EGFR家族與腫瘤靶向治療

1、廣州市寶迪科技有限公司分子診斷部學(xué)習(xí)周刊分子分子診斷產(chǎn)品技廣州市寶迪科技有限公司第一節(jié)的概念及其基因結(jié)構(gòu)一的概念20世紀(jì)50年代，COhen等在研究神經(jīng)生長(zhǎng)因子時(shí)，發(fā)現(xiàn)并分離出一種能直接刺激表皮的生長(zhǎng)與角化的活性因子，固命名為表皮生長(zhǎng)因子(epidermalgrowthfactor,EGF)。20年后，170kD,1186個(gè)氨基酸組成的跨膜表皮生長(zhǎng)因子受體(ePdermalgrowthfactorreceptor,)被發(fā)現(xiàn)。1981年Shih等在腦細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)原癌基因ne，由于ne基因、基因與禽類紅白血病病毒癌基因r具有同源序列，現(xiàn)將基因命名為CrBE-忌基因命名為Cr(E)近年來(lái)又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)C

2、r(3R3和Cr(44由此組成了家族。該家族都具有酪氨酸蛋白激酶活性的生長(zhǎng)因子受體，具有高度同源的氨基酸序列及相似的結(jié)構(gòu)特征，但配體各不相同，具有調(diào)節(jié)功能。配體與受體：像生長(zhǎng)因子這類與錨定蛋白(受體)結(jié)合的任何分子稱為陪體；與細(xì)胞外信號(hào)分子(配體)相結(jié)合引起細(xì)胞反應(yīng)的蛋白稱為受體。類表皮生長(zhǎng)因子(epideamalgrowthfactorreceptor)。二家族成員及其基因結(jié)構(gòu)1.家族,又稱為酪氨酸激酶家族，由4個(gè)不同的受廣有廣有體酪氨酸激酶(receportyrosinekinases,K組成，分別為：(HER-/1ErbB)-、1ErbB(-2HER2/neu)、ErbB(-3HER)3

3、和ErbB(-4HER)4。ar廣泛分布于除血管組織外的上皮細(xì)胞膜上。r在正常人體腔上皮、腺上皮及胚胎中均有普遍的微弱表達(dá)。cr在除造血系統(tǒng)外的多數(shù)部位有表達(dá)。d)ErbB-在4除腎小球及周圍神經(jīng)外的所有成年組織中均可檢測(cè)到其表達(dá)。2定位于細(xì)胞膜上，由胞外的配體結(jié)合區(qū)、疏水跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)三部分構(gòu)成。a胞內(nèi)結(jié)構(gòu)包含個(gè)酪氨酸激酶域和多個(gè)自身磷酸化位點(diǎn)。a-)。膜外區(qū)域由配乙體結(jié)合位點(diǎn)和2個(gè)富含半胱氨酸的區(qū)域夠成，能結(jié)合具有激動(dòng)功能的多種配乙體。主要配乙體有和轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)因子(transforminggrowthfactor-a,3,和a-與R合后，形成二聚體，結(jié)合個(gè)分子,激活自身酪氨酸激

4、活性,使胞內(nèi)自身磷酸化位點(diǎn)，從而激活下游的Ras-Raf-MAP(mitogen-activated-protein-kinase,MAP)K級(jí)聯(lián)系統(tǒng)和磷酸肌醇激酶(phosphoinositolkinase)系統(tǒng),成下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的和位點(diǎn),與多種參與有絲分裂的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子產(chǎn)生高親和，通過(guò)這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)將有絲分裂信號(hào)從細(xì)胞外傳遞到細(xì)胞內(nèi)，從而有效調(diào)節(jié)細(xì)胞。魏魏。魏魏。魏魏。魏魏筠;i叨談卅裁菠川靈聯(lián)靈聯(lián)口斟白謹(jǐn)?shù)铓禄鸪ｈ徖弦会t(yī)/U/H/H/I4鄭強(qiáng)沁褪咼。參孚魏參孚noirsiurBMViolJsiBTflDiIfvivuSr&iMriooiQnAnoilqiioeneiTsnsOaieftf

