藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)

1、新藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華 教授藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)鄭筱萸主編化學(xué)藥品和治療用生物制品研究指導(dǎo)原則 （試行）北京.中國(guó)醫(yī)藥科技出版社2002.5 第一版. P85-P97.藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的要求，本指導(dǎo)原則應(yīng)引進(jìn)先進(jìn)的思想和現(xiàn)代方法，與國(guó)際接軌，又需結(jié)合我國(guó)實(shí)際，具有連續(xù)性、前瞻性和可操作性。依據(jù)的文件： （1）中華人民共和國(guó)藥品管理法 （2）新藥審批辦法 （3）藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范 （4） ICH-E9. Statistical Principles for Clinical Tri

2、als. 1998.2 （5） FDA. Guideline for Format and content of Clinical and Statistical Sections of an Application. 1988.7 （6） FDA-Docket No.97D-0188. International Conference on Harmonisation;Draft Guidelines on General Considerations for Clinical Trials;Availbility.1997.5 藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)生物統(tǒng)

3、計(jì)學(xué)在臨床試驗(yàn)中有著重要的作用。新藥臨床試驗(yàn)必須遵守中華人民共和國(guó)藥品管理法、新藥審批辦法、藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范以及其它相關(guān)規(guī)定。一、前言藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué) 1適用范圍 本指導(dǎo)原則適用于新藥期和期臨床試驗(yàn)，期與期臨床試驗(yàn)可以參照?qǐng)?zhí)行。 一、前言藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)2生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員的職責(zé) 新藥臨床試驗(yàn)中所有的統(tǒng)計(jì)學(xué)工作，需由有資格的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員負(fù)責(zé)。他們與臨床試驗(yàn)的研究者合作，確保本原則得以貫徹執(zhí)行。一、前言藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)具體職責(zé)試驗(yàn)方案 (protocol)的制定和修訂

4、病例報(bào)告表(case report form, CRF)的設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)管理(data management)等負(fù)責(zé)制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃(statistical analysis plan)一、前言藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)完成臨床試驗(yàn)資料的統(tǒng)計(jì)分析提供試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析報(bào)告和解釋協(xié)助主要研究者(principal investigator)完成臨床試驗(yàn)的總結(jié)報(bào)告(clinical study report)。一、前言藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法與統(tǒng)計(jì)軟件 新藥臨床試驗(yàn)所用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法必須是國(guó)內(nèi)外認(rèn)可的統(tǒng)計(jì)方法。 統(tǒng)計(jì)軟件須是國(guó)內(nèi)外

5、通用的統(tǒng)計(jì)分析軟件。一、前言藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué) 1觀察指標(biāo)觀察指標(biāo)是指能反映新藥療效(effectiveness)或安全性(safety)的觀察項(xiàng)目。數(shù)值變量分類變量二、整個(gè)臨床試驗(yàn)需考慮的問(wèn)題藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)(1)主要變量和次要變量主要變量(primary variable)又稱目標(biāo)變量(target variable)或主要終點(diǎn)（primary endpoint）。次要變量(secondary variable)。二、整個(gè)臨床試驗(yàn)需考慮的問(wèn)題藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)(2)復(fù)合變量

6、如果從與試驗(yàn)主要目的有關(guān)的多個(gè)指標(biāo)中難以確定單一的主要變量時(shí)，可按預(yù)先確定的計(jì)算方法，將多個(gè)指標(biāo)組合起來(lái)構(gòu)成一個(gè)復(fù)合變量(composite variable)。臨床上常采用的量表(rating scale)就是一種復(fù)合變量。二、整個(gè)臨床試驗(yàn)需考慮的問(wèn)題藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)(3)全局評(píng)價(jià)變量 將客觀指標(biāo)和研究者對(duì)病人的病情及其改變總的印象綜合起來(lái)所設(shè)定的指標(biāo)稱為全局評(píng)價(jià)變量(global assessment variable)，它通常是有序分類指標(biāo)(scale of ordered categorical ratings)。二、整個(gè)臨床試驗(yàn)需考慮的問(wèn)題藥臨

