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1、第十一章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論藥劑學(xué)藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論yj第一節(jié) 概述分散體系(disperse system)是一種或幾種物質(zhì)高度分散在某種介質(zhì)中所形成的體系。被分散的物質(zhì)稱(chēng)為分散相(disperse phase),而連續(xù)的介質(zhì)稱(chēng)為分散介質(zhì)(disperse medium)。分散體系按分散相粒子的直徑大小可分為小分子真溶液(直徑10-7m)。將微粒直徑在10-910-4m范圍的分散相統(tǒng)稱(chēng)為微粒,由微粒構(gòu)成的分散體系則統(tǒng)稱(chēng)為微粒分散體系。粗分散體系的微粒給藥系統(tǒng)包括混懸劑、乳劑、微囊、微球等。它們的粒徑在500nm100m范圍內(nèi)。膠體分散體系的微粒給藥系統(tǒng)包括納米微乳、脂質(zhì)體、納米粒、
2、納米囊、納米膠束等。它們的粒徑全都小于1000nm。藥劑學(xué)藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論yj微粒分散體系的特殊性能:微粒分散體系首先是多相體系,分散相與分散介質(zhì)之間存在著相界面,因而會(huì)出現(xiàn)大量的表面現(xiàn)象;隨分散相微粒直徑的減少,微粒比表面積顯著增大,使微粒具有相對(duì)較高的表面自由能,所以它是熱力學(xué)不穩(wěn)定體系,因此,微粒分散體系具有容易絮凝、聚結(jié)、沉降的趨勢(shì),粒徑更小的分散體系(膠體分散體系)還具有明顯的布朗運(yùn)動(dòng)、丁鐸爾現(xiàn)象、電泳等性質(zhì)。藥劑學(xué)藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論yj微粒分散體系在藥劑學(xué)的重要意義:由于粒徑小,有助于提高藥物的溶解速度及溶解度,有利于提高難溶性藥物的生物利用度;有利于提高藥物微粒在分
3、散介質(zhì)中的分散性與穩(wěn)定性;具有不同大小的微粒分散體系在體內(nèi)分布上具有一定的選擇性,如一定大小的微粒給藥后容易被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬;微囊、微球等微粒分散體系一般具有明顯的緩釋作用,可以延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間,減少劑量,降低毒副作用;還可以改善藥物在體內(nèi)外的穩(wěn)定性。 藥劑學(xué)藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論yj第二節(jié) 微粒分散系的主要性質(zhì)和特點(diǎn)微粒大小是微粒分散體系的重要參數(shù),對(duì)其體內(nèi)外的性能有重要的影響。微粒大小完全均一的體系稱(chēng)為單分散體系;微粒大小不均一的體系稱(chēng)為多分散體系。絕大多數(shù)微粒分散體系為多分散體系。常用平均粒徑來(lái)描述粒子大小。常用的粒徑表示方法:幾何學(xué)粒徑、比表面粒徑、有效粒徑等。微粒大小
4、的測(cè)定方法有光學(xué)顯微鏡法、電子顯微鏡法、激光散射法、庫(kù)爾特計(jì)數(shù)法、Stokes沉降法、吸附法等。一、微粒大小與測(cè)定方法藥劑學(xué)藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論yj小于50nm的微粒能夠穿透肝臟內(nèi)皮,通過(guò)毛細(xì)血管末梢或通過(guò)淋巴傳遞進(jìn)入骨髓組織。靜脈注射、腹腔注射0.13.0m的微粒分散體系能很快被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞所吞噬,最終多數(shù)藥物微粒濃集于巨噬細(xì)胞豐富的肝臟和脾臟等部位,血液中的微粒逐漸被清除。人肺毛細(xì)血管直徑為2m,大于肺毛細(xì)血管直徑的粒子被滯留下來(lái),小于該直徑的微粒則通過(guò)肺而到達(dá)肝、脾,被巨噬細(xì)胞清除。注射大于50m的微粒,可使微粒分別被截留在腸、肝、腎等相應(yīng)部位。二、微粒大小與體內(nèi)分布藥
