發(fā)熱伴血小板綜合征流行病學(xué)綜合研究

1、發(fā)熱伴血小板綜合征流行病學(xué)綜合研究 一、病原學(xué)研究疾病概述-流行病學(xué)確診病例來自河南、湖北、山東、安徽、遼寧、江蘇（6?。?其它省份是否有病例？山地和丘陵地帶的農(nóng)村地區(qū)的中老年農(nóng)民發(fā)病有明顯的季節(jié)性和高峰：3-11月，高峰為4-6月，不同地區(qū)可能略有差異，符合自然醫(yī)源性疾病的特點(diǎn)。病例散發(fā)，沒有發(fā)現(xiàn)病例之間有流行病學(xué)聯(lián)系3地區(qū)分布-2010年SFTS病例分布（6省）江蘇、安徽、山東、河南、湖北、遼寧背景-湖北省近年來，我省咸寧、黃岡、隨州等地，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了以發(fā)熱伴血小板減少為主要臨床表現(xiàn)的感染性病例，部分重癥患者可因多臟器損害，救治無效死亡。 2005 年湖北省咸寧市咸安區(qū)大幕鄉(xiāng)首次發(fā)現(xiàn)發(fā)熱伴血

2、小板減少為主要臨床表現(xiàn)的感染性病例，這些病例均有發(fā)熱伴白細(xì)胞及血小板降低，先后共發(fā)病6例，病死1例。湖北省疾控中心、中國疾控中心等實(shí)驗(yàn)室開展多種可能引起疾病的病原體進(jìn)行了排查檢測(cè)：包括腎綜合征出血熱、登革熱、流行性感冒、鉤端螺旋體、傷寒、病毒性肝炎類、馬爾堡、拉沙熱、埃博拉和立夫特谷熱以及病毒性出血熱等24種（屬）病毒的血清抗體、病毒核酸及病原學(xué)檢測(cè)，所有檢測(cè)結(jié)果均為陰性，最終仍未能檢出致病病原體。省衛(wèi)生廳召集協(xié)和、同濟(jì)、人民和中南醫(yī)院傳染科主任和湖北省疾控中心專家會(huì)診，認(rèn)為是一種不明原因的病毒性傳染性疾病。此后，我國的河南、山東和江蘇也相繼發(fā)現(xiàn)此類病例，臨床使用多西環(huán)素可以使部分病例緩解病情

3、，其臨床癥狀類似于人粒細(xì)胞無形體病，但均無實(shí)驗(yàn)室證據(jù)支持，因此均以“疑似無形體病”在國家疾病報(bào)告管理信息系統(tǒng)進(jìn)行報(bào)告。為確定該類患者的致病原因，2007年以來，中國疾控中心在對(duì)湖北、河南、江蘇、浙江等地所報(bào)告的高度散發(fā)發(fā)熱伴血小板減少病例進(jìn)行了人粒細(xì)胞無形體感染檢測(cè)，在大部分病例中也未檢測(cè)到無形體特異性核酸或抗體。2009年5月湖北省疾控中心與中國疾控中心、美國德克薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合開展了其它病原學(xué)調(diào)查研究。對(duì)10例疑似病例血液標(biāo)本、白細(xì)胞標(biāo)本采用HL-60、DH28、Vero、Vero E6、L929細(xì)胞開展病原分離，對(duì)該批標(biāo)本與細(xì)胞培養(yǎng)采用PCR檢測(cè)無形體與出血熱病毒特異性核酸。結(jié)果嗜吞