7、床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)2偏倚的控制 偏倚(bias)又稱偏性，是指在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案、執(zhí)行臨床試驗(yàn)、分析評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，有關(guān)影響因素的系統(tǒng)傾向，致使療效或安全性評(píng)價(jià)偏離真值。 隨機(jī)化(randomization)和盲法(blinding)是控制偏倚的重要措施。二、整個(gè)臨床試驗(yàn)需考慮的問(wèn)題藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)(1)隨機(jī)化 隨機(jī)化(randomization) 。包括分組隨機(jī)和試驗(yàn)順序隨機(jī)，與盲法合用，有助于避免在受試者的選擇和分組時(shí)因處理分配可預(yù)測(cè)性而導(dǎo)致的可能偏倚。臨床試驗(yàn)中可采用分層 (stratified)、分段(blo

8、ck)隨機(jī)化方法。二、整個(gè)臨床試驗(yàn)需考慮的問(wèn)題藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)二、整個(gè)臨床試驗(yàn)需考慮的問(wèn)題(2)盲法 盲法(blind method)是為了控制在臨床試驗(yàn)的過(guò)程中以及對(duì)結(jié)果進(jìn)行解釋時(shí)產(chǎn)生有意或無(wú)意的偏倚。臨床試驗(yàn)根據(jù)設(shè)盲的程度分為雙盲(double-blind)、單盲(single-blind)和非盲(open-label)。藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)雙盲臨床試驗(yàn)時(shí)必須注意以下幾個(gè)問(wèn)題。安慰劑(placebo)。應(yīng)與所模擬的藥品在劑型、外形等方面完全一致，并不含有任何有效成份。雙模擬(double dummy)技術(shù)。即為試驗(yàn)

9、藥與對(duì)照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，以達(dá)到試驗(yàn)組與對(duì)照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。二、整個(gè)臨床試驗(yàn)需考慮的問(wèn)題藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)膠囊技術(shù)。將試驗(yàn)藥與對(duì)照藥裝入外形相同的膠囊中以達(dá)到雙盲目的的技術(shù)。因改變劑型可能會(huì)改變藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)的特性，因此，需有相應(yīng)的技術(shù)資料支持。二、整個(gè)臨床試驗(yàn)需考慮的問(wèn)題藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)藥品編盲與盲底保存。由不參與臨床試驗(yàn)的人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)對(duì)試驗(yàn)用藥進(jìn)行分配編碼的過(guò)程稱為藥品編盲。隨機(jī)數(shù)、產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的參數(shù)及試驗(yàn)用藥編碼統(tǒng)稱為雙盲臨床試驗(yàn)的盲底 。盲底應(yīng)一式二份密封，交主要研究單位的國(guó)家

10、藥品臨床研究基地和申辦者保存。二、整個(gè)臨床試驗(yàn)需考慮的問(wèn)題藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)e) 應(yīng)急信件與緊急揭盲 應(yīng)急信件(emergency envelope)，內(nèi)容為該編號(hào)的受試者所分入的組別及用藥情況。 在發(fā)生緊急情況，由研究人員按試驗(yàn)方案規(guī)定的程序拆閱。一旦被拆閱，該編號(hào)病例將中止試驗(yàn)，研究者應(yīng)將中止原因記錄在病例報(bào)告表中。二、整個(gè)臨床試驗(yàn)需考慮的問(wèn)題藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)二、整個(gè)臨床試驗(yàn)需考慮的問(wèn)題f） 揭盲規(guī)定 試驗(yàn)方案中，當(dāng)試驗(yàn)組(treatment group)與對(duì)照組(control group)的例數(shù)相等時(shí)，一般采

11、用兩次揭盲(unblinding)法。兩次揭盲都由保存盲底的有關(guān)人員執(zhí)行。藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)1試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型平行組設(shè)計(jì) (parallel group design)交叉設(shè)計(jì)(crossover design)析因設(shè)計(jì) (factorial design)三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問(wèn)題藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)平行組設(shè)計(jì)（Parallel group design） 為試驗(yàn)藥設(shè)置一個(gè)或多個(gè)對(duì)照藥，試驗(yàn)藥也可按若干種劑量設(shè)組。受試者隨機(jī)地分入各個(gè)組別，他們?cè)谠囼?yàn)前處于相同的條件，在試驗(yàn)中除了試驗(yàn)藥物不同外，其余條件相同。交叉設(shè)計(jì)（C

12、rossover design） 按事先設(shè)計(jì)好的試驗(yàn)次序（Sequence）,在各個(gè)時(shí)期（Period）對(duì)受試者逐一實(shí)施各種處理，以比較各個(gè)處理的差異。最簡(jiǎn)單的為22交叉設(shè)計(jì)。藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)2多中心試驗(yàn)(multicenter trial)。由一個(gè)或幾個(gè)單位的主要研究者總負(fù)責(zé)，多個(gè)單位的研究者合作，按同一個(gè)試驗(yàn)方案同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問(wèn)題藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)多中心臨床試驗(yàn)應(yīng)注意的問(wèn)題當(dāng)主要變量可能受主觀影響時(shí)，必要時(shí)需進(jìn)行一致性檢驗(yàn)(consistency test)。當(dāng)各中心實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)結(jié)果有

