生化藥物及基因工程藥物類(lèi)型和分析概念

1、生化藥物及基因工程藥物類(lèi)型和分析概念第一節(jié)概述 人類(lèi)用于預(yù)防、治療和診斷疾病的三大主要藥物：化學(xué)藥物生物藥物中藥生物藥物（biopharmaceuticsbiopharmaceuticals ）生化藥物 （biochemical drugs）生物技術(shù)藥物（biotechnology drugs） 基因工程藥物（genetic engineering drugs）生物制品 （biological products） 等生化藥物的定義一般指從動(dòng)物、植物及微生物提取的，也可用生物-化學(xué)半合成或用現(xiàn)代生物技術(shù)制得的生命基本物質(zhì)及其衍生物、降解物以及大分子的結(jié)構(gòu)修飾物等，如氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)、酶、多糖

2、、脂質(zhì)、核苷酸類(lèi)等?；蚬こ趟幬锏亩x指先確定對(duì)某種疾病具有預(yù)防和治療作用的蛋白質(zhì)，然后將控制該蛋白質(zhì)合成過(guò)程的基因進(jìn)行分離、純化或人工合成，利用重組DNA技術(shù)加以改造，最后將該基因?qū)肟梢源罅可a(chǎn)的受體細(xì)胞中（包括細(xì)菌、酵母菌、動(dòng)植物或動(dòng)植物細(xì)胞），在受體細(xì)胞中不斷繁殖或表達(dá)，并能進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)具有預(yù)防和治療這種疾病的蛋白質(zhì)，通過(guò)這種方法生產(chǎn)的藥物叫作基因工程藥物。 重組DNA技術(shù)（Recombinant DNA Technology） 重組DNA技術(shù)是利用載體系統(tǒng)人工修飾有機(jī)體遺傳組成的技術(shù)，即在體外通過(guò)酶的作用將異源DNA與載體DNA重組，并將該重組DNA分子導(dǎo)入受體細(xì)胞內(nèi)，以擴(kuò)增異源D

3、NA，并實(shí)現(xiàn)其功能表達(dá)的技術(shù)。重組DNA技術(shù)是遺傳工程中最常用的一種技術(shù)，兩段不同來(lái)源的DNA片段被連在一起所形成的新DNA片段稱(chēng)為重組DNA。重組DNA技術(shù)主要依賴(lài)于限制性?xún)?nèi)切酶的發(fā)現(xiàn)。限制性?xún)?nèi)切酶是一種可以切斷DNA鏈的酶，目前已發(fā)現(xiàn)的限制性?xún)?nèi)切酶有500種以上。當(dāng)一種限制性?xún)?nèi)切酶在一個(gè)特異性的堿基序列處切斷DNA時(shí)，就可在切口處留下幾個(gè)未配對(duì)的核苷酸，叫做粘性末端，另外一個(gè)用同種限制性?xún)?nèi)切酶切斷的DNA片段也有粘性末端，這兩個(gè)互補(bǔ)的粘性末端彼此結(jié)合就形成了一個(gè)重組DNA分子。利用重組DNA技術(shù)人們已經(jīng)生產(chǎn)了許多有價(jià)值的產(chǎn)品，如胰島素。胰島素是一種人體內(nèi)有效利用糖份所必需的成分。而糖尿病人

4、則不能制造胰素或是制造的量不夠，所以要給這些病人注射胰島素生化藥物和基因工程藥物的種類(lèi)生化藥物基因工程藥物生化藥物氨基酸、多肽和蛋白質(zhì)類(lèi)藥物酶類(lèi)與輔酶類(lèi)藥物多糖類(lèi)藥物脂質(zhì)類(lèi)藥物核酸及其降解物和衍生物類(lèi)藥物其它氨基酸、多肽和蛋白質(zhì)類(lèi)藥物氨基酸及其衍生物藥用活性多肽藥用蛋白氨基酸在醫(yī)藥上的應(yīng)用 洛斯氮平衡理論的確立與人類(lèi)發(fā)現(xiàn)在正常代謝組織蛋白中缺乏某一種即會(huì)導(dǎo)致整個(gè)有機(jī)體代謝紊亂，使氨基酸成為維持人體營(yíng)養(yǎng)和治療很多疾病的醫(yī)療藥物。醫(yī)藥是氨基酸相對(duì)用量不大但品種最多的一個(gè)部門(mén)，目前世界上用于藥物的氨基酸及氨基酸衍生物的品種達(dá)100多種 復(fù)合結(jié)晶氨基酸輸液所謂氨基酸輸液，是各種氨基酸按一定比例和要求，

