凍干工藝培訓(xùn)教材(東富龍)-第六章、制藥凍干機的GMP驗證

1、第六章 制藥凍干機設(shè)備的GMP驗證第一節(jié) GMP驗證的基本概念驗證的含義藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（英文名：Good Manufacturing Practices for Drugs或Good Practices in the Manufacturing and Quality Control of Drugs簡稱英文縮寫GMP）是國家藥品管理監(jiān)督局保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量的規(guī)定，適用于藥品生產(chǎn)的全過程（包括從原輔料粉碎到成品外包裝）。驗證（validation）是GMP發(fā)展史上的里程碑，是藥品生產(chǎn)及質(zhì)量管理中一個全方位的質(zhì)量活動，是實施GMP的基礎(chǔ)。驗證也是質(zhì)量保證的一種手段，質(zhì)量保證靠它來實現(xiàn)對GMP

2、的承諾。GMP中驗證概念的引入，標(biāo)志著質(zhì)量管理“質(zhì)量保證”概念的成熟。WHO的GMP（1992年）給驗證定義：能證實任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的有文件證明的行為。美國cGMP中說：驗證的基本概念是保證工藝、設(shè)施、設(shè)備和規(guī)程是適合的。我國GMP（1998年修訂）第八十五條驗證定義：是證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備物料、活動或系統(tǒng)實際上能導(dǎo)致預(yù)想結(jié)果，載入文件的行動。在我國實施GMP的發(fā)展史上，在具有法律地位的GMP之中，首次將“驗證”專列一章的是1998年版的GMP，這充分說明國家藥品監(jiān)督管理部門對實施GMP及驗證工作的重視。二、驗證的目的制藥企業(yè)實施GMP認(rèn)證是

3、保證藥品質(zhì)量，用藥安全和促進我國制藥工業(yè)與國際接軌的根本措施。實施GMP，從質(zhì)量管理的角度來說，是藥品質(zhì)量保證的承諾。特別我國已加入WTO，制藥企業(yè)要與國際接軌，靠的就是GMP認(rèn)證，這是進入國際市場的先決條件，也是制藥廠生存和發(fā)展的前提。隨著GMP在制藥與藥機行業(yè)的貫徹與實施的不斷深入，在制藥企業(yè)GMP認(rèn)證過程中，對制藥裝備的驗證尤為重視。特別美國實施的現(xiàn)行GMP即cGMP(Current Good Manufacturing practices)是FDA在1993年印出的最新版本，體現(xiàn)了最新的技術(shù)水平。它對設(shè)備要求概括為五個方面：1）設(shè)備設(shè)計、尺寸和定位；2）設(shè)備結(jié)構(gòu)；3）設(shè)備清潔及維護保養(yǎng)

4、；4）自動化的、機械化的及電子的設(shè)備；5）過濾器；這就要求藥機行業(yè)在制作設(shè)備時就應(yīng)從設(shè)計、選型、組裝調(diào)試均按照GMP要求執(zhí)行，使制藥裝備符合GMP要求，從而進一步保證制藥行業(yè)通過GMP認(rèn)證。只有一切影響藥品生產(chǎn)和質(zhì)量的因素所涉及的部門和企業(yè)都將GMP為基本準(zhǔn)則，自覺成為GMP的執(zhí)行主體，才能最終確保藥品質(zhì)量萬無一失。凍干機作為制藥設(shè)備從設(shè)計選型到安裝調(diào)試均按照GMP（并向cGMP要求靠近）要求并結(jié)合用戶需要而制作，確保制作的凍干機易于清洗，消毒和滅菌，便于生產(chǎn)操作、維修保養(yǎng)，及凍干機運行的可靠性和穩(wěn)定性均符合GMP的要求。所以凍干機在投入生產(chǎn)使用前必須按GMP要求進行驗證。第二節(jié) 驗證的類型按