5、劑學(xué)藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論yj布朗運(yùn)動(dòng)是微粒擴(kuò)散的微觀基礎(chǔ),而擴(kuò)散現(xiàn)象又是布朗運(yùn)動(dòng)的宏觀表現(xiàn)。布朗運(yùn)動(dòng)使很小的微粒具有了動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。三、微粒的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)藥劑學(xué)藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論yj如果有一束光線在暗室內(nèi)通過(guò)微粒分散體系,當(dāng)微粒大小適當(dāng)時(shí),光的散射現(xiàn)象十分明顯,在其側(cè)面可以觀察到明顯的乳光,這就是Tyndall現(xiàn)象。丁鐸爾現(xiàn)象(Tyndall phenomenon) 是微粒散射光的宏觀表現(xiàn)。同樣條件下,粗分散體系由于反射光為主,不能觀察到丁鐸爾現(xiàn)象;而低分子的真溶液則是透射光為主,同樣也觀察不到乳光??梢?jiàn),微粒大小不同,光學(xué)性質(zhì)相差很大。四、微粒的光學(xué)性質(zhì)藥劑學(xué)藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論
6、yj(一)電泳在電場(chǎng)的作用下微粒發(fā)生定向移動(dòng)電泳(electron phoresis).微粒在電場(chǎng)作用下移動(dòng)的速度與其粒徑大小成反比,其他條件相同時(shí),微粒越小,移動(dòng)越快。(二)微粒的雙電層結(jié)構(gòu)在微粒分散體系的溶液中,微粒表面的離子與靠近表面的反離子構(gòu)成了微粒的吸附層;同時(shí)由于擴(kuò)散作用,反離子在微粒周?chē)尸F(xiàn)距微粒表面越遠(yuǎn)則濃度越稀的梯度分布形成微粒的擴(kuò)散層,吸附層與擴(kuò)散層所帶電荷相反。微粒的吸附層與相鄰的擴(kuò)散層共同構(gòu)成微粒的雙電層結(jié)構(gòu)。五、微粒的電學(xué)性質(zhì)從吸附層表面至反離子電荷為零處的電位差叫動(dòng)電位,即電位。 電位與微粒的物理穩(wěn)定性關(guān)系密切。=/r在相同的條件下,微粒越小, 電位越高。藥劑學(xué)藥物
7、微粒分散系的基礎(chǔ)理論yj第三節(jié) 微粒分散體系的物理穩(wěn)定性微粒分散體系的物理穩(wěn)定性直接關(guān)系到微粒給藥系統(tǒng)的應(yīng)用。在宏觀上,微粒分散體系的物理穩(wěn)定性可表現(xiàn)為微粒粒徑的變化,微粒的絮凝、聚結(jié)、沉降、乳析和分層等等。 一、熱力學(xué)穩(wěn)定性 二、動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性 三、絮凝與反絮凝藥劑學(xué)藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論yj一、熱力學(xué)穩(wěn)定性微粒分散體系是多相分散體系,存在大量界面,當(dāng)微粒變小時(shí),其表面積A增加,表面自由能的增加G: G= A當(dāng)A 時(shí) G 體系穩(wěn)定性 為了降低G 微粒聚結(jié) G 體系穩(wěn)定性 選擇適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣?、穩(wěn)定劑、增加介質(zhì)粘度等藥劑學(xué)藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論yj二、動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面:1.布朗
8、運(yùn)動(dòng) 提高微粒分散體系的物 理穩(wěn)定性2.重力產(chǎn)生的沉降 使微粒分散體系的物 理穩(wěn)定性下降藥劑學(xué)藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論yj微粒表面的電學(xué)特性也會(huì)影響微粒分散體系的物理穩(wěn)定性。擴(kuò)散雙電層的存在,使微粒表面帶有同種電荷,在一定條件下因互相排斥而穩(wěn)定。雙電層厚度越大,微粒越穩(wěn)定。體系中加入一定量的某種電解質(zhì),使微粒的物理穩(wěn)定性下降,出現(xiàn)絮凝狀態(tài)。反絮凝過(guò)程可使微粒表面的電位升高。三、絮凝與反絮凝藥劑學(xué)藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論yj四、DLVO理論DLVO理論是關(guān)于微粒穩(wěn)定性的理論。(一)微粒間的Vander Waals吸引能(A)(二)雙電層的排斥作用能( R)(三)微粒間總相互作用能( T)(四)臨
