醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件：14 自身免疫與自身免疫性疾病

1、1自身免疫與自身免疫性疾病 DEPARTMENT OF IMMUNOLOGY2 一、概述 二、自身免疫免疫性疾病的分類與典型疾病 三、自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制 四、自身免疫性疾病的治療原則3 一、概述 4 自身免疫（autoimmunity）機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身組織成分發(fā)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象 自身免疫性疾?。╝utoimmune disease，AID）機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身組織成分發(fā)生免疫應(yīng)答而導(dǎo)致的疾病狀態(tài)，稱自身免疫病1.自身免疫與自身免疫性疾病的概念51 血液中可檢測(cè)到高效價(jià)的自身抗體和（或） 與自身物質(zhì)成分起反應(yīng)的自身應(yīng)答性T淋巴細(xì)胞;2 自身抗體和（或）自身應(yīng)答性T 淋巴細(xì)胞造成組織、 器官

2、的免疫損傷或功能障礙;3病情的轉(zhuǎn)歸與自身免疫應(yīng)答強(qiáng)度密切相關(guān);4反復(fù)發(fā)作、慢性遷延;5動(dòng)物模型的復(fù)制及過繼轉(zhuǎn)移;6遺傳傾向、好發(fā)于女性;7病因不明 其中，第1、第2條不可缺少 2.自身免疫性疾病的基本特征6二、自身免疫免疫性疾病的分類與典型疾病7皮肌炎8 胰島素依賴的糖尿病 重癥肌無力 毒性彌漫性甲狀腺腫 橋本甲狀腺炎器官特異性自身免疫性疾病 9系統(tǒng)性紅斑狼瘡 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎非器官特異性自身免疫性疾病 10三、 AID的發(fā)病機(jī)制11 一） 隱蔽抗原的釋放（晶狀體、精子、甲狀腺） 交感性眼炎1.自身抗原的改變或與自身抗原有關(guān)引起自身免疫病的抗原12 一） 隱蔽抗原的釋放（晶狀體、精子、甲狀腺） 交

3、感性眼炎 二） 自身抗原發(fā)生改變 Ag變性、代謝改變、遺傳結(jié)構(gòu)改變致Ag表達(dá)改變、藥物影響 a-甲基多巴：RBC膜上e抗原 抗RBCAb 自身溶血性貧血 肼苯噠嗪：改變核成分 抗核Ab SLE樣綜合癥 病毒感染：整合DNA 抗自身Ab，干擾FasL表達(dá)，T、B增生 1.自身抗原的改變或與自身抗原有關(guān)引起自身免疫病的抗原13 三）分子模擬作用 : A型乙型溶血性鏈球菌 vs 人心肌Ag 12型鏈球菌 vs 腎小球基底膜14 四）表位擴(kuò)展(determinant spreading )優(yōu)勢(shì)表位(dominant epitope)：初始接觸免疫細(xì)胞時(shí)刺激免疫應(yīng)答的表位隱蔽表位(cryptic epi

4、tope) ： 后續(xù)免疫應(yīng)答中刺激免疫應(yīng)答的表位15 一）多克隆刺激劑的旁路活化： 微生物或其產(chǎn)物非特異性直接誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體 二） MHCII類抗原的異常表達(dá) ： IFN-g、IL-1、IL-2、 MHCII 三）輔助刺激因子表達(dá)異常（增高）： 四） Th比例失調(diào)或功能失衡 ： Th1/Th2 deviation， Th17 ， Treg 五）Fas、FasL表達(dá)異常: 2.免疫調(diào)節(jié)異常 16 六）其他 1胸腺功能的異常 腫瘤，胸腺內(nèi)慢病毒感染 胸腺異常 胸腺激素不足 胸腺T細(xì)胞分化成熟障礙 B細(xì)胞功能亢進(jìn) 自身Ab形成 2獨(dú)特型- 抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)異常 Ab2b 內(nèi)在影像（同效抗體）