13、較大差異或參考值范圍不同時(shí)，應(yīng)采取相應(yīng)的措施，如統(tǒng)一由中心實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、進(jìn)行檢驗(yàn)方法和步驟的統(tǒng)一培訓(xùn)和一致性測(cè)定等。三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問(wèn)題藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)在多中心臨床試驗(yàn)中，對(duì)主要變量的分析需考慮中心效應(yīng)，可用CMH方法或混合效應(yīng)模型(mixed effect model)等。由于多中心臨床試驗(yàn)中樣本含量的估計(jì)是在假設(shè)各中心間處理效應(yīng)相同的前提下進(jìn)行，因此，在各中心間處理存在差異時(shí)，主效應(yīng)的檢驗(yàn)效能會(huì)降低。三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問(wèn)題藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)在雙盲多中心臨床試驗(yàn)中，盲底是一次產(chǎn)生的。當(dāng)中心數(shù)不多時(shí)，應(yīng)按中心

14、分層隨機(jī)；當(dāng)中心數(shù)很多且每個(gè)中心的病例數(shù)不多時(shí)，可不按中心隨機(jī)。三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問(wèn)題藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)3. 比較的類型優(yōu)效性(superiority)檢驗(yàn)等效性(equivalence)檢驗(yàn)非劣效性(non-inferiority)檢驗(yàn)三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問(wèn)題藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)分為優(yōu)效性（Superiority）檢驗(yàn)等效性（Equivalence）檢驗(yàn)非劣效性（Non-inferiority）檢驗(yàn)（1）優(yōu)效性檢驗(yàn)的目的是顯示試驗(yàn)藥優(yōu)于對(duì)照藥，包括優(yōu)于安慰劑，優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥，劑量間的優(yōu)于比較。 H0： 或 H：

15、雙側(cè)檢驗(yàn)藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)（2）等效性檢驗(yàn)的目的是確認(rèn)兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無(wú)重要意義，即試驗(yàn)藥與陽(yáng)性對(duì)照藥在治療上相當(dāng)。（3）非劣效性檢驗(yàn)的目的是顯示試驗(yàn)藥治療效果在臨床上不劣于陽(yáng)性對(duì)照藥 在等效和非劣效檢驗(yàn)中陽(yáng)性對(duì)照藥，需是正廣泛使用的，對(duì)相應(yīng)適應(yīng)癥的療效和用量已被證實(shí)，使用它可以有把握地期望在陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)中表現(xiàn)出相似的效果，陽(yáng)性對(duì)照藥原有的用法和用量不得任意改動(dòng)。藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué) 等效性和非劣效性檢驗(yàn)時(shí)，需預(yù)先確定一個(gè)等效界值（上限和下限）或非劣效界值（下限），這個(gè)界值應(yīng)不超過(guò)臨床上能接受的最大

16、差別范圍，并且應(yīng)當(dāng)小于陽(yáng)性對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn)所觀察到的差異。等效或非劣效界值的確定由主要研究者從臨床上認(rèn)可，而不依賴于生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家。藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)-試驗(yàn)藥均值 -陽(yáng)性對(duì)照均值 為與陽(yáng)性對(duì)照差值的下限和上限 H0 ： 或 H0：H：一般取=0.05,0.20 藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)4成組序貫設(shè)計(jì)(group sequential design)。 成組序貫設(shè)計(jì)的盲底要求一次產(chǎn)生，分批揭盲。由于多次重復(fù)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)會(huì)使I型誤差增加，故需對(duì)每次檢驗(yàn)的名義水準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整，以控制總的I誤差不超過(guò)預(yù)先設(shè)定的水準(zhǔn)(比如=0.05)。試驗(yàn)

17、設(shè)計(jì)中需寫明消耗函數(shù)(alpha spending function)的計(jì)算方法。三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問(wèn)題藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)成組序貫設(shè)計(jì)常用于下列兩種情況：試驗(yàn)藥與對(duì)照藥的療效相差較大，但病例稀少且臨床觀察時(shí)間較長(zhǎng)。懷疑試驗(yàn)藥有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，采用成組序貫設(shè)計(jì)可以較早終止試驗(yàn)。三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問(wèn)題藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)5. 樣本含量(sample size) 。樣本含量的確定與以下因素有關(guān)：設(shè)計(jì)的類型主要變量的性質(zhì)(數(shù)值變量或分類變量)臨床上認(rèn)為有意義的差值檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、檢驗(yàn)假設(shè)、型和型錯(cuò)誤等。三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所