4、噬細(xì)胞無形體或出血熱病毒等特異性核酸均為陰性。 臨床診斷治療和疾病的預(yù)防控制等方面仍存在很多疑問 病原學(xué)尚未完全明確，初步分離的新病原是否為致病病原體，需要經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室多種檢測(cè)方法進(jìn)一步確認(rèn)。而新病原學(xué)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)方法尚未建立。此類新發(fā)疫情性質(zhì)尚未明確，流行病學(xué)特征不明確，流行病學(xué)規(guī)律不清楚。一是這類病例是否是同一種疾病，目前還無法斷定。目前報(bào)告的病例中有的病情很輕，門診治療即可，有些需要住院治療，有些經(jīng)過救治無效后死亡。需要調(diào)整病例定義和監(jiān)測(cè)體系，進(jìn)一步進(jìn)行流行病學(xué)特征分析來確定。二是目前發(fā)現(xiàn)數(shù)起家庭聚集性病例和同一村內(nèi)出現(xiàn)多發(fā)病例，還不清楚其是否是由于共同的環(huán)境暴露因素所導(dǎo)致的。三是重癥發(fā)生的危

5、險(xiǎn)因素尚不明確，可能與個(gè)體差異、臨床就診和診治等因素有關(guān)，需要進(jìn)一步研究明確。人群的感染水平不清楚，血清與分子流行病學(xué)調(diào)查尚未開展，此類新病原的疾病譜也都還是未知。此類新病原的宿主和媒介也有待調(diào)查，在自然界中這類病原的自然循環(huán)圈還不清楚，這個(gè)問題為防控工作帶來很大難度和阻礙。SFTS病原學(xué)研究 病毒的發(fā)現(xiàn)及分離鑒定新病原體的發(fā)現(xiàn)過程分離與鑒定及體外培養(yǎng)特性研究 病例新布尼亞病毒感染確認(rèn) 細(xì)胞因子水平與疾病病程及嚴(yán)重程度相關(guān)性全基因組遺傳進(jìn)化特征分析媒介及宿主動(dòng)物攜帶調(diào)查 多病原檢測(cè)研究 新布尼亞病毒形態(tài)病例的核酸和血清學(xué)檢測(cè)2010年11例病例發(fā)病后2-13天，血標(biāo)本可檢出特異性病毒核酸片段，

6、免疫熒光、ELISA及中和實(shí)驗(yàn)檢測(cè)患者急性期和恢復(fù)期血清抗病毒抗體，顯示有4倍以上升高2011年18例病例發(fā)病后1-11天，血標(biāo)本可檢出特異性病毒核酸片段，免疫熒光、ELISA及中和實(shí)驗(yàn)檢測(cè)患者急性期和恢復(fù)期血清抗病毒抗體顯示4倍以上升高 新布尼亞病毒感染病例的確認(rèn) 在2010-2012年湖北省58例發(fā)熱伴血小板減少或/和白細(xì)胞減少患者血液標(biāo)本中分離到SFTS病毒，并用免疫學(xué)和分子生物學(xué)方法加以證實(shí)。29例病人急性期和恢復(fù)期雙份血清標(biāo)本的免疫學(xué)檢測(cè),發(fā)現(xiàn)病毒感染后特異性抗體出現(xiàn)4倍以上增高。病毒全基因組遺傳進(jìn)化特征分析2010-2012年期間 共分離新型布尼亞病毒毒株58株，選取個(gè)案信息完整的

7、32例病例所分離的毒株進(jìn)行全基因組測(cè)序和基因特征分析。 分子進(jìn)化分析結(jié)果初步表明，湖北省新型布尼亞病毒在時(shí)間分布上無明顯特征差異湖北省新型布尼亞病毒遺傳進(jìn)化與SFTS臨床癥狀表現(xiàn)的關(guān)系臨床上劃分的輕型、重型及死亡病例分離的病毒，在3個(gè)進(jìn)化譜系中均有分布特別是引起患者死亡的病毒在3個(gè)進(jìn)化譜系中不僅都有分布，并和僅引起SFTS輕癥、重癥的病毒位于同一進(jìn)化譜系，且蛋白質(zhì)同源性相差不到1% 對(duì)湖北省和其他省份的新型布尼亞病毒的S、M和L片段全長序列的核苷酸及氨基酸同源性分析發(fā)現(xiàn)這些序列的核苷酸同源性在95%-100%之間，而氨基酸同源性高達(dá)97%-100%。上述數(shù)據(jù)顯示新型布尼亞病毒在全國的分布無地理