5、也就是模式配合組成的一種靜脈注射液，根據(jù)模式不同，氨基酸輸液可分為不同類(lèi)型。氨基酸輸液在我國(guó)發(fā)展極為迅速，1994年全國(guó)各種氨基酸輸液只1000萬(wàn)瓶，1996年則上升到6000萬(wàn)瓶，估計(jì)到2000年可達(dá)到1億瓶以上。要素膳及氨基酸口服液要素膳是一種含氨基酸營(yíng)養(yǎng)素，不需或稍經(jīng)消化即可吸收的無(wú)渣膳食，可供口服與管飼之用。它比靜脈營(yíng)養(yǎng)簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、安全而又符合生理狀態(tài)，是近代臨床營(yíng)養(yǎng)上的重大進(jìn)展。氨基酸口服液發(fā)展迅速，用結(jié)晶的L型氨基酸按FAO/WHO模式配制的產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)已有產(chǎn)品銷(xiāo)售。 氨基酸類(lèi)藥物右旋糖酐氨基酸： 是營(yíng)養(yǎng)性血容量補(bǔ)充藥，用于治療兼有蛋白質(zhì)缺乏的血容量減少的病人氨基酸類(lèi)藥物17種復(fù)

6、合結(jié)晶氨基酸注射液(營(yíng)養(yǎng)藥物)： 主要成分：復(fù)合結(jié)晶氨基酸。 適用于手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷、大面積燒傷引起的氨基酸缺乏以及各種疾病引起的低蛋白血癥等。下丘腦多肽1973年Guillemin博士首先從綿羊下丘腦分離出一種14個(gè)氨基酸的多肽，由于它可以抑制生長(zhǎng)激素的分泌，遂命名為生長(zhǎng)激素抑制因子(SRIF)，后統(tǒng)一名稱(chēng)為生長(zhǎng)抑素。Guillemin博士因此而獲得了1977年的諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)。隨著對(duì)這一激素的深入研究，發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)抑素廣泛存在于人體的各種組織，具有內(nèi)分泌、神經(jīng)內(nèi)分泌、旁分泌等多種生理學(xué)作用。腦多肽適用癥：腦血管代謝不足所致的功能失調(diào)綜合癥：腦血栓、腦出血、腦外傷等。嚴(yán)重腦感染繼發(fā)的功能紊亂

7、：中風(fēng)、腦手術(shù)、腦炎及腦膜炎后遺癥。腦功能衰退：記憶力障礙、神經(jīng)衰弱、神經(jīng)性頭痛及老年性癡呆癥。兒童神經(jīng)發(fā)育障礙。腦振蕩和腦挫傷后遺癥。神經(jīng)性肌力病外周神經(jīng)損傷內(nèi)源性抑郁及癲閑的支持治療。激肽激肽主要包括緩激肽、胰激肽和甲胰緩激肽三種。它們是不同的激肽釋酶作用下的不同產(chǎn)物。緩激肽和胰激肽是體內(nèi)最強(qiáng)的血管舒張物質(zhì)之一。靜脈注射緩激肽可引起全身小動(dòng)脈舒張，顯著降低外周血管循環(huán)阻力，血管通透性增強(qiáng)，從而引起血壓下降。緩激肽還具有強(qiáng)大的利尿鈉效應(yīng)。水蛭素- 抗血栓新藥具有極強(qiáng)的凝血抑制作用，使血液內(nèi)可溶性蛋白質(zhì)不能變?yōu)椴蝗苄缘鞍踪|(zhì)。隨著人類(lèi)生存環(huán)境和生活水平的改變，腦血管病的發(fā)病率逐呈上升趨勢(shì)，如腦血