18、考慮的問(wèn)題藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)選擇1：根據(jù)SDA新藥審評(píng)辦法的規(guī)定期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)組與對(duì)照組各至少為100例，故定為目標(biāo)病例數(shù)為200例（根據(jù)試驗(yàn)與對(duì)照各半），考慮到脫落因素，入組病例數(shù)為240例。藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)0.906300.093700.05801600.886080.113920.05751500.862010.137990.05701400.834640.165360.05651300.801340.198660.05601201- 對(duì)照組n2 試驗(yàn)組n1 選擇2：根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理確定 根據(jù)已有資料得知試驗(yàn)組

19、有效率為71.6%,對(duì)照組為49.1%,取=0.05,0.20,試驗(yàn)組與對(duì)照組按2:1設(shè)計(jì)，H0:P1=P2最后選擇n1=160,n2=80,可使得=0.05,=0.09370.1。再考慮脫落因素，按20%計(jì)，取n1=200,n2=100。藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)優(yōu)效性檢驗(yàn)試驗(yàn)組有效率為P1=0.60,安慰劑組有效率為P2=0.35，取雙側(cè)檢驗(yàn)。樣本大小估計(jì)如下：藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)等效性檢驗(yàn)參照藥有效率為0.7，試驗(yàn)藥有效率為0.7，D0=0.07（大約為p的10）雙側(cè)檢驗(yàn) =0.05=0.20 N1=N2=734=0.10

20、 N1=N2=927藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)非劣效性檢驗(yàn)參照藥有效率為0.6，試驗(yàn)藥有效率為0.55單側(cè)檢驗(yàn) =0.05 藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)6. 病例報(bào)告表 (case report form)。 病例的原始記錄應(yīng)準(zhǔn)確而清晰地逐項(xiàng)記入，效應(yīng)指標(biāo)按試驗(yàn)設(shè)計(jì)的定義填入，對(duì)效應(yīng)的判斷應(yīng)規(guī)定統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)、理解和標(biāo)準(zhǔn)，有關(guān)人員應(yīng)經(jīng)過(guò)事先培訓(xùn)。 監(jiān)查員的任務(wù)之一是對(duì)病例報(bào)告表進(jìn)行核查，一旦發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)糾正錯(cuò)誤。三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問(wèn)題藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué) 1. 試驗(yàn)的稽查/視查(Audit or in

21、spection)。包括：試驗(yàn)是否按試驗(yàn)方案執(zhí)行是否達(dá)到預(yù)期收集的病例數(shù)數(shù)據(jù)是否準(zhǔn)確可靠受試者完成試驗(yàn)情況等四試驗(yàn)進(jìn)行中需考慮的問(wèn)題藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)2. 期中分析(interim analysis)。是指正式完成臨床試驗(yàn)前，按事先制訂的分析計(jì)劃，比較處理組間的有效性和安全性所作的分析，以檢驗(yàn)原試驗(yàn)方案中的假設(shè)是否合適，樣本含量的估計(jì)是否正確等。 期中分析的日程、安排、所采用的消耗函數(shù)等應(yīng)當(dāng)事先制訂計(jì)劃并在試驗(yàn)方案中闡明。四試驗(yàn)進(jìn)行中需考慮的問(wèn)題藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)3. 試驗(yàn)方案的修改。試驗(yàn)方案一般情況下不宜更改。但在以

22、下兩種情況可以考慮修改： 在試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中，如發(fā)現(xiàn)按原納入標(biāo)準(zhǔn)難以選到合格的病例時(shí)，需分析原因并采取相應(yīng)措施，在不破盲的條件下修改原入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。四試驗(yàn)進(jìn)行中需考慮的問(wèn)題藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)當(dāng)原設(shè)計(jì)的樣本含量是在不確切信息的假設(shè)條件下估計(jì)的，而期中分析結(jié)果表明指標(biāo)的估計(jì)與期望值不符時(shí)，應(yīng)修改假設(shè)條件，重新計(jì)算樣本含量。 修訂方案須重新得到倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。四試驗(yàn)進(jìn)行中需考慮的問(wèn)題藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)數(shù)據(jù)管理應(yīng)認(rèn)真執(zhí)行以下步驟，以保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正確。 1.研究者應(yīng)根據(jù)受試者的原始觀察記錄，保證將數(shù)據(jù)正確、完整、清晰、及時(shí)地