5、照產(chǎn)品和工藝的要求以及設(shè)備變更，工藝修訂等均需通過驗證的特點，可以把驗證分成四種類型：前驗證、同步驗證、回顧性驗證、再驗證。前驗證（prospective validation）:指一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一個設(shè)備或一種材料在正式投入使用前按照設(shè)定的驗證方案進行的驗證。這一方式通常用于產(chǎn)品要求高，但沒有歷史資料或缺乏歷史資料，靠生產(chǎn)控制及成品檢查不足以確保重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝或過程。 前驗證是產(chǎn)品安全生產(chǎn)的先決條件，新品、新型設(shè)備及其生產(chǎn)工藝的引入應(yīng)采用前驗證的方式，只有前驗證達到預(yù)計的效果，被驗證的這項工藝、設(shè)、系統(tǒng)或材料才能投入使用。否則，應(yīng)對驗證的結(jié)果進行分析，采取措施糾正后

6、再重新驗證。前驗證的成功是實現(xiàn)新工藝從開發(fā)部向生產(chǎn)部門的轉(zhuǎn)移的必要條件。它是一個新品開發(fā)計劃的終點，也是常規(guī)生產(chǎn)的起點。 同步驗證（concurrent validation）：指生產(chǎn)中在某項工藝運行的同時進行的驗證，即從工藝實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)來確立文件的依據(jù)，以證明某項工藝達到預(yù)定要求的一系列活動?；仡櫺则炞C（retrospective validation）指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)的旨在證實正式生產(chǎn)工藝條件適用性的驗證。當(dāng)有充分的歷史數(shù)據(jù)可以利用時，可以采用這種驗證方式進行驗證。同前驗證的幾個批的數(shù)據(jù)相比、其優(yōu)點是積累的資料比較豐富，從對大量歷史數(shù)據(jù)的回顧分析更可以看出工藝控制狀

7、況的全貌，因而其可靠性也更好。再驗證（revalidation）:指一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一個設(shè)備或一種材料經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后，旨在證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生飄移而進行的驗證。關(guān)鍵工藝往往需要定期進行再驗證。在下列情況下需進行再驗證：(一)關(guān)鍵設(shè)備大修或更換。(二)批次量數(shù)量級的變更。(三)趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差。(四)生產(chǎn)作業(yè)有關(guān)規(guī)程的變更。(五)程控設(shè)備經(jīng)過一定時間的運行。 根據(jù)再驗證的原因，可將再驗證分三種類型，1）藥監(jiān)部門或法規(guī)要求的強制性再驗證； 2）發(fā)生變更時的改變性再驗證；3）每隔一段時間進行的定期再驗證。回顧性驗證和同步驗證主要是相對“產(chǎn)品和工藝”而言，對于設(shè)

8、備一般采用“前驗證和再驗證”兩種方式。凍干機作為制藥設(shè)備應(yīng)進行前驗證和再驗證。這些驗證可由生產(chǎn)凍干機的供應(yīng)商藥機廠協(xié)助實施。也可請專業(yè)驗證的咨詢公司協(xié)助實施。驗證的組織機構(gòu)及其職能 驗證是一項全廠性的經(jīng)常性工作，一個制藥企業(yè)應(yīng)由負責(zé)生產(chǎn)、技術(shù)、質(zhì)量管理的副廠長或總工在廠一級分管這項工作。在副廠長或總工以下，可設(shè)一個常設(shè)職能部門來負責(zé)驗證管理。驗證管理部門的專職人員最好由具有儀表、計算機、藥劑等專業(yè)知識，并有一定藥品生產(chǎn)和管理經(jīng)驗的人來擔(dān)任。此外，這些負責(zé)工藝驗證的管理人員還必須有相當(dāng)?shù)奈⑸锛皵?shù)理統(tǒng)計方面的知識、以適應(yīng)工藝驗證工作的特殊要求。 現(xiàn)國內(nèi)外已有咨詢公司，提供驗證服務(wù)，其作用不可否認(rèn)