8、栓、腦溢血等，利用基因技術(shù)研制的水蛭素是一種強(qiáng)烈的凝血酶抑制劑，它會(huì)使得凝血酶失去裂解纖維原的能力，從而阻止血液凝固，在臨床治療和預(yù)防各種血栓形成方面有著顯著的作用。從醫(yī)用水蛭中提取的天然水蛭素一般產(chǎn)量較少，限制了水蛭素的研究和臨床應(yīng)用，將化學(xué)合成的水蛭素基因分別在大腸桿菌和酵母細(xì)胞中得到表達(dá)，可大大提高水蛭素的產(chǎn)量。 酶類(lèi)與輔酶類(lèi)藥物助消化酶類(lèi)蛋白水解酶類(lèi)凝血酶及抗栓酶抗腫瘤酶類(lèi)其它酶類(lèi)部分輔酶類(lèi)（輔酶Q10）門(mén)冬酰胺酶(抗腫瘤藥物)對(duì)急性粒細(xì)胞型白血病和急性單核細(xì)胞白血病有一定療效。對(duì)惡性淋巴瘤也有較好的療效。其優(yōu)點(diǎn)是對(duì)于常用藥物治療后復(fù)發(fā)的病例也有效，缺點(diǎn)是單獨(dú)應(yīng)用不僅緩解期短，而且很易

9、產(chǎn)生耐藥性，故目前大多與其他藥物合并應(yīng)用。對(duì)機(jī)體免疫有抑制作用，因而有人用來(lái)治療皮肌炎等。輔酶Q10(Coenzyme Q10 ，Ubidecarenone )別名：癸烯醌 在呼吸鏈中起遞氫體的作用，廣泛參與體內(nèi)生物代謝過(guò)程，對(duì)多種酶均有激活作用，是細(xì)胞代謝和細(xì)胞呼吸激活劑。還可做為重要的抗氧化劑和免疫增強(qiáng)劑。可用于充血性心力衰竭、心律失常、竇性心動(dòng)過(guò)速、早搏、二聯(lián)律及高血壓的輔助治療，還用于急慢性病毒性肝炎及亞急性肝壞死的綜合治療。此外，亦試用于原發(fā)性和繼發(fā)性醛固酮增多癥、腦血管障礙及出血性休克等。 多糖類(lèi)藥物肝素硫酸軟骨素A和C硫酸角質(zhì)素透明質(zhì)酸類(lèi)肝素（酸性粘多糖）殼聚多糖靈芝多糖黃芪多糖

10、人參多糖海藻多糖螺旋藻粘多糖類(lèi)肝素硫酸對(duì)骨骼的形成具有重要作用東京都老人綜合研究所最近發(fā)表新聞公報(bào)說(shuō)，該所科學(xué)家白澤卓二等在研究中發(fā)現(xiàn)，類(lèi)肝素（乙酰肝素）硫酸對(duì)骨骼的形成具有極其重要的作用。 白澤等科學(xué)家的實(shí)驗(yàn)著眼于能夠促進(jìn)類(lèi)肝素硫酸生成的酶。他們?cè)趯?shí)驗(yàn)鼠體內(nèi)增強(qiáng)了酶的同類(lèi)物質(zhì)的酶的功能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著類(lèi)肝素硫酸的生成量增加，出生周的實(shí)驗(yàn)鼠的大腿的骨骼量要比一般的多倍。他們認(rèn)為，這是類(lèi)肝素硫酸促進(jìn)了軟骨的成長(zhǎng)的結(jié)果。 靈芝多糖目前已分離到有靈芝多糖有200多種，其中大部分為-葡聚糖，少數(shù)為-葡聚糖，其構(gòu)形與DNA、RNA相似，螺旋層之間主要以氫鍵固定，分子量從數(shù)百到數(shù)十萬(wàn)。靈芝多糖是靈芝中最有

