藥物分析學(xué)：藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定

1、第八章 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂和藥物穩(wěn)定性研究第一節(jié) 概述一、制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的和意義1、藥品質(zhì)量概念：藥品的物理、化學(xué)、生物藥劑學(xué)、安全性、有效性、穩(wěn)定性、均一性等指標(biāo)符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的程度。2、藥品管理法：藥品必須符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)；生產(chǎn)、銷售、使用不符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品是違法行為3、藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和藥品總是同時產(chǎn)生的，并且始終伴隨著藥品的生產(chǎn)、流通、銷售和使用二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國家對藥品質(zhì)量、規(guī)格及檢驗方法所作的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗和藥政管理部門共同遵循的法定依據(jù)。1、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的類型（1）國家藥品標(biāo)準(zhǔn)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門頒布的中華人民共和國藥典和藥品標(biāo)準(zhǔn)為國

2、家藥品標(biāo)準(zhǔn)。國家藥品標(biāo)準(zhǔn)具有法律效力。 中國藥典Chinese Pharmacopoeia，ChPChP是國家監(jiān)督管理藥品質(zhì)量的法定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；收載的品種具有療效確切、生產(chǎn)成熟、產(chǎn)品穩(wěn)定的特點中國藥典2010年版的組成與內(nèi)容一部收載藥材及飲片、植物油脂和提取物、成方和單味制劑等二部收載化學(xué)藥品、抗生素、生化藥品、放射生藥品以及藥用輔料等三部收載生物制品局頒標(biāo)準(zhǔn)療效較好、國內(nèi)應(yīng)用廣泛、準(zhǔn)備過渡到藥典的品種，但也有標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一而準(zhǔn)備長期保持局頒標(biāo)準(zhǔn)的品種以及少數(shù)由上一版藥典降格為局頒標(biāo)準(zhǔn)的品種。（2）臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研制的新藥，為保證臨床用藥的安全和使臨床的結(jié)論可靠，必須制訂臨時性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),并

3、經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門（CFDA）藥品審評中心批準(zhǔn)僅在臨床試驗期間有效，并且僅供研制單位與臨床試驗單位使用（3）暫行、試行藥品標(biāo)準(zhǔn)（4）企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)由藥品生產(chǎn)企業(yè)自己制訂的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，屬于非法定標(biāo)準(zhǔn)，它僅在本廠或本系統(tǒng)的管理上有約束力特點：內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，各指標(biāo)不得低于(大都高于)法定標(biāo)準(zhǔn)的要求，主要是增加了檢驗項目或提高了限度標(biāo)準(zhǔn)作用：企業(yè)創(chuàng)優(yōu)、企業(yè)競爭、保護優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品、以及嚴(yán)防假冒等；大型制藥企業(yè)均有企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，且技術(shù)保密設(shè)置技術(shù)壁壘2、制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原則（1）安全有效性 安全：毒副反應(yīng)小藥物的毒副反應(yīng)：既可能是由藥物本身造成， 也可能是由引入的雜質(zhì)所造成。對有毒雜質(zhì)均應(yīng)嚴(yán)格控制其含量限度。藥物本

4、身有毒性時，應(yīng)制訂嚴(yán)格的臨床使用方案、監(jiān)測方法、明確應(yīng)急措施。有效：療效肯定藥物晶型或異構(gòu)體的不同，其藥效、生物利用度等可能迥然不同，對臨床療效有較大影響。存在多晶型或異構(gòu)狀態(tài)的藥物，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)制訂相應(yīng)控制指標(biāo)。e.g. 無味氯霉素有下列晶型：A型：穩(wěn)定型 在腸道內(nèi)難以被酯酶水解，很難吸收，生物活性很低。B型：亞穩(wěn)定型 易被酯酶水解，溶出速度比A型快，易吸收，血濃為A型的7倍，療效高。C型：不穩(wěn)定型，可轉(zhuǎn)化為A型。1975年前生產(chǎn)的均為無效A晶型?，F(xiàn)在無味氯霉素混懸液中規(guī)定A晶型不得過10%，可采用IR法，NFXIII版最先增加了X-射線衍射法（2）針對性從生產(chǎn)工藝、流通、使用各個環(huán)節(jié)了解影

