藥藥代動力學的若干問題

1、新藥藥代動力學的若干問題孫 瑞 元241001 安徽省藥物臨床評價中心mail:editoryshttp:/www.DrugC精選ppt 一 新藥藥代學的現行規(guī)定精選ppt 1 新藥的動物藥代 化學藥,生物藥: (資料27) 1類全新: 單次(3個劑量),多次,口服者加食物影響. CT曲線, 藥代特征, 藥代參數, 組織分布,血漿蛋白結合. 消除(尿,糞,膽),結構轉化,藥酶影響. 4類改基根: 單次為主. 2類新途徑,5類改劑型 (*20說明) 速,緩,控釋者, 做單次多次中藥,天然藥: (資料28) 1類:新單體有效成分:同化學藥 4類:(*4說明)代用品為單一

2、成份時, 做動物藥代 6類: 表中有*8,9,含單一成份時,做動物藥代(?) 精選ppt 2 新藥的人體藥代 化學藥,生物藥: 1類 全新: 全做,單次,多次,3個劑量 + 臨床 2類 新途徑: 同上+ 臨床 3類 國內新: 單次,多次(臨床劑量) + 臨床 4類 改基根: 同上 + 臨床 5類 改劑型: 緩控釋做單次多次藥代對比+臨床 中藥,天然藥: 1類中有效成分單體: 全做,同化學藥 *己獲境外上市許可者: 做人體藥代 + 臨床 精選ppt 二 藥代學的基礎背景精選ppt1 藥代動力學 藥物代謝動力學,藥代學,藥動學,PK 研究藥物的吸收(A),分布(D),化學轉化(M), 消除(E)等

3、體內過程的規(guī)律(ADME).2 在新藥研究中的意義 保障用藥的有效性和安全性 I期: 決定給藥方案,用法,用量,間隔時間 證實速釋,緩釋,控釋特征. II期: 肝功差,腎功差,老人,進食影響 III期: 種族,代謝物,對藥酶的干擾精選ppt3 血中藥物濃度的動態(tài)變化-C-T 曲線IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室精選ppt4 房室模型 一室模型 二室模型ka-吸收速率常數 ke,k10-消除速率常數k12-1室到2室的k k21-2室到1室的kVd-表觀分布容積 V1-1室的分布容積k10kekaVd中央室kak10k12V2外周室V1中央室k21精選ppt 5 藥代動力學主要參數 1)

4、 反映吸收程度的曲線下面積 AUCAUC與吸收多少成正比AUC與吸收快慢無關 只要是100%吸收 AUC均相等精選ppt C = D / Vd Vd = D / C Vd = 體內藥量/血中濃度 動物體重10kg A藥10mg iv,血濃 1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) 藥物全身分布 B藥10mg iv,血濃10mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) 藥物只在血中 C藥10mg iv,血濃 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 藥物濃集到某臟器 實際上10kg動物不可能是1L或100L的容積,故稱”表觀分布容積” 2) 反映分布特征的表觀分布容積 Vd精選ppt

5、C-T曲線lnC-T曲線 一室(少見) 二室(多數藥物) 三室(與內源物相近者) 在lnC-T曲線中,便于直觀分辨房室情況. 決定用藥間隔的半衰期: 一室t1/2,二室t1/2,三室t1/2 現主張統(tǒng)一用t1/2z 終末半衰期 3) 反映消除特征的半衰期 t1/2精選ppt6 藥代學動力的三類參數 1)房室模型參數 C= Ae(-t)+Be(-t) - Ge(-kat) 其中A,B,G,ka是一級參數 血樣 靜注: 零時血濃(C0) Ke T1/2 Vd CL AUC 非靜注: Cp Tp Ka Ke T1/2 Vd CL AUC 符合二房室模型者,還應報告 T1/2, T1/2 尿樣 尿排累

6、加曲線,尿排總量,尿排率精選ppt2)非線性消除的參數 (也有房室數, 多用一室) 某些藥物的消除有限速因素, 當濃度很高時只能限速消除,不能按濃度比例消除,稱為”非線性藥代“ 其模型是米氏方程: dC/dt = - Vm*C/(Km+C) Vm 最大消除速率,反映限速時的消除速率 Km 米氏常數,反映曲線轉變中點的血藥濃度 藥代特征是: 高血濃時下降慢(恒量消除,t1/2延長) 低血濃時下降快(恒比消除,t1/2穩(wěn)定) 非線性藥代的藥物,一旦過量,不易搶救. 因此一類新藥的藥代規(guī)定要做三個劑量精選ppt3)非房室模型(統(tǒng)計距)參數 FDA及DFDA規(guī)定要報 不受房室數的限制,客觀性強,信息量