11、效的成分之一。據(jù)報(bào)道，靈芝多糖具有刺激宿主非特異性抗性、免疫特異反應(yīng)以及抑制移植腫瘤生理活性的特性。多糖分子量大于1104時(shí)顯示強(qiáng)抑制腫瘤活性，活性強(qiáng)弱還與多糖鏈分叉的程度及支鏈上羥基的數(shù)量有關(guān)。另有報(bào)道，靈芝多糖還能提高機(jī)體免疫力，提高機(jī)體耐缺氧能力消除自由基，抗放射，提高肝臟、骨髓、血液合成DNA、RNA和蛋白質(zhì)的能力，從而延長(zhǎng)壽命。脂質(zhì)類(lèi)藥物多價(jià)不飽和脂肪酸（PUFA）磷脂類(lèi)固醇類(lèi)膽酸類(lèi)卟啉類(lèi)核酸及其降解物和衍生物類(lèi)藥物RNA（包括iRNA免疫核糖核酸）DNA多聚胞苷酸巰基聚胞苷酸ATPcAMP其它核酪制劑6巰基嘌呤5氟尿嘧啶呋喃氟尿嘧啶阿糖胞苷阿糖腺苷環(huán)胞苷5氟環(huán)胞苷5碘苷無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷核酪

12、制劑本品與免疫核糖核酸（TRNA）近似，能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能?？稍鰪?qiáng)紅細(xì)胞膜上的CRI受體活性；增強(qiáng)紅細(xì)胞免疫黏附功能，紅細(xì)胞血凝陽(yáng)性率明顯高于對(duì)照。還可以增高小鼠脾臟系數(shù)，從而增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，顯著提高機(jī)體的免疫力。本品中的核蛋白水解物-酪氨酸，其氧化分解后可產(chǎn)生乙酰乙酸，而乙酰乙酸又可轉(zhuǎn)化為乙酸，膽固醇，而腎上腺皮質(zhì)激素正是由膽固醇轉(zhuǎn)變生成；因而本品有促進(jìn)激素合成的作用和緩解支氣管痙攣?zhàn)饔?。本品能?duì)抗IgE引起的過(guò)敏反應(yīng)，阻斷哮喘的發(fā)生。巰嘌呤（樂(lè)疾寧）本品為嘌呤類(lèi)拮抗劑，需在體內(nèi)受次黃嘌呤核苷焦磷酸酶（HGPRT）催化變成6-巰基嘌呤苷酸（硫代肌苷到，TIMP）后才有活性。它的細(xì)胞毒作用涉

13、及多種機(jī)制，即可與嘌呤的生物合成，核苷酸的相互轉(zhuǎn)化，DNA和RNA合成，染色體復(fù)制以及糖蛋白的合成等生化過(guò)程有關(guān)。細(xì)胞內(nèi)有將磷酸鳥(niǎo)苷（GMP）轉(zhuǎn)變?yōu)槎姿狲B(niǎo)苷（GDP）的酶，但該酶難以將TIMP作底物，使TIMP在細(xì)胞內(nèi)大量堆積，此TIMP則可抑制肌苷酸（IMP）轉(zhuǎn)化為磷酸腺苷琥珀酸（AMPS），并抑制后者進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账幔ˋMP），以及抑IMP氧化成為黃嘌呤核苷酸（XMP）。5-氟尿嘧啶（ 5-FU ）5-氟尿嘧啶在1957年由Heidelberger合成。為嘧啶類(lèi)的氟化物，屬于抗代謝抗腫瘤藥，對(duì)增殖性細(xì)胞各項(xiàng)均有殺傷性作用。 作用機(jī)理：5-FU在體內(nèi)必須轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的核苷酸才能發(fā)揮其抑制腫