5、響藥品質(zhì)量的因素，有針對性地規(guī)定檢測項目。充分考慮使用的要求，針對不同劑型規(guī)定檢測項目及確定合理的限度。一般注射用藥質(zhì)量指標(biāo)要求最高，外用藥稍寬。如： 阿司匹林片 “水楊酸”阿司匹林 “水楊酸”0.1%阿司匹林片 “水楊酸”0.3%（3）先進性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用的方法與技術(shù)，根據(jù)項目需要，應(yīng)盡可能采用較先進的方法與技術(shù)。已有國外標(biāo)準(zhǔn)的藥物，制訂的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)達到或超過國外標(biāo)準(zhǔn)的水平。 （新技術(shù)和限度的規(guī)定）（4）規(guī)范性藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂，要按照國家食品藥品監(jiān)督管理局制訂的基本原則、基本要求與統(tǒng)一格式進行堅持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)“安全有效、技術(shù)先進、經(jīng)濟合理、不斷完善”的原則3、創(chuàng)新藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的基本步

6、驟4、含量限度的確定根據(jù)不同的劑型例如維生素B1，口服用的含量標(biāo)準(zhǔn)不得少于98.5%，供注射用的不得少于99.0%，片劑的含量應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%110.0%，注射液的含量應(yīng)為標(biāo)示量的93.0%107.0%根據(jù)生產(chǎn)的實際水平由植物中提取得到的原料藥，因原料中含有多種成分，藥品的純度要由提取分離水平而定，故含量限度也應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)的實際水平而定。如硫酸長春新堿因開始生產(chǎn)時不易提純，故原料藥規(guī)定含量為不得低于92%，中國藥典（2000年版）根據(jù)近年的實際生產(chǎn)水平，改為95.0%105.0%；其供注射用的本品訂為標(biāo)示量的90.0%110.0%；根據(jù)主藥含量的多少主藥含量高的制劑中所含輔料很少，藥典規(guī)定

7、的片重差異較小，故含量限度的規(guī)定較嚴(yán)。主藥含量低的制劑，因含有大量輔料，主藥重量的比值可低至10-4，主藥較難完全均勻分布，且因片劑重量小，片重差異較大，含量限度的規(guī)定應(yīng)該較寬。以片劑為例，藥典中收載的片劑，其主藥含量最小的為5g（炔雌醇片），最大的為0.5g（乙酰水楊酸片），兩者相差達10萬倍。一般含量限度：主藥含量較大，為標(biāo)示量的95.0%105.0%；主藥含量居中(含130mg)，為標(biāo)示量的93.0%107.0%；主藥含量小（含5750g），為標(biāo)示量的90%110%，或80%120%。第二節(jié) 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容一、名稱正文品種收載的中文藥品名稱系按照中國藥品通用名稱推薦的名稱及其命名

8、原則命名。藥典收載的中文藥品名稱均為法定名稱；1、藥品名稱通用名：國家衛(wèi)生行政部門批準(zhǔn)載入國家正式藥品標(biāo)準(zhǔn)中的藥品法定名稱。化學(xué)名：根據(jù)IUPAC命名原則 商品名：生產(chǎn)廠家在申請生產(chǎn)新藥時注冊的商品名稱。eg. 通用名：對乙酰氨基酚 化學(xué)名：N-（4-羥基苯基）乙酰胺 商品名：泰諾林、百服寧2、國際非專利商標(biāo)藥品命名原則1）原則上以INN命名原則確定英文名或拉丁名，再譯成中文正式品名。2）對屬于某一相同藥效的藥物命名，應(yīng)采用該類藥物的詞干。3）天然藥物提取物：其外文名根據(jù)其植物來源命名者，中文名可結(jié)合其植物屬種名命名，如：Artemisininum青蒿素；外文名不結(jié)合植物來源命名者，中文名可采