9、，但其驗證費用較高且企業(yè)的日常工作不能完全依賴外部資源。但可在購設(shè)備時與供應(yīng)商簽定協(xié)議由藥機廠負責(zé)相關(guān)驗證的實施。凍干機的驗證人員：驗證部或工程部質(zhì)量部負責(zé)驗證藥機廠： 制藥廠：驗證部的負責(zé)人生產(chǎn)或工程部人員QA代表項目部人員專業(yè)技術(shù)人員質(zhì)量部負責(zé)人檢驗員調(diào)試人員生產(chǎn)部人員設(shè)計部技術(shù)人員第四節(jié) 驗證文件驗證文件與在質(zhì)量管理中的質(zhì)量體系文件的地位和作用一樣，驗證文件在驗證活動中起著十分重要的作用。它是實施驗證的指導(dǎo)性文件，也是完成驗證，確立生產(chǎn)運行各種標(biāo)準(zhǔn)的客觀證據(jù)。驗證文件主要包括驗證總計劃（即驗證規(guī)劃）、驗證計劃、驗證方案、驗證報告、驗證總結(jié)及其它相關(guān)文檔或資料。驗證計劃(validatio

10、n plan）驗證方案（validation protocol）（包括設(shè)計確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)和性能確認(rèn)四部分）實施驗證驗證原始記錄手工記錄和自動記錄驗證報告（簡介、試驗、數(shù)據(jù)審核、方案變更及理由，漏項與偏差、對設(shè)備的綜合評估及結(jié)論）驗證計劃一般應(yīng)包括下述內(nèi)容：1、簡介、2、目的、3、驗證的有關(guān)人員及其職責(zé)、4、驗證內(nèi)容、5、驗證進度計劃等；凍干機驗證因前五項與驗證方案內(nèi)容相同，在此主要指驗證進度計劃。實施驗證活動以前，必須制訂好相應(yīng)的驗證方案（簡介、驗證范圍、實施驗證的人員、驗證實施步驟、合格標(biāo)準(zhǔn)、漏項和偏差、附件）。方案一般由驗證小組組長起草，并由質(zhì)量部經(jīng)理審批，必要時應(yīng)組織有關(guān)職能部

11、門進行會審。驗證方案只有經(jīng)批準(zhǔn)后才能正式執(zhí)行。 安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)、儀表校正及性能確認(rèn)均會形成相應(yīng)的記錄，有些記錄是自動打印的，有些是事先精心設(shè)計的表格。這類記錄只有實施驗證的人員在記錄上作出必要的說明，簽名并簽注日期后，才能成為文件，進入原始記錄。驗證過程中必然會出現(xiàn)一些沒有預(yù)計到的問題、偏差甚至出現(xiàn)無法實施的情況，這種情況稱為漏項。它們均應(yīng)作為原始記錄在記錄中詳細說明，并作為驗證方案的附件，附在驗證報告中。 所有驗證活動完成后，編寫驗證報告。在驗證報告進行總結(jié)，并得出結(jié)論，明確說明凍干機是否通過驗證并能否交付使用。表6-1凍干機驗證文件驗證文件的標(biāo)識驗證文件的標(biāo)識是驗證資料具備可追溯性的重

12、要手段，同其它質(zhì)量文件一樣，每一文件都須用專一性的編號進行標(biāo)識。標(biāo)識的方法與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程相似。具體方法可由企業(yè)根據(jù)自己的情況決定，基本要求是它的專一性、可追溯性及方便使用。驗證完成后，由質(zhì)保部負責(zé)驗證文件的文檔管理，有關(guān)文件的復(fù)印應(yīng)交付有關(guān)設(shè)備的使用部門并作為設(shè)備檔案的重要組成部分。驗證文件的編寫審批所有的驗證文件必須由下述人員審核、批準(zhǔn)并簽注姓名和日期。文件起草人：通常是驗證組的人員，他（她）將對文件的準(zhǔn)確與否承擔(dān)直接責(zé)任，包括文件中的數(shù)據(jù)、結(jié)論、陳述及參考標(biāo)準(zhǔn)。因此，文件起草人員往往是有一定資質(zhì)的專業(yè)技術(shù)人員或管理人員。質(zhì)量部經(jīng)理：文件經(jīng)過質(zhì)量部經(jīng)理簽字審批，以保證驗證方法、有關(guān)試驗標(biāo)準(zhǔn)、