14、瘤的作用。本藥在體內(nèi)先轉(zhuǎn)變成-氟-脫氧尿嘧啶核苷酸，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，抑制的生物合成；此外，還能滲入，阻止尿嘧啶滲入而抑制的合成。5-FU代謝后主要二種活性物：一個(gè)為尿氟三磷(FUTP)，結(jié)合到RNA 上，干擾其功能；另一個(gè)是通過(guò)尿苷激酶的作用，生成氟去氧尿一磷(FdUMP)，它抑制胸苷酸合成酶而阻止DNA的合成，后者是其抗腫瘤的主要機(jī)理。 阿糖胞苷可抑制DNA聚合酶，抑制核苷酸還原酶，阻斷胞嘧啶核苷酸還原成脫氧胞嘧啶核甙酸，但對(duì)RNA和蛋白質(zhì)的合成無(wú)明顯作用，為一作用于S期的周期特異性藥物。并對(duì)G1/S及S/G2轉(zhuǎn)換期有作用。臨床可用于急性白血病，對(duì)急性粒細(xì)胞白血病療效最佳，也可試用

15、于肺癌、消化道癌、頭頸部癌及惡性淋巴瘤等。因本品對(duì)單純皰疹病毒有著抑制作用，故也可滴眼，用于病毒性角膜炎及流行性角膜炎。 無(wú)環(huán)烏苷無(wú)環(huán)烏苷是一種新合成的無(wú)環(huán)嘌吟核苷類(lèi)似物，能抑制多種去氧核糖核酸（DNA）病毒的復(fù)制，尤其是抗癌疹病毒的效力比阿糖腺苷要強(qiáng)160倍；而對(duì)單純癌疹病毒DNAP的抑制作用比對(duì)人體細(xì)胞DNA的抑制作用要強(qiáng)出1030倍。實(shí)驗(yàn)研究表明，要抑制病毒宿主細(xì)胞的生長(zhǎng)，必須用3000倍抑制病毒增殖的無(wú)環(huán)烏著濃度才能起作用。說(shuō)明該藥對(duì)人體的毒性較低，但對(duì)乙肝病毒（HBV）的抑制機(jī)理目前尚不清楚?；蚬こ趟幬锛に仡?lèi)及神經(jīng)遞質(zhì)類(lèi)藥物細(xì)胞因子類(lèi)藥物酶類(lèi)及凝血因子類(lèi)藥物激素類(lèi)及神經(jīng)遞質(zhì)類(lèi)藥物人

16、生長(zhǎng)激素釋放抑制因子人胰島素人生長(zhǎng)激素細(xì)胞因子類(lèi)藥物人干擾素人白細(xì)胞介素集落刺激因子（CSF）促紅細(xì)胞生成素（EPO）酶類(lèi)及凝血因子類(lèi)藥物單克隆抗體疫苗基因治療藥物白介素生長(zhǎng)因子內(nèi)啡肽重組可溶性受體單克隆抗體是單克隆的雜交瘤細(xì)胞群由親本B細(xì)胞產(chǎn)生單一種類(lèi)的抗體分子。這些單克隆抗體比來(lái)自血清的抗體具有特異性，產(chǎn)量高，易純化，可長(zhǎng)期保存的優(yōu)點(diǎn)。 基因治療藥物世界首個(gè)基因治療藥物在中國(guó)領(lǐng)得“出生證”！深圳市賽百諾基因技術(shù)有限公司研制開(kāi)發(fā)的抗癌新藥“重組P53腺病毒注射液”（商品名“今又生”）獲得了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥證書(shū)。據(jù)悉，這種新藥是擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的廣譜腫瘤基因治療制品。賽百諾公司

17、負(fù)責(zé)人說(shuō)，“今又生”的誕生，雖然并不意味著人類(lèi)可以就此宣布戰(zhàn)勝了癌癥，但起碼提供了一個(gè)新而有效的治療手段。白介素-( IL-2)藥物別名：白細(xì)胞介素，白介素- 藥物類(lèi)別：抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)劑藥理毒理：刺激細(xì)胞、單核 巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞；使造血干細(xì)胞分化和增強(qiáng)生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子:微生物生長(zhǎng)不可缺少的微量有機(jī)物,包括維生素,氨基酸及堿基等內(nèi)啡肽1976年發(fā)現(xiàn)的內(nèi)啡肽，就是腦子里面生產(chǎn)嗎啡樣的化學(xué)物質(zhì)，是肽類(lèi)結(jié)構(gòu)，叫內(nèi)啡肽，它是傳遞神經(jīng)信息的，心情好壞和腦子里生產(chǎn)制造出來(lái)的內(nèi)啡肽多少有關(guān)。這件事闡明了吸毒的人成癮，是因?yàn)槟X子里本來(lái)就有嗎啡樣的物質(zhì)，是心情情緒的一個(gè)重要分子，吸了毒以后，這個(gè)東西來(lái)得快，來(lái)得

