應(yīng)積極對(duì)患兒進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確定何時(shí)啟動(dòng)二線免疫療法能達(dá)到最佳的獲益9。在臨床中，一線免疫治療不佳的情況下會(huì)選擇利妥昔單抗進(jìn)行免疫抑制治療，在有限的臨床藥的。已有學(xué)者數(shù)據(jù)中，還是有

18、證據(jù)支持利妥昔單抗的這種超說(shuō)明書用了利妥昔單抗治療兒童免疫性腦炎的安全性，提出了利妥昔單抗可以有效改善兒童的中樞神經(jīng)系統(tǒng)10。，并且引起的風(fēng)險(xiǎn)值只有7.6%有些患兒對(duì)一線或二線免疫療法應(yīng)答不佳，再無(wú)更好的治療藥物去治療時(shí)，只能從現(xiàn)有的藥物上進(jìn)行治療方案的優(yōu)化。法國(guó)一家醫(yī)院了一篇案例，3例抗NMDAR腦炎對(duì)糖皮質(zhì)激素、血漿置換或利妥昔單抗均無(wú)良好的應(yīng)答，因此臨給予鞘注甲氨蝶呤和甲潑尼龍的治療方案，可有效地降低抗體的滴度，獲得重要的臨床改善。因此提出了對(duì)于抗NMDAR腦炎抵抗型的患兒，可能鞘內(nèi)用甲氨蝶呤和甲潑尼龍是一個(gè)有意義的替代治療方法。在以上文獻(xiàn)的治療方案中并未給出具體的治療藥物的用法用量，目

19、前，在臨床中參考共識(shí)的用量，酌情給兒童減量，甲潑尼龍的沖擊劑量一般從 200mg/d開始，每天3天減量一次，直至改為長(zhǎng)期的激素口服治療。而免疫球蛋白的劑量則是保持在2g/kg的水平，分35天用。（三）、抗NMDAR腦炎癲癇發(fā)作的抗癲癇治療癲癇發(fā)作、行為異常、認(rèn)知、言語(yǔ)、運(yùn)動(dòng)和不運(yùn)動(dòng)等是抗NMDAR腦炎的主要臨床癥狀，患兒常常出現(xiàn)多種癥狀。因此，在診對(duì)于抗NMDAR腦炎的患兒出了積極給予免疫治療，對(duì)癥治療也是對(duì)病情恢復(fù)的重要環(huán)節(jié)。癲癇發(fā)作是自身免疫性腦炎的常見癥狀。Spatola等11認(rèn)為，因?yàn)橐唤M親離子受體性質(zhì)的自身免疫性抗體可以改變皮層的生理性電活動(dòng)，所以自身免疫性腦炎患者伴發(fā)的癲癇癥狀單純

20、依靠抗癲癇藥物治療效果欠佳，需要結(jié)合免疫調(diào)節(jié)治療。Byun等12顯示臨對(duì)兩種以上抗癲癇藥物反應(yīng)仍較差的自身免疫性腦炎癲癇患者，接受一線免疫調(diào)節(jié)治療后療效顯著提高，同時(shí)他們?cè)缙诮邮苊庖哒{(diào)節(jié)治療(癲癇發(fā)病29d以內(nèi))的患者預(yù)后更好?？筃MDAR腦炎的癲癇癥狀發(fā)作一般對(duì)于抗癲癇藥物反應(yīng)較差，一般選擇廣譜的抗癲癇藥物，在兒童患兒中常首選丙戊酸鈉，其它的還有左乙坦、三嗪、托吡酯和苯二氮卓類等藥物。在恢復(fù)期的抗NMDAR腦炎患兒一般不需要長(zhǎng)期使用抗癲癇藥物治療的，患兒使用抗癲癇藥物，如丙戊酸鈉時(shí)，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血藥濃度。?？漆t(yī)生應(yīng)及時(shí)評(píng)估患兒的發(fā)作情況，通過(guò)腦電圖等輔助檢查以確定何時(shí)停用抗癲癇藥物。三、小結(jié)兒

21、童自身免疫性腦炎中以抗 NMDAR 腦炎最為常見。早期自身免疫性腦炎，啟動(dòng)免疫相關(guān)治療對(duì)于改善預(yù)后十分重要。對(duì)于病情輕度的抗 NMDAR 腦炎患兒，使用一線藥物糖皮質(zhì)激素和人免疫球蛋白具有良好的效果；對(duì)于重癥患兒，使用二線藥物利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺治療。自身免疫性腦炎往往臨床癥狀復(fù)雜而嚴(yán)重，首要是積極地對(duì)癥處理，對(duì)于需要抗癲癇治療的患兒需選擇合適的抗癲癇藥物治療。兒童抗 NMDAR 腦炎缺乏、標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，各類免疫調(diào)節(jié)藥物應(yīng)用憑經(jīng)驗(yàn)給藥，更加規(guī)范的治療還需的。參考文獻(xiàn)1. Armangue T,Titulaer MJ,Ignacio M,et al. Pediatric an tethyl-n

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