13、驗證實施過程及結(jié)果符合GMP規(guī)范和公司內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的要求。生產(chǎn)部或工程部經(jīng)理：他們是日后生產(chǎn)運行的負責(zé)人。他們應(yīng)當(dāng)通過驗證熟悉并掌握保持穩(wěn)定生產(chǎn)的關(guān)鍵因素，以便履行各自的職責(zé)。此外，他們應(yīng)提供驗證所必需的資源，人員、材料、時間及服務(wù)。他們會簽意味著實施驗證試驗的可行性，或?qū)︱炞C報告和驗證小結(jié)中的結(jié)果、建議及評估結(jié)論的認(rèn)可。驗證實施人員：按文件要求實施驗證，觀察并作好驗證原始記錄，對實施驗證的結(jié)果負責(zé)。審核人員：審核人員的簽字確保文件準(zhǔn)確可靠，并同意其中的內(nèi)容與結(jié)論。審核人員通常是專業(yè)技術(shù)人員。凍干機驗證文件的整理：藥機廠：驗證完成后，對凍干機所有記錄數(shù)據(jù)進行整理，編寫IQ、OQ文件、出廠檢驗報告、

14、產(chǎn)品質(zhì)量證明書，同操作說明、維護說明、安裝調(diào)試說明、機器主要部件說明書、合格證等整理成冊一份隨機出廠，一份歸檔，用戶根據(jù)“隨機文件清單，備品備件清單、送貨單等”對整機進行驗收。制藥廠：由驗證部的主管負責(zé)驗證文件的文檔管理，驗證完成后，有關(guān)文件的復(fù)印應(yīng)交付有關(guān)設(shè)備的使用部門作為設(shè)備檔案的重要組成部分。第五節(jié) 凍干機驗證的一般步驟及主要內(nèi)容制藥裝備的驗證藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂版）關(guān)于第四章設(shè)備的要求摘抄如下：第三十一條：設(shè)備設(shè)計、選型、安裝應(yīng)符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，并能防止差錯和減少污染。第三十二條：與藥品直接接觸的設(shè)備表面應(yīng)光潔、平整、易清洗或

15、消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品。設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染。第三十三條：與設(shè)備連接的主要固定管道應(yīng)標(biāo)明管內(nèi)物料名稱、流向。第三十四條：純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕。管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、盲管。儲罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期。注射用水儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80以上保溫、65以上保溫循環(huán)或4以下存放。第三十五條：用于生產(chǎn)和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和精密度應(yīng)符合生產(chǎn)的檢驗要求，有明顯的合格標(biāo)志，并定期校驗。第三十六條：生產(chǎn)設(shè)備

16、應(yīng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)志，并定期維修、保養(yǎng)和驗證。設(shè)備安裝、維修、保養(yǎng)的操作不得影響產(chǎn)品的質(zhì)量。不合格的設(shè)備如有可能應(yīng)搬出生產(chǎn)區(qū)，未搬出前應(yīng)有明顯標(biāo)志。第三十七條：生產(chǎn)、檢驗設(shè)備均應(yīng)有使用、維修、保養(yǎng)記錄，并由專人管理。制藥裝備主要圍繞以上七個方面展開實施驗證。對于驗證的信息可從國內(nèi)、國外相關(guān)資料信息獲得。如：制藥企業(yè)GMP管理實用指南鄧海根主編，中國計量出版社出版；藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程（國家藥品監(jiān)督局培訓(xùn)中心組織編寫）朱世斌主編，化學(xué)工業(yè)出版社出版。 藥品生產(chǎn)驗證指南由國家醫(yī)藥管理局推行GMP、GSP委員會編，中國醫(yī)藥科技出版社出版。藥品GMP文件化教程李鈞編著，朱世斌主審。中國醫(yī)藥科技出版社出版

