低分子肝素合理應(yīng)用課件

1、低分子肝素在防治中的合理應(yīng)用 主要內(nèi)容01 低分子肝素在抗凝策略中的應(yīng)用02不同低分子肝素的來(lái)源，生產(chǎn)工藝不同，導(dǎo)致分子結(jié)構(gòu)和生物活性不同04中國(guó)低分子肝素仿制藥的質(zhì)量評(píng)價(jià)和應(yīng)用現(xiàn)狀03低分子肝素生產(chǎn)的質(zhì)量要求和仿制藥的一致性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)抗栓治療（抗凝+抗血小板）是患者治療的基礎(chǔ)缺血指導(dǎo)策略早期侵入治療策略溶栓治療直接早期雙抗治療和抗凝治療3. 抗凝藥（ 類，B級(jí)）依諾肝素（ 類， A級(jí)）磺達(dá)肝癸鈉（ 類，B級(jí)）早期雙抗治療和抗凝治療3. 抗凝藥（ 類，B級(jí)）依諾肝素（ 類， A級(jí)）磺達(dá)肝癸鈉（ 類，B級(jí)）比伐盧定（ 類，B級(jí)）溶栓治療3. 抗凝藥依諾肝素（ 類， A級(jí)）（ 類，C級(jí)）磺達(dá)肝癸鈉（

2、 類，B級(jí)）直接治療3.抗凝藥（I類，B級(jí)）比伐盧定（I類，C級(jí)）依諾肝素（類，B級(jí)） ；2012 2014 ； 2014 【2014 治療指南】【2014 心肌血運(yùn)重建指南】【 2012 指南：溶栓輔助抗凝的推薦】【2014 治療指南】25研究 - 與普通肝素相比，依諾肝素輔助抗凝顯著降低溶栓患者的死亡及非致命性心梗風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn): 0.83 (0.770.90)p0.0001 依諾肝素普通肝素051015202530天03691215主要終點(diǎn)事件 ()相對(duì)風(fēng)險(xiǎn): 0.90(0.801.01)p=0.08 相對(duì)風(fēng)險(xiǎn): 0.77(0.71 0.85)p0.000148 h 8 days 9.91

3、2.04.7 5.2 7.2 9.3 RRR17 2 8 普通肝素、依諾肝素使用者非致命性心梗和死亡風(fēng)險(xiǎn)的比較 , . N J . 2006;354:1477. 研究 -和普通肝素相比，依諾肝素輔助抗凝顯著降低患者主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)，死亡率和大出血主要療效終點(diǎn)（死亡、MI、治療失敗或大出血）主要安全性終點(diǎn)（大出血）死亡率對(duì)于研究的分析顯示：依諾肝素顯著降低主要終點(diǎn)、缺血終點(diǎn)、死亡率和大出血。該研究是首次在直接中頭對(duì)頭比較依諾肝素和普通肝素的療效和安全性基于以上研究結(jié)果，指南推薦依諾肝素作為肝素以外用于直接抗凝的又一選擇 . . 2011; 378: 693703; . J . 2013;112(

4、9):1367-72依諾肝素被推薦用于溶栓輔助抗凝和直接輔助抗凝 2014 心肌血運(yùn)重建指南：直接抗凝的推薦2012 指南：溶栓輔助抗凝的推薦2012 ；2014 其他低分子肝素是否也可以用于患者的直接輔助抗凝？主要內(nèi)容01 低分子肝素在 抗凝策略中的應(yīng)用02不同低分子肝素的來(lái)源，生產(chǎn)工藝不同，導(dǎo)致分子結(jié)構(gòu)和生物活性不同04中國(guó)低分子肝素仿制藥的質(zhì)量評(píng)價(jià)和應(yīng)用現(xiàn)狀03低分子肝素生產(chǎn)的質(zhì)量要求和仿制藥的一致性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)制備過(guò)程 , . . 1999;25(3):5-16.1916年 從動(dòng)物肝臟中提取出一種可以抗凝的物質(zhì)，并命名為肝素 . 制備方法物理分離法：有機(jī)溶劑分級(jí)沉淀法凝膠色譜法親和色譜法離