23、載入病例報(bào)告表。五、數(shù)據(jù)管理藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)2監(jiān)查員須監(jiān)查試驗(yàn)的進(jìn)行是否遵循試驗(yàn)方案（如檢查有無(wú)不符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的病例等），確認(rèn)所有病例報(bào)告表填寫正確完整，與原始資料一致，如有錯(cuò)誤和遺漏，及時(shí)要求研究者改正。修改時(shí)需保持原有記錄清晰可見，改正處需經(jīng)研究者簽名并注明日期。五、數(shù)據(jù)管理藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)3經(jīng)過(guò)監(jiān)查員檢查后的病例報(bào)告表，需及時(shí)送交臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理員。對(duì)于完成的病例報(bào)告表在研究者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員之間的傳送應(yīng)有專門的記錄，收到時(shí)應(yīng)有相應(yīng)的簽名，記錄需妥善保存。五、數(shù)據(jù)管理藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則

24、蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)五、數(shù)據(jù)管理4數(shù)據(jù)管理員還需再次檢查病例報(bào)告表，當(dāng)發(fā)現(xiàn)任何問(wèn)題時(shí)，及時(shí)通知監(jiān)查員，要求研究者作出回答。他們之間的各種疑問(wèn)及解答的交換應(yīng)當(dāng)應(yīng)用疑問(wèn)表（query list, query form)，疑問(wèn)表應(yīng)保存?zhèn)洳?。藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)5數(shù)據(jù)管理員應(yīng)根據(jù)病例報(bào)告表和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書要求，在第一份病例報(bào)告表送到以前建立數(shù)據(jù)庫(kù)(database)，并保證其完整、正確和安全。6對(duì)每一份病例報(bào)告表應(yīng)由兩個(gè)操作人員獨(dú)立地輸入數(shù)據(jù)庫(kù)中，再用軟件對(duì)兩份輸入結(jié)果進(jìn)行比較，并輸出比較結(jié)果。如果有不一致，需查出原因，加以更正。五、數(shù)據(jù)管理藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)

25、計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)7數(shù)據(jù)管理員按病例報(bào)告表中各指標(biāo)數(shù)值的范圍和相互關(guān)系擬定的數(shù)據(jù)檢查，如范圍檢查(range check)和邏輯檢查(logic check)等。可編寫計(jì)算機(jī)程序進(jìn)行檢查，在輸入前控制錯(cuò)誤數(shù)據(jù)輸入，找出錯(cuò)誤的原因加以改正。所有錯(cuò)誤內(nèi)容及修改結(jié)果應(yīng)有詳細(xì)記錄并妥善保存。五、數(shù)據(jù)管理藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)8如試驗(yàn)計(jì)劃中有規(guī)定，可再次對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中的變量(主要是對(duì)主要變量)進(jìn)行全部或抽樣的人工檢查(visual check)并與病例報(bào)告表進(jìn)行核對(duì)。五、數(shù)據(jù)管理藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)9盲態(tài)審核(blin

26、d review)。是指在最后一份病例報(bào)告表輸入數(shù)據(jù)庫(kù)后，第一次揭盲之前對(duì)數(shù)據(jù)保持盲態(tài)的預(yù)分析審核，以便對(duì)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃作最后的決定。五、數(shù)據(jù)管理藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)盲態(tài)審核考慮是否需剔除某些受試者或某些數(shù)據(jù)變量是否需作變量變換(transformation)是否需定義離群值(outlier)是否需在統(tǒng)計(jì)模型(statistical model)中加入某些影響因素作為協(xié)變量五、數(shù)據(jù)管理藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)使用參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法(parametric statistics)還是非參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法(non- parametric stat

27、istics)。以上任何決定都需用文件形式記錄下來(lái)。盲態(tài)審核下所作的決定不應(yīng)該在揭盲后被修改。五、數(shù)據(jù)管理藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)10在盲態(tài)審核或認(rèn)為所建立的數(shù)據(jù)庫(kù)正確后，將由主要研究者、申辦者、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員和保存盲底的有關(guān)人員對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行鎖定。鎖定后的數(shù)據(jù)文件不允許再作變動(dòng)。五、數(shù)據(jù)管理藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)1. 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(statistical analysis plan)。應(yīng)列出統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的選擇、主要變量、次要變量、統(tǒng)計(jì)分析方法、療效及安全性評(píng)價(jià)方法等，按預(yù)期的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果列出統(tǒng)計(jì)分析表(statistic