17、。無菌制藥工藝的驗證【美】弗里德里克卡利登、詹姆斯艾蓋洛柯編，上?？茖W(xué)普及出版社出版。對制藥工藝驗證作了詳細介紹。與凍干機有關(guān)的驗證可參見對冷凍干燥工藝的驗證。制藥機械GMP技術(shù)（宣傳資料匯編）由上海醫(yī)藥設(shè)計院，國家經(jīng)貿(mào)委制藥機械技術(shù)中心站出版式，傳遞最新國內(nèi)制藥機械GMP相關(guān)技術(shù)。最新日美歐關(guān)于凍干藥品無菌要求的規(guī)定：EU-GMP Annex1 9/03改定ISO13408-1 Aseptic processing of health care productsFDA：Guidance for industry sterile drug products by asepitic proces

18、sing(Draft)8/03二、凍干機驗證：冷凍干燥技術(shù)因其具有在低溫度下進行干燥，對于許多熱敏物質(zhì)不會發(fā)生變性或失去生物活力，且物質(zhì)中的一些揮發(fā)性成份損失小；在干燥過程中微生物的生長和酶的作用幾乎不變，保持了原來的結(jié)構(gòu)；干燥后的物質(zhì)疏松多孔復(fù)水性好；制成品為干粉狀態(tài)，穩(wěn)定性好，易于長期保存其有效成份。因此凍干技術(shù)在制藥企業(yè)得到廣泛應(yīng)用。凍干機是凍干生產(chǎn)過程中的主要工藝裝備， 制品中的水分由它來去除。制品在凍干腔室內(nèi)的無菌狀態(tài)下完成干燥、解吸，除去水分和全壓塞等操作。由于藥物制品的多樣性，以及制造工藝過程的差異和一些行業(yè)的特殊要求，導(dǎo)致對制藥裝備有一些特別的要求。在這類要求中，尤其以藥品生產(chǎn)

19、質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）最為突出。制藥裝備實施GMP指南中第三篇制劑機械，第四章粉針劑械與設(shè)備，第九節(jié)冷凍干燥機（作者西南藥業(yè)股份有限公司 錢應(yīng)璞）中，圍繞凍干機怎樣來適應(yīng)GMP規(guī)范的要求，及凍干機的驗證作了詳細介紹?，F(xiàn)有國內(nèi)凍干機的驗證主要結(jié)合國內(nèi)大型先進制藥廠、外資企業(yè)、藥機廠的經(jīng)驗及進口凍干機的相關(guān)驗證經(jīng)驗，再根據(jù)國際、國內(nèi)的相關(guān)資料匯總成驗證方案實施驗證。安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)和性能確認(rèn)一般由藥機廠和制藥廠共同完成。藥機廠通過運行確認(rèn)，將凍干機調(diào)至適當(dāng)?shù)墓ぷ鳡顟B(tài)，同時培訓(xùn)了用戶的人員，制藥廠的人員則通過運行確認(rèn)學(xué)習(xí)了操作、日常維護保養(yǎng)的技巧并進行了驗收。供需雙方簽定合同凍干機設(shè)計設(shè)計確認(rèn)（d

20、esign qualification，DQ）安裝確認(rèn)（installation qualification，IQ）運行確認(rèn)（operational qualification，OQ）性能確認(rèn)（performance qualification，PQ）產(chǎn)品驗證（product validation，PV）藥機廠制藥廠驗證報告數(shù)據(jù)分析+評價批準(zhǔn)結(jié)論交付使用藥機廠制藥廠制藥廠 表6-2凍干機驗證步驟在此主要介紹凍干機驗證的設(shè)計確認(rèn)（DQ）、安裝確認(rèn)（IQ）、運行確認(rèn)（OQ）、性能確認(rèn)（PQ）四部分內(nèi)容以供參考。1）設(shè)計確認(rèn)（DQ）：通常指對項目設(shè)計方案的預(yù)審查。包括平面布局、水系統(tǒng)、凈化空調(diào)系統(tǒng)、