18、多，一下子把人體本身的生產(chǎn)能力就給破壞掉了。如果再停止吸，人體本身的生產(chǎn)能力也沒(méi)了。因此對(duì)外部毒品發(fā)生依賴(lài)，而這個(gè)需要量越來(lái)越大。這就是內(nèi)啡肽的發(fā)現(xiàn)。 酶類(lèi)及凝血因子類(lèi)藥物反義藥物人生長(zhǎng)激素纖溶酶原激活劑凝血因子集落細(xì)胞刺激因子促紅細(xì)胞生成素腫瘤壞死因子第1個(gè)反義藥物福米韋生反義技術(shù)作為分子生物學(xué)的新型抗基因技術(shù)，目前不僅廣泛應(yīng)用于生理學(xué)、病理學(xué)、藥理學(xué)的基礎(chǔ)研究，而且已成為藥物發(fā)展的新興策略。利用這一技術(shù)開(kāi)發(fā)的藥物稱(chēng)為反義藥物，通常是指反義寡核苷酸，即人工合成的DNA或RNA單鏈片段。專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)的反義寡核苷酸能與特異mRNA的特定序列相雜交，在基因水平阻止致病蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，從而發(fā)揮治療作用。與

19、傳統(tǒng)藥物相比，反義藥物具有更高的特異性、更優(yōu)的療效和更低的毒性。因此，反義藥物越來(lái)越成為人們研究和開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)。福米韋生（fomivirsen，ISIS2922）是FDA批準(zhǔn)上市的第1個(gè)反義藥物，由 21個(gè)硫代脫氧核苷酸組成，核苷酸序列為5- GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCG-3，主要用于治療艾滋?。ˋIDS）病人并發(fā)的巨細(xì)胞病毒(CMV)性視網(wǎng)膜炎。生化藥物和基因工程藥物的特點(diǎn)共同特點(diǎn)基因工程藥物的特點(diǎn)分子量大結(jié)構(gòu)確證難全過(guò)程的質(zhì)量控制生物活性檢查安全性檢查效價(jià)（含量）測(cè)定質(zhì)量控制特點(diǎn)共同特點(diǎn)來(lái)自生物體具有一定的生物活性或生理功能能夠參與、影響和調(diào)控人體代謝和生理功能對(duì)于某些疾病的治

20、療具有針對(duì)性強(qiáng)、毒副作用小、易為人體所吸收等特點(diǎn)基因工程藥物的特點(diǎn)具有細(xì)胞和組織特意性，引起的反應(yīng)都是通過(guò)與受體結(jié)合，形成受體配體復(fù)合物多數(shù)細(xì)胞因子具有多功能性，因此具有廣泛的藥理活性細(xì)胞因子間存在復(fù)雜的相互作用，臨床使用有時(shí)需要幾種生長(zhǎng)因子配合使用具有低免疫活性，不會(huì)引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)許多基因工程藥物是參與人體一些生理功能所必需的蛋白質(zhì)，極微量可產(chǎn)生顯著的效應(yīng)肝素肝素是由葡萄糖胺和葡萄糖醛酸交聯(lián)而成的粘多糖酯，分子量053萬(wàn)其生物活性不一，僅低分子的13部分有較強(qiáng)的抗凝作用，高分子部分易致出血、血小板減少、脂質(zhì)代謝異常等不良反應(yīng) 近年國(guó)內(nèi)外研究人員致力于低分子肝素的開(kāi)發(fā)，將肝素經(jīng)化學(xué)或酶解聚后生成