7、少 AUC (Area Under Curve) 是梯形法計算的曲線下面積,與吸收量正比 MRT (Mean Residence Time) 是平均滯留時間. 與終末半衰期類似. VRT (Variance of Residence Time) 是滯留時間的方差 MAT (mean adsorption Time) 是平均吸收時間.與吸收半衰期類似.精選ppt7 單次藥代及多次藥代1 一類新藥及緩控釋制劑必須做單次及多次藥代2 多次藥代應達到穩(wěn)態(tài) 5-7個半衰期后,取3個谷濃度3 末次給藥后要做系列性的濃度測定4 要報告穩(wěn)態(tài)時AUCss,Cav平均濃度,DF波動度DF=(Cmax-Cmin)/

8、CavAUCssCmaxCminCav=AUCss/精選ppt 8 緩釋制劑及釋放速率(Kr) Kr ka ke 常被誤認為吸收很慢,消除更慢.其實藥物本身未變,其吸收和消除與普通制劑是一樣的. 因釋放慢,釋放了才吸收,體內藥少時消除也少,血濃漸次上升.血濃增高后,一面釋放吸收,一面消除,達到平衡,血濃穩(wěn)定.以后釋放逐漸減少,血濃才隨之慢慢下降. 所以主導血濃變化的因素是釋放速率.釋放部位胃腸粘膜體液緩釋制劑普通制劑精選ppt 9 藥代學的統(tǒng)計分析與計算1 由C-T數據回歸到模型方程 最小二乘方曲線擬合.殘差法誤差大.只是初值 常用牛頓法,馬夸法,單純形法2 算出九種情況的藥代一級參數 房室數

9、(1,2,3室)及權重(W=1,W=1/c,W=1/cc) 3 用AIC值判據進行比較,用F檢驗分析差異意義 有統(tǒng)計意義時,取 AIC值較小者 無統(tǒng)計意義時,取房室數較少者 4 同時進行統(tǒng)計矩參數的計算5 對大劑量組要做非線性分析, 判斷藥代特征.精選ppt 10 藥代學的統(tǒng)計分析的實施體會1) 預試驗 先做2-3人,取點較多. 確定試驗點數,位置及最后取血時間. 全面分析(智能分析)確定房室數,權重 2) 批處理 按合適模型統(tǒng)一計算房室一級參數. 計算統(tǒng)計矩參數 計算所有參數及其均數,標準差. 全部作C-T曲線圖及l(fā)nC-T曲線圖精選ppt3) 對特殊參數進行處理 國內三家證明無法檢測,可申

10、請暫時免做 參數擬合失敗:擬合不出,或參數出負值. 與數值偏離有關.可用自調分析. 參數的離群值在M2.5 SD 之外者, 可加括號,不參與均數計算.4) 對特殊藥濃點進行處理 中間缺失數據: 如凝血,溶血,或測不出 允許說明理由,該點加括號,不用. 尾點不妥或測不出: 按專業(yè)及統(tǒng)計學方法處理 離群點:個體間同時間的離群點,不能不用. 曲線中的離群點,用自調分析.精選ppt平臺假象滯后現象尾點反跳現象雙峰現象精選ppt三 人體藥代精選ppt1 受試對象 健康志愿者,男女兼有,19-45歲,相差 1 L/kg 說明該藥有臟器濃集現象.消除 ke,是消除速率常數 T1/2,T1/2,CL反映藥物的

11、消除速度, 尿排率 過大者,腎功能不佳時應注意減量或延時 過小者,提示代謝為主,肝功不佳時慎用 該藥易出現藥物相互干擾,聯用時應注意.個體差異 AUC,Vd及T1/2的變異系數大于50%者, 臨床用藥時應注意劑量調控. 精選ppt 7 臨床給藥方案的制定1) 根據耐受性試驗及臨床適應癥,確定給藥劑量 2) 根據藥代動力學,確定用藥間隔時間. 注意藥效與血濃并不一定相平行 3) 根據不良反應的種類,確定臨床研究時重點 觀察的項目和檢測頻率4) 根據不良反應及腎排率,確定入組標準,排除 標準,對肝,腎,心,血象等功能情況的限定精選ppt 8 人體藥代學研究中應注意的問題1) 注意飲食對試驗的干擾

12、食物種類,炭酸,酸性或合醇飲料 2) 注意環(huán)境對試驗的干擾 劇烈活動,終日臥床,緊張,出汗,嘔吐,腹瀉 3) 注意觀察不良反應 藥代動力學試驗時, 應觀察記錄不良反應4) 耐受性試驗與人體藥代同步進行的問題 原則上應分別進行 在初步了解耐受性后,可在后續(xù)受試者同步 進行藥代動力學試驗.精選ppt5) 注意檢測方法的可靠性 線性范圍,最低檢出限,塔板數,日間差,日內差 預期最高最低血濃范圍,標準曲線的適時性, 參比藥的選擇及理由.內標的選用及理由 血樣保存的條件及影響因素.6) 注意預試信息 AUC（0-tn)/AUC(0-inf)是否大于80% 末次藥濃是否小于藥峰濃度的10% 取樣點是否合適

13、,藥峰附近如何增點 清洗期是否足夠長精選ppt結束 謝謝 ！ 精選pptPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYn

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