21、待訂購設(shè)備對生產(chǎn)工藝適用性的審查，及對供應(yīng)廠商的選定。設(shè)計確認(rèn)被認(rèn)為是項目及驗證的關(guān)鍵要素，因為設(shè)計方面的失誤往往會造成事后難以彌補的先天性缺陷。對于制藥設(shè)備，由于品種多，且涉及專業(yè)面較廣，制藥廠不可能全掌握，所以一般設(shè)計確認(rèn)采用兩種方式進行，一種對于特別熟悉的設(shè)備可將設(shè)計思想、理念、達到的標(biāo)準(zhǔn)要求、使用條件告知藥機廠，待設(shè)計好后由雙方對設(shè)備進行預(yù)確認(rèn)。另一種對不熟悉的設(shè)備可將使用條件，要求達到的性能指標(biāo)告知藥機廠，委托藥機廠設(shè)計確認(rèn)。 設(shè)計凍干機時，首先要考慮到目的和要求，技術(shù)性能要有一定的先進性、滿足合同要求的各項指標(biāo)，從選材、設(shè)計結(jié)構(gòu)、各系統(tǒng)性能方面確認(rèn)是否適合制藥廠的生產(chǎn)工藝、便于安裝

22、、維修保養(yǎng)、清洗、消毒等方面的要求，以滿足GMP的要求。驗證項目確認(rèn)項確認(rèn)文件名稱DQ設(shè)計文件確認(rèn)設(shè)計圖紙凍干機全套圖紙（干燥箱圖紙、平面布置圖、工藝流程圖、電器原理圖）部品表材料配置表 表6-32）安裝確認(rèn)（IQ）：主要是指機器設(shè)備安裝后進行的各種系統(tǒng)檢查及技術(shù)資料的文件化工作。IQ1（作為藥機廠需確認(rèn)的內(nèi)容）：在公司進行安裝確認(rèn)，確保機器各部件、系統(tǒng)按設(shè)計圖紙要求組裝,以達到設(shè)備的性能要求，保證設(shè)備調(diào)試運行正常。IQ2（作為制藥廠需確認(rèn)的內(nèi)容）：凍干機所提供技術(shù)資料的核查，（如設(shè)備、儀表、材料的合格證書、設(shè)備總圖、操作說明、安裝說明書、備品備件清單、產(chǎn)品裝箱清單等，）確認(rèn)是否齊全，并根據(jù)所

23、提供的資料對設(shè)備、備品備件的檢查驗收，檢查到貨與清單是否相符、是否與訂貨合同一致。設(shè)備的安裝檢查：設(shè)備的安裝位置是否合適，配套的公用工程、管路焊接是否光潔，所配備的儀表精度是否符合規(guī)定要求，安裝是否符合供方提出的安裝條件。驗證項目確認(rèn)項確認(rèn)文件名稱IQ1外購?fù)鈪f(xié)件外購件進廠檢查外購件檢驗記錄箱體檢查(包括干燥箱、冷凝器)箱體檢驗記錄電器柜檢查電器柜檢驗記錄廠內(nèi)組裝各主要系統(tǒng)管路檢查過程檢驗記錄各系統(tǒng)組裝完成檢查IQ2現(xiàn)場安裝隨機文件的確認(rèn)技術(shù)資料的檢查歸檔記錄設(shè)備主要部件確認(rèn)設(shè)備主要部件檢查報告書設(shè)備各系統(tǒng)完整性確認(rèn)設(shè)備各系統(tǒng)完整檢查報告書公用工程檢查公用工程配管報告書現(xiàn)場施工工作確認(rèn)現(xiàn)場施工工作確認(rèn)報告書