9、用音譯，如Morphinum嗎啡 。4）鹽類藥品、酯類藥品、季銨類藥品、放射性藥品等均有規(guī)定。3、命名的基本要求藥品名稱應(yīng)科學(xué)、明確、簡短避免采用可能給患者以暗示有關(guān)藥理學(xué),治療學(xué)或病理學(xué)的藥品名稱。（菌必治、淋必清、速克淋、幸福傷風(fēng)素，香港可以采用）外文名應(yīng)盡量采用世界衛(wèi)生組織編訂的國際的非專利藥名（INN）.中文名盡量與外文名相對應(yīng)，一般以音對應(yīng)為主。（cephradine、cefazolin、cephalexin、cefaclor）化學(xué)名應(yīng)根據(jù)化學(xué)命名原則與Namenclature of Organic Chemistry命名。無機化學(xué)藥品：化學(xué)名、通俗名。有機化學(xué)藥品：化學(xué)名、音譯命名

10、、意譯或音意結(jié)合天然藥物提取物：根據(jù)來源命名或音譯 如：青蒿素、嗎啡鹽類藥品 ：酸名列前，鹽基列后二、性狀（一）外觀與臭味1、外觀性狀是對藥品的色澤和外表感觀的規(guī)定。（無嚴(yán)格的檢測方法和判斷標(biāo)準(zhǔn)，主觀性強）例如：顏色（色差計）、光滑、平整、無斑點2、臭應(yīng)是指藥品本身所固有的，不應(yīng)包括混有殘留溶劑或異臭雜質(zhì)所帶入的異臭。例：二巰基丁二酸鈉只有中國規(guī)定性狀為法定檢測標(biāo)準(zhǔn)遇有對藥品的晶型、細(xì)度或溶液的顏色需作嚴(yán)格控制時，應(yīng)在檢查項下另作具體規(guī)定。（二）理化常數(shù)包括溶解度、相對密度、餾程、熔點、凝點、比旋度、折光率、黏度、吸收系數(shù)、碘值、皂化值和酸值等；測定結(jié)果不僅對藥品具有鑒別意義，也反映藥品的純度

11、，是評價藥品質(zhì)量的主要指標(biāo)之一。理化常數(shù)應(yīng)該嚴(yán)格按照規(guī)定的方法、要求、注意事項進行測定。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用哪些常數(shù)控制質(zhì)量，則根據(jù)不同藥品的具體情況選定。1、溶解度 晶型、有機堿成鹽 常用介質(zhì)：水、酸、堿、乙醇2、熔點 初熔：局部液化（有明顯液滴） 終熔：全部液化 毛細(xì)管法、DSC 熔點范圍34，熔距2 影響熔點測定因素：傳溫液；內(nèi)徑；升溫速度；溫度計3、吸收系數(shù)物質(zhì)對光的選擇性吸收，及其在最大吸收波長處的吸收系數(shù)。藥典標(biāo)準(zhǔn)中用百分吸收系數(shù)表示：溶液濃度為1%(g/ml)、光路長度為1cm時的吸收度。測定方法：儀器校正：選用5臺不同型號的分光光度計，參照中國藥典附錄分光光度計項下的儀器校正和檢定方

12、法進行全面校正。溶劑檢查：測定供試對照品前，應(yīng)先檢查所用的溶劑，在待測物所用的波長附近不得有干擾吸收峰。 最大吸收波長的校對：以配置供試溶液的同批溶劑為空白，在規(guī)定的吸收峰波長（12）nm處，再測試幾個點的吸收度，以核對供試品的吸收峰波長位置是否正確，并以吸收度最大的波長作為測定波長。對吸收池及供試品溶液的要求：吸收池應(yīng)于臨用前配對。供試品如系不穩(wěn)定的品種，可用未經(jīng)干燥的原供試品測定；然后再另取樣測定干燥失重后扣除。樣品溶液應(yīng)先配成吸收度在0.60.8之間進行測定；然后用同批溶劑將溶液稀釋一倍，再測定其吸收度。樣品應(yīng)同時配置二份，并注明測定時的溫度。同一臺儀器測定二份間結(jié)果的偏差應(yīng)不超過1%。