5、子交換色譜法超濾法優(yōu)點(diǎn)：不改變?cè)辖Y(jié)構(gòu)，留較高生物活性缺點(diǎn)：回收率低，不適宜工業(yè)化大生產(chǎn)石峰，姬勝利，遲延青等. 中國(guó)生化藥物雜志，2003，24(2)：101-104.化學(xué)裂解法：亞硝酸降解法過(guò)氧化氫降解法消除降解法酶解法優(yōu)點(diǎn)：工藝簡(jiǎn)單，成本低廉，適宜工業(yè)化大生產(chǎn)缺點(diǎn)：雜質(zhì)多 制備工藝普通肝素那屈肝素達(dá)肝素依諾肝素亭扎肝素消除肝素酶解聚法 , . . 1999;25(3):5-16.消除堿水解解聚法亞硝酸裂解法糖鏈長(zhǎng)短不均一，組成不固定，結(jié)構(gòu)不均一結(jié)構(gòu)表征不完全確定（其中大約30% 還無(wú)法測(cè)定） 分子量不均一，結(jié)構(gòu)復(fù)雜低分子肝素是生物來(lái)源的多糖混合物，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，分子量不均一1.張震.中國(guó)新藥

6、雜志.2014; 23: 901-905 2. . . ( 2010-07-23)2016-03-03.低分子肝素的主要原料是動(dòng)物來(lái)源的肝素 肝素是多糖混合物，不同動(dòng)物部位來(lái)源的肝素結(jié)構(gòu)，活性不同低分子肝素是肝素解聚得到的分子量更小的多糖混合物，母體結(jié)構(gòu)與肝素相同解聚肝素是由不同的糖醛酸和葡糖胺組成的重復(fù)雙糖單元連接起來(lái)的線性多糖鏈混合物不同種屬來(lái)源的肝素鏈的雙糖單元種類及比例不同，分子量不均一，結(jié)構(gòu)復(fù)雜五糖片段雙糖單元(2個(gè)單糖)寡糖片段(2-10個(gè)單糖)低分子肝素的抗凝機(jī)制 特異性五糖片段與抗凝血酶結(jié)合，增強(qiáng)抑制凝血因子和的能力，發(fā)揮抗凝作用抗凝作用機(jī)理1. . 1997;337:6886

7、982.黃壽吾.食品與藥品.2005（7）.447-50肝素催化抗凝血酶 （）抑制和活性。在抑制時(shí)，肝素需同時(shí)結(jié)合和，這要求肝素分子鏈大于18個(gè)糖單位。低分子肝素分子鏈小于18個(gè)糖單位，只能與抗凝血酶（）結(jié)合，抑制，而不能與和結(jié)合，形成三聯(lián)體抑制肝素抗和 活性相等，低分子肝素抗 a活性比值顯著更高。出血和血小板減少的副作用更少。低分子肝素混合物中仍有1/3為肝素，因而仍有抗活性的作用不同制備工藝的低分子肝素具有不同的相對(duì)分子質(zhì)量及其分布?xì)W洲藥典 8.0注：相對(duì)分子質(zhì)量指相對(duì)于核素C原子質(zhì)量的1/12計(jì)算得出的分子質(zhì)量相對(duì)分子質(zhì)量對(duì)比相對(duì)分子質(zhì)量分布對(duì)比依諾肝素那曲肝素達(dá)肝素鈉20002000-

8、8000800013%62-75%15-25%68-82%12-20%75-95% 2 1 3低分子肝素在抗凝治療中的合理應(yīng)用普通肝素依諾肝素鈉那曲肝素鈣達(dá)肝素帕肝素鈉汀肝素鈉分子量12000-150003800-50004300600050006500抗因子活性增強(qiáng)抗血凝酶后者對(duì)活化的、X、和凝血因子的抑制作用90-12595-130110-210I75-11070-120抗因子活性20-3535-100抗的活性比3.3-5.32.5-4.01.9-3.21.5-3.01.5-2.5生物利用度80%91%接近100約為90%90%86.7%半衰期當(dāng)1次給予100、400或800時(shí)t1/2分別

9、為1h、2.5h和5h單次皮下4h重復(fù)皮下7h皮下3.5h靜脈2h皮下3-4h皮下6h3-4h抗因子3-5h抗因子3-4h3h3h A. ,， 2012;1412443S比較依諾肝素和亭扎肝素治療（非段抬高型心肌梗塞）患者的死亡、心肌梗塞、復(fù)發(fā)性心絞痛復(fù)合終點(diǎn)事件，依諾肝素相較于亭扎肝素的療效優(yōu)勢(shì)可以保持至少6個(gè)月不同低分子肝素的臨床療效存在差異 ., . 2003;146: 304-310； . . 2005;150: 385-391復(fù)合研究終點(diǎn)：死亡、心肌梗塞、復(fù)發(fā)性心絞痛復(fù)合研究終點(diǎn)發(fā)生率p=0.015p=0.012p0.001 不同低分子肝素的適應(yīng)癥范圍不同適應(yīng)癥依諾肝素納（賽諾菲）達(dá)