9、界聚沉濃度藥劑學(xué)藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論yj(一)微粒間的Vander Waals吸引能分子之間的Vander Waals作用,涉及偶極子的長(zhǎng)程相互作用:兩個(gè)永久偶極之間的相互作用;永久偶極與誘導(dǎo)偶極間的相互作用;誘導(dǎo)偶極之間的色散相互作用。除了少數(shù)的極性分子,色散相互作用在三類(lèi)作用中占支配地位。此三種相互作用全系負(fù)值,即表現(xiàn)為吸引,其大小與分子間距離的六次方成反比。藥劑學(xué)藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論yjHamaker假設(shè):微粒間的相互作用等于組成它們的各分子之間的相互作用的加和。對(duì)于兩個(gè)彼此平行的平板微粒,得出單位面積上相互作用能A: A= - A/12D2對(duì)于同一物質(zhì),半徑為a的兩個(gè)球形微粒之
10、間的相互作用能為: A= - Aa/12H 同物質(zhì)微粒間的Vander Waals作用永遠(yuǎn)是相互吸引,介質(zhì)的存在能減弱吸引作用,而且介質(zhì)與微粒的性質(zhì)越接近,微粒間的相互吸引就越弱。(一)微粒間的Vander Waals吸引能藥劑學(xué)藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論yj(二)雙電層的排斥作用能當(dāng)微粒接近到它們的雙電層發(fā)生重疊,并改變了雙電層電勢(shì)與電荷分布時(shí),才產(chǎn)生排斥作用。微粒的雙電層因重疊而產(chǎn)生排斥作用是DLVO理論的核心。計(jì)算雙電層排斥作用的最簡(jiǎn)便方法是采用Langmuir的方法。R =64a0 k Txr20exH藥劑學(xué)藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論yj微粒間總相互作用能:T= A + R以T對(duì)微粒間距離
11、H作圖,即得總勢(shì)能曲線。(三)微粒間總相互作用能T第一級(jí)小第二級(jí)小h微粒的物理穩(wěn)定性取決于總勢(shì)能曲線上勢(shì)壘的大小。藥劑學(xué)藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論yj總勢(shì)能曲線上的勢(shì)壘的高度隨溶液中電解質(zhì)濃度的加大而降低,當(dāng)電解質(zhì)濃度達(dá)到某一數(shù)值時(shí),勢(shì)能曲線的最高點(diǎn)恰好為零,勢(shì)壘消失,體系由穩(wěn)定轉(zhuǎn)為聚沉,這就是臨界聚沉狀態(tài),這時(shí)的電解質(zhì)濃度即為該微粒分散體系的聚沉值。將在第一極小處發(fā)生的聚結(jié)稱(chēng)為聚沉(coagulation),將在第二極小處發(fā)生的聚結(jié)叫絮凝(flocculation)。(四)臨界聚沉濃度藥劑學(xué)藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論yj五、空間穩(wěn)定理論微粒表面上吸附的大分子從空間阻礙了微粒相互接近,進(jìn)而阻礙了它
12、們的聚結(jié),這類(lèi)穩(wěn)定作用為空間穩(wěn)定作用。一般用高分子作為穩(wěn)定劑。實(shí)驗(yàn)規(guī)律1.分子穩(wěn)定劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn):高分子應(yīng)于微粒有很強(qiáng)的親和力,同時(shí)應(yīng)與溶劑具有良好的親和性。2.高分子的濃度與分子量的影響:通常,分子量越大,高分子在微粒表面上形成的吸附層越厚,穩(wěn)定效果越好。高分子低于臨界分子量時(shí),無(wú)保護(hù)作用(敏化作用)。3.溶劑的影響:高分子在良溶劑中鏈段能伸展,吸附層變厚,穩(wěn)定作用增強(qiáng)。在不良溶劑中,高分子的穩(wěn)定作用變差。溫度的改變可改變?nèi)軇?duì)高分子的性能。藥劑學(xué)藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論yj1.兩種穩(wěn)定理論五、空間穩(wěn)定理論(二)理論基礎(chǔ)體積限制效應(yīng)理論混合效應(yīng)理論藥劑學(xué)藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論yj2.微粒穩(wěn)定