8、上的特點(diǎn)，但它們不同于其它RNA病毒科的病毒，其同源性非常高。根據(jù)53例發(fā)熱伴血小板減少綜合征確診病例從發(fā)病至治療后好轉(zhuǎn)的時(shí)間統(tǒng)計(jì)，最短的6天、最長的44天，發(fā)病至好轉(zhuǎn)時(shí)間的中位數(shù)為15天、平均天。 病例病程 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目檢測(cè)數(shù)頻數(shù) 比例（%）頻數(shù) 比例（%）頻數(shù) 比例（%）血小板(PLT)6146.6白細(xì)胞(WBC)62812.923.2尿蛋白(PRO)43783.73683.7尿隱血(BLD)461941.32758.0大便潛血191578.9421.1谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)521019.64180.4谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)5147.74892.3白球比例(A/G)51611.8堿性磷酸酶(

9、AKP)523973.635.7乳酸脫氫酶(LDH)3912.63794.9磷酸肌酸激酶(CKP)371232.42259.5磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)351954.31645.7疾病概述臨床表現(xiàn)該病潛伏期一般為12周急性起病，主要表現(xiàn)為發(fā)熱，體溫多在38以上，重者可達(dá)40以上，部分病例持續(xù)高熱，熱程可長達(dá)10天以上。伴乏力、明顯納差、惡心、嘔吐胃腸道癥狀等，部分病例有頭痛、肌肉酸痛、腹瀉等查體常有頸部及腹股溝等淺表淋巴結(jié)腫大伴壓痛、上腹部壓痛及相對(duì)緩脈。實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)可見白細(xì)胞和血小板呈進(jìn)行性降低，肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高（AST升高更為明顯），乳酸脫氫酶（LDH）顯著升高等改變20少數(shù)病例病情危重

10、，出現(xiàn)意識(shí)障礙、皮膚瘀斑、消化道出血、肺出血等，可因休克、呼吸衰竭、彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）等多臟器功能衰竭死亡。絕大多數(shù)患者預(yù)后良好，但既往有基礎(chǔ)疾病、老年患者、出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀、出血傾向明顯、低鈉血癥等提示病重，預(yù)后較差。目前尚無特效治療藥物，及時(shí)采取對(duì)癥、支持治療，效果良好。從臨床上看與人粒細(xì)胞無形體感染無法區(qū)別。臨床藥物使用分析分析24例死亡病例和128例非死亡病例在臨床病程中藥物使用情況四環(huán)素類、喹諾酮類和激素類藥物在治療新型布尼亞病毒引起的SFTS病人中，沒有發(fā)現(xiàn)死亡病例和非死亡病例在藥物使用上的差異主要結(jié)論 病原學(xué)結(jié)論從湖北省發(fā)熱伴血小板減少綜合征患者急性期血標(biāo)本成功分離到一類

11、新病原體，研究證實(shí)為布尼亞病毒科白蛉病毒屬新亞型病毒。第一株病毒簡稱HB29，在STFTV提交國際病毒命名委員會(huì)ICTV資料中，作為新布尼亞病毒標(biāo)準(zhǔn)毒株。明確了該病毒的基本生物特性。全基因序列分析顯示，該類病毒S、M、L片段在我國的3個(gè)進(jìn)化譜系分布中都存在，各進(jìn)化譜系高度同源；M片段進(jìn)化上與其他地區(qū)相比獨(dú)自組成一個(gè)譜系。病例細(xì)胞因子水平與疾病病程及嚴(yán)重程度相關(guān)。從我省病例報(bào)告地區(qū)采集的山羊血和牛血中檢出該病毒的特異性核酸，從我省牛羊體表寄生蜱和草叢游離蜱均檢出該病毒的特異性核酸片段。湖北省SFTS病原譜構(gòu)成主要為新布尼亞病毒，也有少量的腎綜合征出血熱病毒及布魯氏菌。 二、 流行病學(xué)研究湖北省S