10、肝素鈉（輝瑞）那曲肝素鈉（葛蘭素史克）預(yù)防靜脈血栓形成外科使用內(nèi)科使用靜脈血栓栓塞治療不穩(wěn)定性心絞痛/非Q波心肌梗塞血液透析時(shí)預(yù)防血栓形成急性段抬高型心肌梗塞與溶栓劑聯(lián)用或同時(shí)與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（）聯(lián)用克賽說(shuō)明書速碧林說(shuō)明書法安明說(shuō)明書不同的低分子肝素不可以互換使用All these products are indeed different in many respects (molecular mass, physicochemical properties, Anti Xa/Anti IIa ratio, etc.) 各類低分子肝素在很多方面都存在不同，如分子量、理化性質(zhì)、抗Xa/抗

11、IIa比值等等WHO Working Group on Biological Standardization of UFH, 1999LMWHs cannot be used interchangeably, unit for unit, with heparin, nor can one individual LMWH be used interchangeably with another.低分子肝素既不能和肝素混用，也不能和其他低分子肝素品種互換使用。From the Food and Drug Administration, 1993The various LMWHs are not

12、interchangeable on a unit-for-unit basis.不同品種的低分子肝素不可以互換使用。CHEST, Antithrombotic Guidelines, 9th Ed, 2012 () . , 1993;270:1672 ； . 1999； . , 2012,141:2443S國(guó)際權(quán)威機(jī)構(gòu)及臨床指南均認(rèn)為不同品種的低分子肝素之間不能互換使用低分子肝素原料和生產(chǎn)工藝差異導(dǎo)致生物活性差異 工藝差異結(jié)構(gòu)差異活性差異不能保證臨床療效一致華尉利，王濤。中國(guó)新藥雜志。2014；23（20）：2356-2359原料差異肝素原料的質(zhì)量和生產(chǎn)工藝化學(xué)過(guò)程均會(huì)影響產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成低分

13、子肝素分子構(gòu)成的差異進(jìn)而影響物理化學(xué)特性， 可能導(dǎo)致其活性物質(zhì)基礎(chǔ)的變化生物活性的差異會(huì)導(dǎo)致臨床安全性和療效的差異主要內(nèi)容01 低分子肝素在 抗凝策略中的應(yīng)用02不同低分子肝素的來(lái)源，生產(chǎn)工藝不同，導(dǎo)致分子結(jié)構(gòu)和生物活性不同04中國(guó)低分子肝素仿制藥的質(zhì)量評(píng)價(jià)和應(yīng)用現(xiàn)狀03低分子肝素生產(chǎn)的質(zhì)量要求和仿制藥的一致性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 歐洲藥典對(duì)于低分子肝素的生產(chǎn)質(zhì)量嚴(yán)格要求，進(jìn)行分類管理低分子肝素總則 對(duì)低分子肝素的最低要求5種生產(chǎn)工藝的低分子肝素各論對(duì)不同低分子肝素的差異化標(biāo)準(zhǔn)帕肝素鈉各論那屈肝素鈉各論依諾肝素各論汀肝素鈉各論達(dá)肝素鈉各論平均分子量小于8000，小于8000的比例不少于75%抗與抗Fa活性

14、比不少于1.5 針對(duì)不同生產(chǎn)工藝的低分子肝素制定差異化標(biāo)準(zhǔn)5種具體低分子肝素的各論，對(duì)不同工藝產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)、相對(duì)分子質(zhì)量、活性、雜質(zhì)等均有更加嚴(yán)格的要求不同種類的低分子肝素需要在滿足總論的要求基礎(chǔ)上，符合對(duì)應(yīng)各論的具體規(guī)定 8.0歐洲藥典雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn) 8.0那曲肝素鈣: 含量不得超過(guò)0.25達(dá)肝素鈉：2-含量不得超過(guò)5大部分國(guó)內(nèi)低分子肝素?zé)o標(biāo)準(zhǔn)限制2- :亞硝酸鹽 （亞硝胺類化合物的體物質(zhì)）:亞硝胺 -強(qiáng)致癌物涵蓋產(chǎn)品性狀，亞硝酸鹽含量，亞硝酸胺含量等標(biāo)準(zhǔn)亞硝酸裂解法依諾肝素原研藥采用定量檢測(cè)篩查方法確保制備原料來(lái)源 15 1 2009 50-58 XXX熒光強(qiáng)度牛DNA檢出限牛DNA循環(huán)次數(shù)內(nèi)部質(zhì)