28、al tables)備用。六、統(tǒng)計(jì)分析藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書的初稿應(yīng)形成于試驗(yàn)方案和病例報(bào)告表之后。在臨床試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中，可以修改、補(bǔ)充和完善。在盲態(tài)審核時(shí)再次修改完善。但是在第一次揭盲之前必須以文件形式予以確認(rèn)，此后不能再作變動(dòng)。六、統(tǒng)計(jì)分析藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)2.統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集（Analysis sets）。需遵循以下兩個(gè)原則：使偏倚達(dá)到最小控制I類錯(cuò)誤的增加 六、統(tǒng)計(jì)分析藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)根據(jù)意向性分析（intention-to-treat，簡(jiǎn)稱ITT）的基本原則，主

29、要分析應(yīng)包括所有隨機(jī)化的受試者。全分析集（Full Analysis Set） 指盡可能接近符合ITT原則的理想的受試者人群。它應(yīng)包括幾乎所有的隨機(jī)化后的受試者。只有在導(dǎo)入期中被排除而未入組或者入組后沒(méi)有任何的隨訪數(shù)據(jù)才能從FAS人群中排除。六、統(tǒng)計(jì)分析藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué) 受試者的“符合方案集” (per protocol，簡(jiǎn)記PP)，亦稱為“有效病例”或“可評(píng)價(jià)病例”樣本。它是全分析集的一個(gè)子集，這些受試者對(duì)方案更具依從性。 將受試者排除在符合方案集之外的理由應(yīng)在盲態(tài)審核時(shí)闡明，并在揭盲之前用文件寫明。六、統(tǒng)計(jì)分析藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授

30、上海第二醫(yī)科大學(xué) 當(dāng)以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時(shí)，可以加強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)果的可信性。 對(duì)安全性評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)集（safety set）選擇應(yīng)在方案中明確定義，通常安全性數(shù)據(jù)集應(yīng)包括所有隨機(jī)化后至少接受一次治療的受試者。 六、統(tǒng)計(jì)分析藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)目標(biāo)人群安全性評(píng)估人群(Safetey population) 包括至少服過(guò)一次藥物，且接受過(guò)一次治療后安全性評(píng)估的受試者全分析人群(Full-Analysis-Set) (FAS) 包括至少服過(guò)一次藥物，且至少接受過(guò)一 次治療后有效性評(píng)估的人群 藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)符合方案人群(Pe

31、r protocol) (PP) 包括符合下面三個(gè)條件者 1. 有效的基線值 2. 符合方案,不違背方案中的規(guī)定的入選排除 標(biāo)準(zhǔn),完成全部評(píng)估 3. 依從性良好(80%120%之間) 不包括嚴(yán)重違反方案的受試者 1.違反入選排除標(biāo)準(zhǔn) 2.合并使用禁用藥物 3.無(wú)主要變量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù) 藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)3缺失值及離群值(missing value)。病例報(bào)告表中原則上不應(yīng)有缺失值，尤其是重要指標(biāo)（如主要的療效和安全性指標(biāo)）與基本數(shù)據(jù)，如性別、出生日期、入組日期和各種觀察日期等不得缺失。試驗(yàn)中觀察的陰性結(jié)果、測(cè)得的結(jié)果為零和未能測(cè)出者，均應(yīng)有相應(yīng)的符號(hào)表示，不能

32、空缺，以便與缺失值相區(qū)分。六、統(tǒng)計(jì)分析藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué)LOCF估計(jì)（Last observation carry forward） 指對(duì)于重要指標(biāo)的缺失值使用最接近的觀察數(shù)據(jù)估計(jì)之。藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)科大學(xué) 離群值問(wèn)題的處理，應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)兩方面去判斷，尤其應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)判斷。離群值的處理應(yīng)在盲態(tài)檢查時(shí)進(jìn)行，如果試驗(yàn)方案未預(yù)先指定處理方法，則應(yīng)在實(shí)際資料分析時(shí)，進(jìn)行包括離群值與去掉離群值后的兩種結(jié)果比較，研究它們對(duì)結(jié)果是否不一致以及不一致的直接原因。六、統(tǒng)計(jì)分析藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則蘇炳華教授上海第二醫(yī)