5、aciAM*fT。魏魏。魏魏。魏魏。魏魏。密汆冷臨飪3劇程到掣黒鼾現(xiàn)邯參孚凜嫌魏址底州市寶迪科技有第二節(jié)家族生理功能受替酪氨酸激酶區(qū)活化后能識(shí)別并激活細(xì)胞內(nèi)含同源區(qū)（,丿的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，進(jìn)一步激活其下游的三條主要信號(hào)通道。第一條是通路A由開(kāi)啟的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終激活A(yù)KK和K2細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶，）K和K主要調(diào)空與細(xì)胞增殖、存活、轉(zhuǎn)化相關(guān)的轉(zhuǎn)錄分子，而AK則主要參與細(xì)胞周期調(diào)控。迪GLJCWIP(Kia家運(yùn)邑）咖冰IWbKKKkWbKK蝶懸林旳EK陰2-eu)擇11W海國(guó)士聲通路AK第二條是磷脂酰肌醇（3K和絲蘇氨酸蛋白激酶（AKT）通路。AKT的激活能激發(fā)一系列與細(xì)胞生存、抗凋亡有關(guān)的反應(yīng)。

6、第三條是AK和TAT通路。AK是家族蛋白酪氨酸激酶,活化的jAK通過(guò)使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（丿磷酸話，誘導(dǎo)與生長(zhǎng)相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄。1JIUAWICU時(shí)gpRKCagnLAIA9|、丿三條主要信號(hào)通路第三節(jié)家族在惡性腫瘤中的表達(dá)及其與惡性腫瘤的關(guān)系家族在惡性腫瘤中的表達(dá)家族受體過(guò)表達(dá)和(或)突變?cè)诟髂[瘤組織中的表達(dá)率不同，約性腫瘤可出現(xiàn)一種或幾種家族受體過(guò)表達(dá)和(或)突變。主要機(jī)制可能為：發(fā)生突變，一般發(fā)生在胞外區(qū)，極少發(fā)生在跨膜區(qū)和酪氨酸激酶區(qū)，出現(xiàn)配體非依賴性的酪氨酸激酶活化。多種腫瘤通過(guò)自分泌和旁分泌的方式產(chǎn)生過(guò)度的和(或)a表達(dá)，從而使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)過(guò)度活化。3,自身出現(xiàn)過(guò)度表達(dá)。在惡性腫

7、瘤中的表達(dá)率分在腫瘤中家族各表達(dá)率()(,(腺f(1癌(1)(27,巢(3)(33,7)腫瘤胰(3(81)b肺(1,(乳f(巢3,結(jié)(112)(31)腫瘤(4(13)(1,b前(28(22)6)(22，結(jié)(,(,)腫瘤(癌(31,1)胰(6b(2)(1),(3)腫瘤(2)二家族與惡性腫瘤的關(guān)系1，的高表達(dá)原因：基因的異常擴(kuò)增；翻譯及翻譯后的異常調(diào)節(jié)；活化后降解減少。2,突變型的作用：市寶迪科技有限公司具有配體非依賴性受體的細(xì)胞持續(xù)活化；由于的某些結(jié)構(gòu)域缺失而導(dǎo)致受體下調(diào)機(jī)制的破壞，異常信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活。第四節(jié)以家族成員為靶點(diǎn)的靶向治療一靶向家族藥物的分類分為兩類：第一類是單克隆抗體，通過(guò)識(shí)別

8、受體的胞外區(qū)，競(jìng)爭(zhēng)性與配體結(jié)合干擾的自身磷酸化及阻礙細(xì)胞表面R聚體形成，抑制信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)激活，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。第二類是小分子化合物，能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，直接作用于的胞內(nèi)區(qū)，干擾結(jié)合，抑制酪氨酸的活性，阻斷激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化，徹底阻斷異常的酪氨酸激酶信號(hào)傳導(dǎo)。根據(jù)其在體內(nèi)結(jié)合能力的不同，分為可逆性抑制劑和不可逆抑制劑。靶向家族的單克隆抗體藥物靶點(diǎn)腫瘤類源化合性單克隆抗體結(jié)aab化單克隆抗體結(jié)aab化單克隆抗體化療ab化單克隆抗體化單克隆抗體結(jié)化單克隆抗體靶向家族的酪氨酸激抑制藥物靶腫瘤類1)1)1apOt1)1anO-期不1期不1期a不1a期不)1轉(zhuǎn)移期11腫瘤期1期1期二靶向家族藥

