《藥物化學(xué)擬膽堿藥》課件PPT

1、 掌握:擬膽堿藥物的類型;膽堿酯類M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系;乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機(jī)制及應(yīng)用特點(diǎn);氯貝膽堿、溴新斯的明的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和用途。 熟悉:毒蕈堿、尼古丁的結(jié)構(gòu)及作用;毛果蕓香堿的結(jié)構(gòu)和用途。 了解:膽堿受體激動(dòng)劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑的發(fā)展和現(xiàn)狀。第三章 外周神將系統(tǒng)藥物 第一節(jié) 擬膽堿藥物第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第一節(jié) 擬膽堿藥一、膽堿受體激動(dòng)劑 乙酰膽堿受體的分類M受體：M1，M2，M3，M4，M5N受體：N1，N2M受體激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用M樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢；動(dòng)脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；腺

2、體分泌增加。M受體激動(dòng)劑屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。M受體激動(dòng)劑主要用于手術(shù)后腹氣漲、尿潴留；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；治療阿爾茨海默癥；大部分膽堿受體激動(dòng)劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。膽堿酯類M受體激動(dòng)劑 氯貝膽堿Bethanechol Chloride （）-2-(aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride 乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造 ACh對(duì)所有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。ACh化學(xué)穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。 膽堿酯類M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系 五原子規(guī)則氨

3、甲?；〈辊ユI穩(wěn)定膽堿酯類M受體激動(dòng)劑名稱 結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用 乙酰膽堿Acetylcholine 醋甲膽堿Methacholine 口腔粘膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑 卡巴膽堿Carbachol 青光眼；縮瞳 氯貝膽堿Bethanechol 腹氣脹；尿潴留 Bethanechol的手性S-異構(gòu)體的活性大大高于R-異構(gòu)體 生物堿類M受體激動(dòng)劑 毛果蕓香堿 Pilocarpine 叔胺類化合物。但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。Pilocarpine的穩(wěn)定性Pilocarpine的衍生藥物前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性氨甲酸酯類似物 ：長效選擇性M受體亞型激動(dòng)劑西維美林 Cevimeline

4、 （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥癥 呫諾美林 Xanomeline （M1 ） 阿爾茨海默病 二、乙酰膽堿酯酶抑制劑Acetylcholinesterase Inhibitors 乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)及其水解乙酰膽堿 的機(jī)理可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑(了解)乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑(了解)乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子結(jié)構(gòu)最顯著的特點(diǎn)是在表面有一向內(nèi)凹陷的深而窄的峽谷。其催化三聯(lián)體（Ser-His-Glu）。 AChE活性中心位于谷底，由三個(gè)主要區(qū)域組成：酯解部位陰離子部位疏水性區(qū)域乙酰膽堿結(jié)合于鼠乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷 乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)

5、制 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿 季銨類：溴新斯的明（重點(diǎn)學(xué)習(xí)）可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 溴新斯的明Neostigmine Bromide3-(dimethylamino) carbonyloxy-N, N, N-trimethyl-benzenaminium bromide 用于重癥肌無力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留Neostigmine Bromide的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)Neostigmine Bromide的代謝 主要代謝物是酯水解產(chǎn)物溴化3-羥基苯基三甲銨，具有與Neostigmine相似但較弱的活性 Neostigmine Bromide的發(fā)現(xiàn)Neostigmine Bromide同型藥

6、物溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 芐吡溴銨 Benzpyrinium Bromide 地美溴銨 Demecarium Bromide 非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥-抗AD藥他克林 Tacrine 多奈哌齊 Donepezil 卡巴拉汀 Rivastigmine 非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥-抗AD藥加蘭他敏 Galantamine 石杉?jí)A甲 Huperzine A 美曲膦酯 Metrifonate 敵敵畏 Dichlorvos，DDVP 一、單項(xiàng)選擇題3-1、下列哪種敘述與膽堿受體激動(dòng)劑不符乙酰膽堿的乙?；糠譃榉辑h(huán)或較大分子 量的基團(tuán)時(shí)，轉(zhuǎn)變?yōu)槟憠A受體拮抗劑B. 乙酰膽堿的亞乙基橋上位甲基取代，M樣 作用大大增強(qiáng)，成為選擇性M受體激動(dòng)劑C. Carbachol作用較乙酰膽堿強(qiáng)而持久D. Bethanechol chloride的S構(gòu)型異構(gòu)體的 活性大大高于R構(gòu)型異構(gòu)體E. 中樞M受體激動(dòng)劑是潛在的抗老年癡呆藥物3-2、下列有關(guān)乙酰膽堿酯酶抑制劑的敘述不正確的是A.Neostigmine bromide是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，其與AChE結(jié)合后形成的二甲氨基甲?；?，水解釋出原酶需要幾分鐘B.Neostigmine bromide結(jié)構(gòu)中N, N-二甲氨基甲酸酯