12、FTS感染危險(xiǎn)因素調(diào)查分析病例組：2011年1月1日-9月30日，湖北省二級(jí)及以上醫(yī)院報(bào)告的具有發(fā)熱（體溫38）伴血小板降低癥狀，且實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)新型布尼亞病毒核酸陽性的病例。對(duì)照組：在病例首診醫(yī)院中，按照1:2匹配條件，隨機(jī)選擇在病例發(fā)病前后2周內(nèi)，與病例同性別、年齡相差5歲，且實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)新型布尼亞病毒核酸陰性的其他新發(fā)病例。本次共計(jì)調(diào)查病例組57例，對(duì)照組115例 基本情況本次研究共調(diào)查醫(yī)療機(jī)構(gòu)40家，醫(yī)務(wù)人員679人，回收調(diào)查表679份。40家醫(yī)療機(jī)構(gòu)在2011年1月-2012年5月期間，監(jiān)測(cè)科室累計(jì)收治住院病例765553人，按照20%比例隨機(jī)選取住院病例153111人，其中發(fā)熱（T38）

13、病例5835人，發(fā)熱病例中血小板降低的1029人，發(fā)熱病例中血小板和白細(xì)胞同時(shí)降低的410人，符合病例定義的252人，進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)直報(bào)的9人。 動(dòng)物暴露情況 病例組飼養(yǎng)和接觸犬、貓、牛、豬、家禽的比例顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中暴露于牛的風(fēng)險(xiǎn)最高（飼養(yǎng)；接觸），其次為豬、貓、家禽和犬。病例組家中有老鼠的比例和居住周圍有野生動(dòng)物的比例顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（老鼠；野生動(dòng)物）。但是捕鼠、打獵等近距離接觸的比例，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 蜱暴露情況 將蜱暴露情況，按照發(fā)病前是否“見過蜱”、“接觸過蜱”、“捉過蜱”、“被蜱叮咬”逐層分成四級(jí)進(jìn)行單因素分析發(fā)現(xiàn)：每一級(jí)的蜱暴露均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，

14、其中暴露于牛身上的蜱是發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素，其次為狗和環(huán)境中的蜱。與其他蟲子或媒介的暴露情況未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。 湖北省SFTS監(jiān)測(cè)分析 2010-2012年12月17日，12市州、53縣（區(qū)）有病例報(bào)告2010年2012年2011年時(shí)間分布湖北省2010-2012年符合SFTS監(jiān)測(cè)病例定義的疑似和確診病例月分布人群分布地形分布特征 共發(fā)現(xiàn)發(fā)熱且血小板和白細(xì)胞同時(shí)減少的病例301人，其中丘陵地區(qū)166人，平原地區(qū)135人。比較發(fā)現(xiàn)住院病例中發(fā)熱且血小板和白細(xì)胞同時(shí)降低的病例地形分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（，） 比較住院發(fā)熱病例中符合SFTS病例定義的地形分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（，P=000） 流行病學(xué)結(jié)論明確了湖北流行一種新發(fā)傳染病SFTS。該病以發(fā)熱伴血小板和白細(xì)胞降低為主要特征，病程中位數(shù)15天，病死率約11%。與蜱接觸，尤其是接觸牛蜱是感染危險(xiǎn)因素之一，可通過血液接觸發(fā)生人傳人。監(jiān)測(cè)顯示5-7月高發(fā)，4-10月流行，散發(fā)為主，農(nóng)民發(fā)病多；監(jiān)測(cè)系統(tǒng)評(píng)估該病報(bào)告率6%，病例定義中流行病學(xué)史可能導(dǎo)致報(bào)告病例的地區(qū)差異，醫(yī)務(wù)人員SFTS培訓(xùn)需要加強(qiáng)。家畜SF