9、物的作用機(jī)制靶向家族兩類藥物的作用部位雖然不同，但都通過(guò)阻斷配體介導(dǎo)的受體及下游信號(hào)通道的激活，通過(guò)抑制酪氨酸磷酸化阻止信號(hào)傳遞系統(tǒng)，將位于下游的a系統(tǒng)、A統(tǒng)、系統(tǒng)功能封閉，最終產(chǎn)生相似的效果，即阻滯腫瘤細(xì)胞于細(xì)胞周期1期、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制新血管形成、抑制侵襲和轉(zhuǎn)移,增強(qiáng)放療和化療的療效從而起到抗腫瘤作用。三靶向家族成員的藥物1吉非替尼(b)a)作用機(jī)制：有選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑。乩作用于細(xì)胞內(nèi)，與R構(gòu)域中高度保守的結(jié)合位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合選擇性抑制酪氨酸激酶活性，阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，將位于下游的系統(tǒng)功能封閉，從而阻斷誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)凋亡，同時(shí)抗血管生成。b）臨床試驗(yàn)：

10、i基因的變異與患者對(duì)吉非替尼的有效率有明顯相關(guān)性。變異基因主要發(fā)現(xiàn)于腺癌幾乎均為雜合型變異，都定位于酪氨酸激酶的結(jié)合位點(diǎn)的編碼區(qū)（第位外顯子丿，表現(xiàn)為一個(gè)或者一段堿基的缺失、插入、堿基替換引起的錯(cuò)義突變等,而且突變可引起酪氨酸激酶活性增強(qiáng)。必.基因的變異與患者的病情特征有明顯的相關(guān)性。c）適應(yīng)癥：i.適用于治療既往接受過(guò)化療或者不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。址一線治療存在基因突變或者擴(kuò)增的非吸煙的晚期非小細(xì)胞肺癌，單藥應(yīng)用。d）合并用藥注意事項(xiàng)：i誘導(dǎo)活性的物質(zhì)可增加吉非替尼的代謝并降低其血漿濃度。因此，與誘導(dǎo)劑（如苯妥因、氨甲酰氮卓、利福平、巴比妥鹽類)合用可降低療效。療丿、類。

11、用合用療效。比降療效。)利用、。、利用。類、類合類、)合)用用。、。合)丿。、利可可平n平利平平平平平類可可比、利、妥、用厄洛替尼（iib）acaa）作用機(jī)制：i.為低相對(duì)分子質(zhì)量喹唑啉類化合物，是一種高效、口服、高特異性可逆的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（Tkk址通過(guò)抑制的自身磷酸化而抑制了下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與細(xì)胞增殖。b）臨床試驗(yàn)：i厄洛替尼對(duì)各種類別的患者均有療效，在亞裔、女性腺癌以及不吸煙的患者中療效優(yōu)勢(shì)更為顯著。ii.在各種傳統(tǒng)治療均達(dá)不到滿意療效的男性、吸煙的鱗癌患者中，厄洛替尼生存也較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)，意味著此類難治性患者食用厄洛替尼治療后的死亡風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組低c）適應(yīng)癥：i.既往至少

12、一個(gè)方案治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，單藥應(yīng)用。址對(duì)于aS變的晚期非小細(xì)胞肺癌，研究顯示此類患者無(wú)法從厄洛替尼中受益。無(wú)法切除的局部晚期或者轉(zhuǎn)移性胰腺癌，單藥或與吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用。一線治療存在基因突變或者擴(kuò)增的非吸煙的晚期非小細(xì)胞肺癌，單藥應(yīng)用。他濱他濱)胞同，細(xì)胞期異類化療藥，作用于期（合期）的腫瘤細(xì)胞，同阻斷細(xì)胞期期（合期）期過(guò)。他濱作一體藥在細(xì)胞內(nèi)激磷酸化的,在的作用下化磷酸(他濱二磷酸）和他濱磷酸）。抑制酸(ibfRs聚,f抑制合f斷腫瘤細(xì)胞細(xì)胞作用。表f1酸基）和腫瘤細(xì)胞酸的f胞)他濱過(guò)。作他濱藥療作用的重分子。合通的,酸變酸的,合和?；虻幕麨I的作用點(diǎn)。:者表達(dá)他濱療f

13、表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌者，他濱治療f存期。合癌癥()(二,1:非小細(xì)胞肺癌者表達(dá)他濱療，在用藥應(yīng)基因表達(dá)的。的他濱藥,通過(guò)他濱的,藥作用增。存在基因和G突變活,腫瘤者在接受他濱治療的作用1。拉帕替尼（aaicbya）作用機(jī)制：i,口服喹唑啉類小分子雙重抑制劑。址抑制細(xì)胞內(nèi)的和)的位點(diǎn)，阻止腫瘤細(xì)胞磷酸化和激活，通過(guò)EGFR和1)的同質(zhì)和）異質(zhì)二聚體阻斷下調(diào)信號(hào)。b）適應(yīng)癥：用于聯(lián)合卡培他濱治療b度表達(dá)的既往接受過(guò)包括蒽環(huán)類、紫杉醇、曲妥珠單抗治療的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。他物失一種型胞類物，細(xì)胞毒性，在體內(nèi)酶的作用5-5-進(jìn)而抗腫瘤作用，主要用治療晚期乳腺癌、結(jié)癌其體瘤。藥物A和藥)單藥用紫杉類和蒽環(huán)