5、 自身免疫病 173 內(nèi)分泌因素 育齡女性 ： E218 4 遺傳19四、自身免疫性疾病的治療原則20 預(yù)防和控制病原體的感染 使用免疫抑制劑 抗炎療法 細(xì)胞因子治療調(diào)節(jié) 特異性抗體治療 口服自身抗原21掌握自身免疫病的特點(diǎn)熟悉自身免疫性疾病的損傷機(jī)制熟悉自身免疫病發(fā)病的相關(guān)因素了解自身免疫性疾病的治療原則22010203040506070809050100女性男性自身抗體檢出率生理性自身抗體23患者不能有效產(chǎn)生胰島素. T細(xì)胞介導(dǎo)的疾病.T細(xì)胞攻擊破壞胰腺 beta 細(xì)胞.胰島素依賴性糖尿?。↖DDM）24胰島素依賴性糖尿?。↖DDM）25胰島素依賴性糖尿?。↖DDM）262728 產(chǎn)生針對(duì)

6、甲狀腺抗原特異性的Th1 細(xì)胞和自身抗體 大量炎癥細(xì)胞 浸潤(rùn) 甲狀腺功能低下 慢性炎癥和甲狀腺腫大 橋本氏甲狀腺炎（Hashimotos thyroiditis）29正常甲狀腺30橋本甲狀腺炎31橋本甲狀腺炎32典型病人: 臉部蝴蝶斑癥狀反復(fù)、遷延 累及多器官(皮膚、腎臟、關(guān)節(jié)、心臟)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）33自身抗體（Autoantibodies）!Antinuclear Ab present in all patients with SLE. but found in other autoimmune diseases tooEtiology系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）34導(dǎo)致組織損傷 Th

7、ey cause tissue injury!Form immune complexesCause destruction, phagocytosis of cells累及多器官 Multisystem effects:Kidney (renal failure)Skin (“butterfly rash”)CNS (focal neurologic deficits)Joints (arthritis)Heart (pericarditis, endocarditis) 自身抗體的危害性（Whats so bad about having these autoantibodies?）系統(tǒng)性紅

8、斑狼瘡（SLE）35預(yù)后差異大 Variable! Some have few symptoms, rare patients die within months.病情反復(fù)遷延 Most patients: relapses/remissions over many years.Acute flare-ups controlled with steroids80% 10-year survival腎衰竭是主要死因 Most common cause of death: renal failure prognosis系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）36Slide 7.24Lupus nephritis.

9、 There are two focal necrotizing lesions at 11 and 2 oclock. (H&E stain.) (Dr. Helmut Rennke) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）37Slide 7.25Lupus nephritis, diffuse proliferative type. Note the marked increase in cellularity throughout the glomerulus. (H&E stain.) (Dr. Helmut Rennke) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）38Slide 7.26Immunofluores

10、cence micrograph stained with fluorescent anti-IgG from a patient with diffuse proliferative lupus nephritis. One complete glomerulus and part of another one are seen. Note the mesangial and capillary wall deposits of IgG. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）39Slide 7.28Lupus nephritis showing a glomerulus with several “wi

11、re loop” lesions representing extensive subendothelial deposits of immune complexes. (Periodic acid-Schiff PAS stain.)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）40Slide 7.29Systemic lupus erythematosus involving the skin. A, An H&E-stained section shows liquefactive degeneration of the basal layer of the epidermis and edema at th

12、e dermoepidermal junction. B, An immunofluorescence micrograph stained for IgG reveals deposits of immunoglobulin along the dermoepidermal junction. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）41主要累及小關(guān)節(jié) Symmetric, mostly small-joint arthritis全身性癥狀 Systemic symptoms (skin, heart, vessels, lungs)類風(fēng)濕因子 Rheumatoid factor腫瘤壞死因子 Cytokin

13、es (especially TNF) cause damage類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎42類風(fēng)濕因子 Circulating IgM antibody Directed against patients OWN IgG!Forms IgM-IgG immune complexes, which deposit in joints and cause badnessPresent in 80% of patientsEtiology類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎43T 細(xì)胞分泌細(xì)胞因子:activate macrophages (causing destruction)cause B cells to make antibodies against jointMost important of these cytokines: TNF細(xì)胞因子導(dǎo)致炎癥和組織損傷Etiology類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎44Symetric; characteristic hand featuresJoint diseaseMainly small joints (hands