15、量控制的定量聚合酶鏈反應(yīng)（IC-qPCR) 檢測(cè)法檢測(cè)靈敏度高，最低可檢測(cè)出0.001mg牛污染樣品和0.01mg羊污染樣品與豬DNA匹配依諾肝素原研藥連續(xù)3年，1584個(gè)批次檢測(cè)結(jié)果高度穩(wěn)定對(duì)2009年到2011年共1584個(gè)批次生產(chǎn)的克賽抗Xa活性進(jìn)行檢測(cè)結(jié)果表明：所有受檢批次的克賽抗Xa活性均在目標(biāo)范圍內(nèi)，保持高度穩(wěn)定的抗凝活性 C, . . 81 82 (2013) 138145依諾肝素原研藥從原料到生產(chǎn)工藝全過(guò)程嚴(yán)格質(zhì)量控制，確保質(zhì)量系統(tǒng)篩查技術(shù)通過(guò)對(duì)原料檢測(cè)篩查，避免其他動(dòng)物導(dǎo)致的交叉污染病毒和朊病毒滅活強(qiáng)有力的證據(jù)表明能夠滅活上述病毒高質(zhì)量成品全球使用從原料到成品全程追蹤依諾肝素

16、從原料到生產(chǎn)工藝質(zhì)控嚴(yán)格：交叉污染的*/*風(fēng)險(xiǎn)：*: 瘋牛病， （牛海綿狀腦?。?:可傳染性海綿狀腦病， ，包括綿羊和山羊患的癢病、長(zhǎng)耳鹿和麋鹿患的慢性消耗疾病、起始原料為生物來(lái)源（豬粘膜）所有生物來(lái)源的（動(dòng)物/人）原料，因可能攜帶正?；虍惓４嬖诘牟《?，會(huì)給人類健康帶來(lái)潛在風(fēng)險(xiǎn)，尤其是當(dāng)成品為注射使用時(shí)。1. ; . 20120083 低分子肝素結(jié)構(gòu)復(fù)雜，對(duì)原料生產(chǎn)工藝要求高，是低分子肝素仿制藥品面臨的挑戰(zhàn)依諾肝素原研藥在美國(guó)上市17年后，才首次批準(zhǔn)其仿制藥2010依諾肝素原研藥在美國(guó)上市1993FDA首次批準(zhǔn)依諾肝素仿制藥低分子肝素仿制現(xiàn)狀2010年才首次批準(zhǔn)依諾肝素仿制藥此外，低分子肝素結(jié)

17、構(gòu)無(wú)法完全確證，復(fù)雜的化學(xué)分子結(jié)構(gòu)和混合物組成成分，為審批監(jiān)管和技術(shù)評(píng)價(jià)帶來(lái)挑戰(zhàn)低分子肝素仿制挑戰(zhàn)：結(jié)構(gòu)復(fù)雜，仿制的技術(shù)門檻高由于天然多糖結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，工藝較復(fù)雜且合成率低對(duì)原料和生產(chǎn)條件的變化敏感華尉利，王濤。中國(guó)新藥雜志。2014；23（20）：2356-2359；李穎穎，李京等. 2012年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第十二屆中國(guó)藥師周論文集.2012年 數(shù)據(jù)；咸達(dá)數(shù)據(jù)：針對(duì)依諾肝素仿制藥專門制定了嚴(yán)格的一致性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)類別指標(biāo)具體要求生產(chǎn)工藝原料來(lái)源從豬小腸粘膜制備而得，且符合美國(guó)藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的肝素解聚方式對(duì)肝素芐基酯衍生物的堿性消除法分子結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)外觀、值、重金屬含量、平均分子量和分子量分布等相似

18、糖鏈結(jié)構(gòu)雙糖組成、寡糖片段及寡糖序列相似生物活性體外藥效學(xué)體外抗和抗生物標(biāo)記物的測(cè)定數(shù)據(jù)一致體內(nèi)藥效學(xué)單劑量、雙向交叉試驗(yàn)，證明仿制藥和原研藥在血漿抗峰濃度和藥時(shí)曲線下面積的比值不超過(guò)80-125%的生物等效性區(qū)間臨床研究臨床研究只有滿足上述一致性要求的標(biāo)準(zhǔn)，才能豁免臨床研究低分子肝素仿制藥的質(zhì)量一致性要求依諾肝素指導(dǎo)原則草案（2011）2012年，在依諾肝素指導(dǎo)原則草案的基礎(chǔ)上，出臺(tái)達(dá)肝素鈉指導(dǎo)原則草案. 2011 ;. 2012 ;用藥教育材料我國(guó)低分子肝素仿制藥的一致性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和美國(guó)的差距2010年以前2010-2013年2013年至今沒(méi)有針對(duì)低分子肝素的仿制藥一致性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)低分子肝素的

