藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)理論和概述

1、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)理論和概述藥物基本作用作用: 藥物對(duì)機(jī)體細(xì)胞的初始作用，是產(chǎn)生效應(yīng)的起因（特異性）藥物效應(yīng)機(jī)體細(xì)胞對(duì)藥物作用的反應(yīng)（選擇性），表現(xiàn)為細(xì)胞功能的改變：興奮 (亢進(jìn)) , 抑制(麻痹)和衰竭藥物作用的選擇性藥物對(duì)不同組織器官在作用性質(zhì)和作用強(qiáng)度上的差異選擇性高，針對(duì)性強(qiáng)，應(yīng)用范圍小，不良反應(yīng)少選擇性低，針對(duì)性差，應(yīng)用范圍廣，不良反應(yīng)多藥物作用的效果藥物作用的效果具有兩重性治療效應(yīng)不良反應(yīng)治療效果 也稱療效 用藥物治療某種疾病的良性效果，使機(jī)體恢復(fù)正常 1對(duì)因治療 ( 治本 ) 能消除原發(fā)致病因子的藥物。 2. 對(duì)癥治療 ( 治標(biāo) ) 僅能改善癥狀的藥物。 急則治其標(biāo)，緩則治其本 標(biāo)本

2、兼治。 不良反應(yīng)與用藥目的無(wú)關(guān)，并給病人帶來(lái)不適或痛苦的反應(yīng)包括：副作用、毒性反應(yīng)、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)副作用治療劑量下發(fā)生的與治療目的無(wú)關(guān)的效應(yīng)，與選擇性低有關(guān)（1） 常用劑量下發(fā)生的。（2） 一般不太嚴(yán)重。（3） 難以避免的。（4） 可以預(yù)知的?？诟赏僖悍置跀U(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌心率解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制 解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿 托 品 M受體阻斷藥 毒性反應(yīng)劑量過大或蓄積過多時(shí)發(fā)生的危害性反應(yīng)，包括急性毒性、慢性毒性以及特殊毒性反應(yīng)（三致：致癌、致畸、致突變）特點(diǎn)（1）劑量過大時(shí)發(fā)生的（2） 一般比較嚴(yán)重（3） 可以避免的（4） 可以預(yù)知的后遺效應(yīng)停藥后血藥濃度已降到閾水

3、平以下時(shí)殘留的藥理效應(yīng)，如長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素停藥后的腎上腺皮質(zhì)功能低下停藥反應(yīng)長(zhǎng)期使用某藥，突然停藥時(shí)原有疾病癥狀迅速重現(xiàn)或加重。又稱回躍反應(yīng)。變態(tài)反應(yīng)也稱過敏反應(yīng)常見于過敏體質(zhì)者，非肽類藥物作為半抗原與機(jī)體蛋白結(jié)合為抗原后，引起的免疫反應(yīng)其性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無(wú)關(guān)，其嚴(yán)重程度與劑量無(wú)關(guān). 機(jī)理 D + P DP （半抗原） （全抗原） 僅見于少數(shù)特異質(zhì)病人， 很小量即可引起。特異質(zhì)反應(yīng) 少數(shù)特異體質(zhì)病人對(duì)某些藥物特別敏感的反應(yīng)，為藥理遺傳異常所致不是免疫反應(yīng)，是一類先天遺傳異常所致的反應(yīng)藥物劑量與效應(yīng)的關(guān)系量效曲線量反應(yīng)曲線質(zhì)反應(yīng)曲線安全性評(píng)價(jià)治療指數(shù)安全范圍量效關(guān)系藥物的藥理效應(yīng)與劑量在一定

4、范圍內(nèi)成正相關(guān)關(guān)系，這就是劑量效應(yīng)關(guān)系 簡(jiǎn)稱量效關(guān)系量效曲線以效應(yīng)為縱坐標(biāo)，藥物劑量或藥物濃度為橫坐標(biāo)所作的曲線， 稱量效曲線 量反應(yīng)藥理效應(yīng)強(qiáng)弱為連續(xù)增減的量變?？梢杂镁唧w數(shù)值表示。 例如：心率、血壓等。量反應(yīng)的量效曲線以效應(yīng)強(qiáng)度為縱坐標(biāo)，藥物劑量或藥物濃度為橫坐標(biāo)，可獲得直方雙曲線如將濃度取對(duì)數(shù)值，曲線為典型的對(duì)稱“S”型.量反應(yīng)量效曲線ECminEC50EmaxKD PD2效能與效價(jià)質(zhì)反應(yīng)全無(wú)，陽(yáng)性陰性表示者 用累加陽(yáng)性率與對(duì)數(shù)劑量（或濃度）作圖也呈典型對(duì)稱S型質(zhì)反應(yīng)量效曲線 累加量效 曲線 EDmin ED50 LD50頻數(shù)分布 曲線質(zhì)反應(yīng)量效曲線治療指數(shù)(TI) TI = LD50

5、/ ED50安全范圍(SM) SM ED95 LD5的距離治療指數(shù)(TI)其值越大越安全。但有時(shí)并不可靠。圖3-4 藥物A和B的效應(yīng)和毒性的量效曲線兩藥的LD50/ ED50相等，但B藥的毒性 A藥 LD/ ED9 或 LD5/ ED95 （或 距離）衡量安全性，更可靠。藥物-受體作用機(jī)制 受體配體親和力內(nèi)在活性 受體細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)的特殊蛋白組分能識(shí)別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合并通過中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)，觸發(fā)相應(yīng)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng). 配體：能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)，也稱第一信使內(nèi)源性配體：機(jī)體內(nèi)本來(lái)存在的配體：神經(jīng)遞質(zhì)、激素。親和力:配體與受體結(jié)合的能力內(nèi)在活性：配體與受