13、之后對各臺儀器測得的平均值進行統(tǒng)計，其相對標(biāo)準(zhǔn)差不得超過1.5%。以平均值確定為該品種的吸收系數(shù)。4、相對密度：比重瓶法和比重秤法（亮菌甲素）三、鑒別1、可選用的方法化學(xué)法、理化常數(shù)測定、色譜分析法、光譜分析法、生物鑒定法化學(xué)法UV IR TLC HPLC GC 生物法2、常用鑒別方法的特點化學(xué)法操作簡便、快速，實驗成本低，應(yīng)用廣，但專屬性比儀器分析法差。紫外光譜主要是有機藥物的共軛系統(tǒng)產(chǎn)生的光譜，它可提供max、min、K（min/max）等參數(shù)。紅外光譜是分子的振動-轉(zhuǎn)動光譜，分子中每個基團一般都有相應(yīng)的吸收峰，且特征性強、操作簡便、實驗成本低等優(yōu)點。色譜法利用色譜保留進行定性，專屬性強。

14、3、鑒別方法的基本選擇原則方法具專屬性、靈敏性，便于推廣化學(xué)法與儀器法相結(jié)合。每種藥品一般選用24種方法進行鑒別試驗盡可能采用藥典中收載的方法四、檢查1、特點有效性；純度要求：一般雜質(zhì)的檢查與方法氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、砷鹽、銨鹽、重金屬、酸堿度、溶液顏色、澄清度、水分、干燥失重、易炭化物；特殊雜質(zhì)的檢查與方法均一性：均勻性、溶出度、釋放度安全性：熱原檢查、毒性試驗2、雜質(zhì)檢查方法的基本要求對雜質(zhì)檢查的基本要求是：專屬性、靈敏性、試驗條件的最佳化。對于色譜法，還要研究其分離能力。比如，用該藥加中間體的混合物、成品用強酸、強堿、光照、加熱進行處理，然后，在既定的色譜條件下進行點樣、分離，以考察色譜

15、法的可靠性。3、雜質(zhì)檢查及其限度的基本原則（1）針對性 一般雜質(zhì)：盡可能多做幾項；特殊雜質(zhì)：選擇1-2項進行； 毒性較大的雜質(zhì)：嚴(yán)格控制（2）合理性 在新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究階段，檢查項目應(yīng)盡量多做；但在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定階段，應(yīng)根據(jù)實際情況合理確定檢查項目及限度。4、雜質(zhì)限量確定的原則根據(jù)新藥報批的要求；根據(jù)生產(chǎn)工藝水平；參考有關(guān)文獻及藥典；綜合考慮五、含量測定含量測定項下規(guī)定的試驗方法，用于測定原料及制劑中有效成分的含量。一般可采用化學(xué)、儀器或生物測定方法。1、常用的法定方法：容量分析法、重量分析法、分光光度法、色譜法、其他（微生物法、酶法）2、選擇含量測定法的基本原則化學(xué)原料藥（西藥）的含量測定

16、應(yīng)首選容量分析法。滴定終點的確定，應(yīng)用適宜的電化學(xué)方法確定等當(dāng)點的變色域，例如酸堿滴定可用電位滴定法。如果無合適的容量分析法可選用時，可考慮用紫外分光光度法或色譜方法。制劑的含量測定：應(yīng)首選色譜法。在色譜法中采用率最高的是HPLC法，而GC法、TLC法則應(yīng)用較少。當(dāng)輔料不干擾測定時，也可選用UV法。對于復(fù)方制劑常用HPLC法。 對于酶類藥品：應(yīng)首選酶分析法抗生素藥品：應(yīng)首選HPLC法及微生物法放射性藥品：應(yīng)首選放射性測定法等等在上述方法均不適合時，可考慮使用計算分光光度法。例如VitA的含量測定即采用了三點校正法。使用該法時，對樣品的預(yù)處理及允許使用該法的條件都作了規(guī)定。在嚴(yán)格控制諸項條件的情