19、仿制藥按照普通化藥管理，沒(méi)有針對(duì)低分子肝素的仿制藥一致性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)首次出臺(tái)中國(guó)低分子肝素的一致性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅要求體外藥效一致(抗因子X(jué)a、抗因子IIa活性等效)所有低分子肝素統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)分類管理首次提出低分子肝素體內(nèi)藥效學(xué)等效要求要求進(jìn)行人體藥效學(xué)等效研究(體內(nèi)血漿抗因子X(jué)a、抗因子IIa活性)我國(guó)目前的低分子肝素仿制藥均批準(zhǔn)于2010年前華尉利，王濤。中國(guó)新藥雜志。2014；23（20）：2356-2359；數(shù)據(jù)；咸達(dá)數(shù)據(jù)；中國(guó)藥監(jiān)局官方網(wǎng)站；中國(guó)藥品審評(píng)中心官方網(wǎng)；關(guān)于仿制的低分子肝素類產(chǎn)品新增技術(shù)要求的意見主要內(nèi)容01 低分子肝素在 抗凝策略中的應(yīng)用02不同低分子肝素的來(lái)源，生產(chǎn)工藝不同，導(dǎo)

20、致分子結(jié)構(gòu)和生物活性不同04中國(guó)低分子肝素仿制藥的質(zhì)量評(píng)價(jià)和應(yīng)用現(xiàn)狀03低分子肝素生產(chǎn)的質(zhì)量要求和仿制藥的一致性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中國(guó)的低分子肝素仿制藥的生產(chǎn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)比原研藥廠寬松李京,王悅等. 藥物分析雜志. 2013; 33: 17722013年中國(guó)食品藥品檢定研究院對(duì)低分子肝素9個(gè)生產(chǎn)廠家進(jìn)行抽檢（其中J和L作為原研廠標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比）9個(gè)廠家中6個(gè)廠家的標(biāo)準(zhǔn)符合英國(guó)藥典低分子肝素的通則（），其中的3個(gè)廠家對(duì)分子量及活性有更為嚴(yán)格的規(guī)定（）。但是，整體標(biāo)準(zhǔn)低于原研廠標(biāo)準(zhǔn)我國(guó)低分子肝素仿制藥和原研藥廠家對(duì)藥品質(zhì)量的內(nèi)部要求“原研廠原料及制劑標(biāo)準(zhǔn)對(duì)末端結(jié)構(gòu)、工藝雜質(zhì)及降解雜質(zhì)等都有較嚴(yán)格的規(guī)定，而國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)還很

21、欠缺”中國(guó)低分子肝素仿制藥的分子量分布與原研藥別較大李京,王悅等. 藥物分析雜志. 2013; 33: 17722013年，中國(guó)食品藥品檢定研究院抽檢了國(guó)內(nèi)9 個(gè)廠家的106 批次樣品，發(fā)現(xiàn)“國(guó)產(chǎn)低分子肝素注射劑在產(chǎn)品質(zhì)量上與國(guó)外原研廠有較大差距，亟待提高”：仿制藥原研藥分子量與分子量分布是低分子肝素的重要質(zhì)控指標(biāo)之一； 與抗凝活性密切相關(guān)。歐洲藥典等均對(duì)分子量、分子量分布有明確要求分子量分布系數(shù)綜合體現(xiàn)了樣本分子量的分布情況，研究結(jié)論顯示仿制藥的分子量分布較寬，個(gè)別樣品未達(dá)到分子量分布最低要求*分子量分布（體積排阻色譜）原研藥的分子量分布較窄( 分布系數(shù) D 1. 5) 左圖為肝素（藍(lán)色的線）以及 3個(gè)進(jìn)口制劑低分子肝素樣品的體積排阻色譜圖，主要用于測(cè)定樣品分子量的分布（其中橫坐標(biāo)代表分子量，縱坐標(biāo)為檢測(cè)信號(hào)）仿制藥的分子量分布較寬(分布系數(shù) D* = 1. 5 2. 0)左圖為9個(gè)國(guó)內(nèi)廠家低分子肝素樣品的體積排阻色譜圖，主要用于測(cè)定樣品分子量的分布（其中橫坐標(biāo)代表分子量，縱坐標(biāo)為檢測(cè)信號(hào)）低分子肝素在抗凝治療中的合理應(yīng)用注：*分子量分布系數(shù)D = 重均分子量 /數(shù)均分子量; * 歐洲藥典8.0版的低分子肝素總則規(guī)定，重均分子量小于8000，小于8000的比例不少于75% 中國(guó)