13、性的判斷: GR=HRTSR 若使膠粒穩(wěn)定,則GR0,有如下三種情況: HR,SR0,但HRTSR,焓變起穩(wěn)定作用,熵變則反之,加熱會(huì)使體系不穩(wěn)定,容易聚沉: HR,SR0,但|HR|0,SR10000時(shí)),V2*M1/2和V2*M1/2均接近一常數(shù)。即V2*和V2*值均與M1/2成反比例。影響空缺穩(wěn)定的因素:藥劑學(xué)藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論yj 2微粒大小的影響 以分子量為10000的聚氧乙烯作自由聚合物時(shí)為例,隨著微粒粒度的增大,V2*和V2*之值同時(shí)減少,即尺寸較大的微粒在高濃度聚合物溶液中呈現(xiàn)較大穩(wěn)定性,而在低濃度的同樣聚合物溶液中卻呈現(xiàn)出較大的聚沉性。 3溶劑的影響 溶劑的好壞直接影響
14、到聚合物的溶解及其分子在溶液中的形狀。良好的溶劑與聚合物的相互作用力較大,可以使聚合物分子在溶液中充分伸展開(kāi)來(lái),它們的混合使體系的自由能減少更多;相反,它們的分離則使自由能增加更多,因而V2*和V2*值都較小。對(duì)于不良溶劑,聚合物分子在溶液中呈卷曲狀,V2*和V2*值都較大。藥劑學(xué)藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論yj七、微粒聚結(jié)動(dòng)力學(xué)聚沉速度是微粒穩(wěn)定性的定量反映。微粒穩(wěn)定是由于總勢(shì)能曲線上勢(shì)壘的存在。若勢(shì)壘為零,則微粒相互接近時(shí)必然導(dǎo)致聚結(jié),稱(chēng)為快聚結(jié)。若有勢(shì)壘存在,則只有其中的一部分聚結(jié),稱(chēng)為慢聚結(jié)。藥劑學(xué)藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論yj(一)快聚結(jié)當(dāng)微粒間不存在排斥勢(shì)壘(T=0)時(shí),微粒一經(jīng)碰撞就會(huì)
15、聚結(jié),其速度由碰撞速率決定,而碰撞速率又由微粒布朗運(yùn)動(dòng)決定,即由微粒的擴(kuò)散速度決定,研究快速聚結(jié)動(dòng)力學(xué)實(shí)際上是研究微粒向另一微粒的擴(kuò)散。dN/dt=-4DRN2 表明聚結(jié)作用是雙分子反應(yīng),其速率與微粒濃度的平方成正比??焖倬劢Y(jié)速度與微粒大小無(wú)關(guān),若溫度與介質(zhì)粘度固定,聚結(jié)速度與微粒濃度的平方成正比。藥劑學(xué)藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論yj當(dāng)存在勢(shì)壘時(shí),聚結(jié)速度比公式所預(yù)測(cè)的要小得多。若忽略介質(zhì)水中的切變影響;當(dāng)勢(shì)壘主要由雙電層斥力和色散力所引起時(shí),可以得出如下公式:G兩個(gè)微粒聚結(jié)的速度常數(shù);k波茲曼常數(shù);介質(zhì)粘度;r1、r2兩個(gè)微粒各自的半徑;12構(gòu)成勢(shì)壘的因子,它與總勢(shì)能由T、兩微粒中心距離R等有
16、關(guān)。(二)慢聚結(jié)G = 2kT312(1/r1- 1/r2)(r1+ r2)藥劑學(xué)藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論yjG的影響因素:(1)電解質(zhì)影響,將氯化鈉溶液的濃度由1%2%稀釋至0.1%,聚結(jié)速度降低幾十倍至幾百倍。(2)微粒的大小對(duì)電解質(zhì)效應(yīng)也有影響,隨電解質(zhì)濃度增加,0.5m的微粒比0.1m的微粒對(duì)電解質(zhì)的敏感度(G值)要大好幾個(gè)數(shù)量級(jí),這特別適用于乳劑聚結(jié)的動(dòng)力學(xué),此時(shí),表面膜的破裂不是聚結(jié)速度的決定因素。小的粒子優(yōu)先聚結(jié)(相同電解質(zhì)濃度下,小粒子G值小)。(3)隨微粒半徑增大,第二最低勢(shì)能Vmin也增大,對(duì)于0.5m的粒子,越過(guò)主要能壘(Vmax)的概率很小,Vmin也可能比kT大好幾倍,在有大顆粒(1m)
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