17、況下，方可保證測定的準(zhǔn)確度及精密度。對于新藥的研制其含量測定應(yīng)選用原理不同的兩種方法進行對照性測定。然而，有些藥品則沒有合適的含量測定法，如疫苗類、血液制品類等。對于這類藥品，應(yīng)參照中國生物制品規(guī)程的有關(guān)規(guī)定進行檢定及試驗。六、其他在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定類別、劑量、注意、貯藏等內(nèi)容藥品的貯藏條件需要通過藥品穩(wěn)定性試驗來確定。藥品在一定條件下貯藏、多長時間仍有效，即有效期的確定。七、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明概況 生產(chǎn)工藝與處方依據(jù) 標(biāo)準(zhǔn)制訂的依據(jù)與理由藥品穩(wěn)定性考察情況及有效期建議的說明 標(biāo)準(zhǔn)中尚存在的問題及今后的改進意見列出主要的參考文獻注：起草說明的書寫格式與研究報告不同，不能以綜述性討論代替1、原料

18、藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明應(yīng)包括下列內(nèi)容：概況：說明本品的臨床用途：我國投產(chǎn)歷史，有關(guān)工藝改革及重大科研成就；國外藥典收載情況；目前國內(nèi)生產(chǎn)情況和質(zhì)量水平。生產(chǎn)工藝：用化學(xué)反應(yīng)式表明合成的路線，或用簡明的工藝流程表示；要說明成品的精制方法及可能引入成品中的雜質(zhì)。如國內(nèi)生產(chǎn)采用有不同的工藝路線或精制方法，應(yīng)分別列出，并盡可能注明生產(chǎn)廠家。標(biāo)準(zhǔn)制定的意見或理由：按標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容依次說明（包括產(chǎn)品質(zhì)量的具體數(shù)據(jù)或生產(chǎn)廠檢驗結(jié)果的統(tǒng)計）。對鑒別、檢查和含量測定方法，除已載入藥典附錄以外，要根據(jù)現(xiàn)有資料（引用文獻）說明其原理，特別是操作中的注意事項應(yīng)加以說明。與國外藥典及原標(biāo)準(zhǔn)進行對比，并對本標(biāo)準(zhǔn)的水平進行評價2、

19、新增制劑標(biāo)準(zhǔn)的起草說明還應(yīng)包括：處方：列出附加劑的品名和用量，如國內(nèi)生產(chǎn)有多種處方時，應(yīng)盡可能分別列出（注明生產(chǎn)廠），并進行比較。制法：列出簡要的制備方法。標(biāo)準(zhǔn)制定的意見和理由：除了與新增原料藥要求相同外，還應(yīng)有對制劑的穩(wěn)定性考察材料并提出有效期建議的說明。第三節(jié) 藥品穩(wěn)定性試驗藥品的穩(wěn)定性：是指原料藥及其制劑在保持物理、化學(xué)和生物學(xué)（微生物學(xué)）性質(zhì)的能力。藥品的穩(wěn)定性研究是藥品質(zhì)量研究的主要內(nèi)容之一，與藥品質(zhì)量研究和藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立關(guān)系密切。1、藥品的穩(wěn)定性研究目的與內(nèi)容研究目的：為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件和有效期提供科學(xué)依據(jù)研究內(nèi)容：考察原料藥或制劑在溫度、濕度或光照強度等條件改變時的變化規(guī)律2、穩(wěn)定性研究試驗方法（1）影響因素試驗新藥在申請臨床試驗前，暴露在空氣中，接受強光照射、高溫、高濕環(huán)境的考驗，考察各項指標(biāo)的變化。其目的是研究該藥品的固