6、體結(jié)合后，產(chǎn)生效應(yīng)的能力受體（與配體結(jié)合）的特性高度特異性：只能與化構(gòu)特異性 配體結(jié)合高度親和力（靈敏性）：藥物易與之結(jié)合，小量引起明顯效應(yīng)飽和性：說明受體有限可逆性：解離成受體和原藥（多數(shù)）多樣性：受體亞型 k1D + R DR k2Kd = DR/DR If RT = R + DR R = RT-DRDR D RT Kd + D= 基于占領(lǐng)學(xué)說的 DRUG-RECEPTOR 相互作用EFFECTeffectMax. effect=effectDR D Max. effectRT Kd + D= D = Kd 時(shí)DR RT當(dāng)DKD時(shí)，DR/RT=100%，達(dá)最大效能，即DRmax=RT。 解

7、離常數(shù) Kd ：解離常數(shù)，引起50%最大效應(yīng)時(shí)的藥物劑量 Kd 越大，藥物與受體的親和力越小，即二者成反比。親和力指數(shù)pD2 = Kd 的負(fù)對(duì)數(shù)其值與親和力成正比激動(dòng)藥 agonist 激動(dòng)相應(yīng)受體，既有親和力又有內(nèi)在活性 a=1 親和力及內(nèi)在活性對(duì)量效曲線的影響-不同藥物比較 親和力相等，內(nèi)在活性越大，效能越高拮抗藥 (antagonist) 有親和力但無(wú)內(nèi)在活性( a=0) 競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥 與激動(dòng)藥互相競(jìng)爭(zhēng)同一受體，其與受體結(jié)合為可逆，可使激動(dòng)藥的量效曲線平行右移。Emax不變拮抗參數(shù)（pA2）:當(dāng)激動(dòng)藥與拮抗藥并用時(shí)，拮抗藥使加倍（2）濃度A2的激動(dòng)藥僅引起原濃度激動(dòng)藥的效應(yīng)水平。此時(shí)，拮

8、抗藥摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)值為pA2。意義1. pA2越大，拮抗作用越強(qiáng).2. 可以判斷激動(dòng)藥的性質(zhì)：如兩種激動(dòng)藥被同一拮抗藥拮抗，且二者pA2相近，則說明此二激動(dòng)藥是作用于同一受體.非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑對(duì)激動(dòng)劑產(chǎn)生不可逆性拮抗的拮抗劑特點(diǎn)：量效曲線右移，Emax壓低激動(dòng)藥 遞增劑量的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥激動(dòng)藥 劑量比對(duì)數(shù)濃度（激動(dòng)藥 ）最大效應(yīng)（%）激動(dòng)藥藥物的對(duì)數(shù)濃度最大效應(yīng)（%）競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥兩種拮抗劑對(duì)激動(dòng)劑量效曲線的影響 A圖：降低親和力，但不降低內(nèi)在活性；曲線平行右移，但Emax不變競(jìng)爭(zhēng)性 B圖：親和力和內(nèi)在活性均降低；曲線右下移，Emax降低非競(jìng)爭(zhēng)性部分激動(dòng)劑與受體有一定的親和力，但內(nèi)在

9、活性有限，與受體結(jié)合后僅產(chǎn)生較弱效應(yīng)的配體具有激動(dòng)劑和拮抗劑的雙重特性部分激動(dòng)藥特點(diǎn)單獨(dú)存在為弱激動(dòng)劑，與一定量激動(dòng)劑同時(shí)存在時(shí)其效應(yīng)表現(xiàn)為：小劑量時(shí)，與激動(dòng)劑協(xié)同；大劑量時(shí)，與激動(dòng)劑拮抗。 作用于同一受體的藥物分類 親和力 效應(yīng)力完全激動(dòng)藥 強(qiáng) 強(qiáng)（= 1）部分激動(dòng)藥 強(qiáng) 弱（01）拮抗藥 強(qiáng) 無(wú)（= 0） 二類藥合用時(shí)互相競(jìng)爭(zhēng)受體類型1. G蛋白耦聯(lián)受體2. 配體門控離子通道受體3. 酪氨酸激酶受體4. 細(xì)胞內(nèi)受體5. 其它酶類受體第一信使 多肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)及細(xì)胞因子等細(xì)胞外信使物質(zhì)。 與細(xì)胞膜表面的特異受體結(jié)合，激活受體引起生物學(xué)效應(yīng)。 G-蛋白 cAMP cGMP 肌醇磷脂 Ca2+第二信使 為第一信使作用于靶細(xì)胞后在細(xì)胞漿內(nèi)產(chǎn)生的信使分子。 受體的調(diào)節(jié)受體處于不斷代謝的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量、親和力和反應(yīng)性經(jīng)常受各種生理及藥理因素的影響而向上、下調(diào)節(jié)。調(diào)節(jié)方式受體脫敏(receptor desensitization)：長(zhǎng)期使用一種激動(dòng)劑后，組織或細(xì)胞對(duì)其敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。激動(dòng)藥特異性脫敏僅對(duì)一種類型的受體激動(dòng)藥的反應(yīng)性下降，而對(duì)其他類型受體激動(dòng)藥的反應(yīng)性不變激動(dòng)藥非特異性脫敏組織或細(xì)胞對(duì)一種類型的激動(dòng)藥脫敏，而對(duì)其他類型受體激動(dòng)藥的反應(yīng)性也不敏感.