14、類藥或治療的乳腺癌和轉(zhuǎn)移性結(jié)、癌。紫杉醇杉物的一種的生物的一一種可合和定合的藥物。,紫杉醇結(jié)合到合的,與合的體。細(xì)胞紫杉醇在細(xì)胞內(nèi)的,的細(xì)胞的種,使細(xì)胞有期，阻斷細(xì)胞的。通過(guò)-,紫杉醇主要用癌和乳腺癌，癌、癌、瘤、癌、瘤、瘤有一定療。4凡德他尼(aanib,ZD647)4,Zactim主要抑制VEGF、R酪氨酸激酶活性。5.西妥昔單抗(imab,C22)5,Erbituxa)作用機(jī)制：i.一種人-鼠嵌合型I單克隆抗體，由鼠抗的1重鏈和輕鏈的恒定區(qū)域組成。乩主要作用：?jiǎn)慰寺】贵w在胞外區(qū)與R合時(shí)，具有更高的親和力，可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性配體與的結(jié)合，阻斷配體與受體相關(guān)的酶的磷酸化，使受體失去活性，

15、阻斷介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和存活的作用，或通過(guò)誘導(dǎo)凋亡和提高其他藥物的細(xì)胞毒作用有有等發(fā)揮直接抗腫瘤作用。型次要作用：激發(fā)補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷效應(yīng)（C和抗體依賴的細(xì)胞殺傷效應(yīng)（C發(fā)揮間接抗腫瘤作用。抗體（ib3體的抗激B細(xì)胞細(xì)胞增化的細(xì)胞生的、可與相應(yīng)抗發(fā)生性合的。要中9中。f生f有抗體性以與抗體相的(，丿瘤f、等患者中的以的單等。而化的,而抗體生物的?？梢?有抗體f有抗體?？贵w有多的,中、相的相同的(3；、相的相同的(3。補(bǔ)體f)和物與中的化有性的。中有種的,可和補(bǔ)性抗體，介導(dǎo)作用，補(bǔ)體。補(bǔ)體種可性、合性和補(bǔ)體體的多f補(bǔ)體(3。補(bǔ)體的生物,可補(bǔ)體有補(bǔ)體和補(bǔ)體體（3。生物效

16、應(yīng)要：（3增強(qiáng)作用,增強(qiáng)細(xì)胞的化性/（3增的性；（3中和/(3細(xì)胞作用；(3反應(yīng)的作用等。b）臨床試驗(yàn)：i.與紫杉醇、順鉑、吉西他濱、拓?fù)涮婵档榷喾N化療藥物的聯(lián)合可以獲得比單獨(dú)化療更好的治療效果；同時(shí)可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的放射敏感性。說(shuō).野生型的患者可以從聯(lián)合西妥昔單抗中有顯著獲益，而突變患者恰好相反。順鉑（ii,3種鉑的抗藥物,順合鉑,細(xì)胞性藥物，瘤、性腫瘤、瘤生細(xì)胞腫瘤有治療效。鉑藥物中合的,單作用,的發(fā)導(dǎo)他抗藥物的,鉑、鉑、鉑鉑等。），（can；:cai,癌定）一種化治療藥物，為制物，一用治療癌與肺癌癌癥。c）適應(yīng)癥：晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（僅適用于a野生型）、頭頸部鱗癌，晚期非小細(xì)胞肺癌。6.曲妥珠單抗（aabecia）作用機(jī)制：i,一種重組衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于人表皮生長(zhǎng)因子受體（）的細(xì)胞外部。此抗體屬型，含人的框架區(qū)，及能與結(jié)合的鼠抗抗體的互補(bǔ)決定區(qū)。ii，介導(dǎo)的被證明在過(guò)度表達(dá)的癌細(xì)胞中比非過(guò)度表達(dá)的癌細(xì)胞中更優(yōu)先產(chǎn)生。b）適應(yīng)癥：i，輔助治療