先導(dǎo)化合物發(fā)掘

1、關(guān)于先導(dǎo)化合物的發(fā)掘第一張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月1先導(dǎo)化合物的定義:具有某一方面的生物活性與藥效的某類化合物,藥效幾何關(guān)系已經(jīng)確定,經(jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化可生成一系列藥物的最簡單化的代表性結(jié)構(gòu)被稱之為先導(dǎo)化合物.第二張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月2原型化合物先導(dǎo)化合物（1）先導(dǎo)化合物（2）先導(dǎo)化合物（n)先導(dǎo)化合物展開先導(dǎo)化合物展開優(yōu)化優(yōu)化優(yōu)化最佳化合物（1）最佳化合物（2）最佳化合物（3）臨床藥物臨床實驗第三張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月3先導(dǎo)化合物的發(fā)掘途徑:1.隨機篩選或意外發(fā)現(xiàn)2.定向發(fā)掘與合理設(shè)計 （1）構(gòu)效類同合成法 （2）天然活性物質(zhì)模擬 （3）根

2、據(jù)受體病理設(shè)計第四張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月4第一節(jié) 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)一、廣泛篩選四環(huán)素是放線菌產(chǎn)生的一類口服抗生素，對革蘭氏陽性菌、陰性菌都有效，是很多細菌感染的首選藥。目前臨床有10種。1天然四環(huán)素類抗生素第五張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月52. 人工合成磺胺第六張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月6主動尋找藥物的過程第七張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月7現(xiàn)代篩選技術(shù)及應(yīng)用(類別)1.定向篩選 (心血管抗、腫瘤藥物等)2.對待定樣品的篩選（細菌代謝物-抗生素）3.比較篩選(me too,難以產(chǎn)生創(chuàng)新藥)4.隨機篩選（藥理活性的廣泛篩選，幾率低）5

3、.計算機篩選（依據(jù)數(shù)據(jù)庫篩選）6.高通量篩選（隨機篩選基礎(chǔ)上篩選）第八張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月8現(xiàn)代篩選技術(shù)及應(yīng)用(方法)1.計算機虛擬篩選2.高通量篩選 篩選仍是尋找開發(fā)新藥的主要成功有效途徑第九張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月9二、意外發(fā)現(xiàn)第十張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月10第十一張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月11 Viagra (西地那非）第十二張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月12第二節(jié) 定向發(fā)掘與合理設(shè)計一、動物、植物和微生物中天然活性成分的提取分離1動物體內(nèi)天然活性成分第十三張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月13

4、第十四張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月14 第十五張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月152。植物體內(nèi)天然活性成分第十六張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月16第十七張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月17第十八張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月18第十九張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月193微生物體內(nèi)天然活性成分第二十張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月20第二十一張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月21近幾年來分離、提取、鑒定技術(shù)和生物測試方法的發(fā)展，使天然活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)更快捷，也為先導(dǎo)化合物發(fā)掘提供了條件：抗真菌活性脂肽Echioc

5、antin抑制真菌胞壁多聚體丙氨酸外消旋酶抑制劑Pradimicin與真菌糖蛋白結(jié)合香豆素化合物CalanolideA-抑制HVI麥角堿類似物Cabergoline是高選擇D2激動劑石杉堿甲-膽堿酶抑制劑，安全性好番荔枝內(nèi)酯Uvarin-抗腫瘤芹菜素-降壓素對天然有效成分進行構(gòu)效關(guān)系研究，確定藥效團，幾何結(jié)構(gòu)就能開發(fā)先導(dǎo)化合物。第二十二張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月22問 題第二十三張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月23二、從生命基礎(chǔ)研究過程中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物（一）質(zhì)子泵抑制劑的發(fā)現(xiàn)第二十四張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月24第二十五張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于20

6、22年6月25（二）沙坦類藥物的開發(fā)第二十六張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月26第二十七張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月27第二十八張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月28隨著生命科學(xué)的發(fā)展，越來越多的生理活性物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)：降鈣素，胃泌素，神經(jīng)降壓素，細胞因子，腫瘤壞死因子，細胞凋亡因子。以體內(nèi)活性物質(zhì)為先導(dǎo)化合物尋找新藥是當(dāng)前又一個新領(lǐng)域。例如：下丘腦分泌的調(diào)節(jié)激素中，促黃體激素釋放激素（LHRH）促進黃體激素、卵激素釋放。對LHRH結(jié)構(gòu)改造得LHRH4活性極高，號稱超級激素。第二十九張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月29第三十張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于20

7、22年6月30三、受體圖象合理設(shè)計先導(dǎo)化合物第三十一張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月31第三十二張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月32第三節(jié) 現(xiàn)有藥物總結(jié)性研究中發(fā)現(xiàn)新藥結(jié)構(gòu)改造新先導(dǎo)結(jié)構(gòu)1改進藥效減少副作用第三十三張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月33芐苯哌嗪第三十四張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月342藥物毒副作用改進與先導(dǎo)結(jié)構(gòu)開發(fā)磺胺-降糖藥，利尿藥（碳酸酶抑制劑）滅吐靈（D2-i）滅吐靈-甲氧普胺，D2受提拮抗劑， （先導(dǎo)化合物）第三十五張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月35第三十六張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月36恩坦西隆第三十

8、七張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月37格雷西隆第三十八張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月383活性代謝物及新藥設(shè)計第三十九張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月39第四章 先導(dǎo)化合物的人工設(shè)計與篩選1計算機輔助藥物設(shè)計方法設(shè)計先導(dǎo)化合物受體三維結(jié)構(gòu)藥效幾何結(jié)構(gòu)設(shè)計先導(dǎo)化合物HIV蛋白酶抑制劑的設(shè)計第四十張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月40（1）數(shù)據(jù)庫搜尋成功的實例第四十一張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月41計算機篩選（初級先導(dǎo)結(jié)構(gòu)1）重新設(shè)計（二級先導(dǎo)結(jié)構(gòu)3）優(yōu)化（三級先導(dǎo)結(jié)構(gòu)3）理想的藥物分子（或先導(dǎo)結(jié)構(gòu)4）第四十二張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于202

9、2年6月42（2）藥效基團及構(gòu)象分析成功實例第四十三張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月43第四十四張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月44（3）基于結(jié)構(gòu)的先導(dǎo)化合物設(shè)計HIV蛋白酶結(jié)構(gòu)在10年前就被鑒定，并作為藥物設(shè)計的靶標。根據(jù)HIVPR復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，設(shè)計合成下列藥物。Inviraser,第一個HIV蛋白酶抑制劑，1995年，F(xiàn)DA第四十五張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月45Indinavier, HIV蛋白酶抑制劑，1998年，F(xiàn)DA第四十六張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月46抗凝藥Ki =1-2nmol/L,進入臨床第四十七張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于

10、2022年6月472. QSAR方法9-丫啶，抗腫瘤藥，進入3期臨床第四十八張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月481996年日本EISAI公司經(jīng)FDA上市，對ACHE有活性，治療老年癡呆。第四十九張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月49A88929，多巴受體激動劑第五十張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月503組合化學(xué)方法發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物（1）內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑第五十一張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月51（2）加壓素第五十二張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月52第五節(jié)先導(dǎo)化合物優(yōu)化方法（一）藥代動力學(xué)方面的優(yōu)化 (1)改變結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)代謝 (2) 改變結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)藥物轉(zhuǎn)運