《易栓癥》ppt課件

1、易栓癥 哪些人會發(fā)生易栓癥或者說是血液凝固生理狀態(tài)凝血與抗凝（血液凝固的調(diào)節(jié)）如何發(fā)揮抗凝作用血栓形成與易栓癥哪些人在什么情況下需要做篩查各種檢查的區(qū)別與意義易栓癥的概念是一組血栓形成機(jī)會增高的止血異常疾,70% 易栓癥會有明顯臨床的血栓形成;30% 的易栓癥沒有發(fā)現(xiàn)任何可資血栓形成的依據(jù)。是一組先天性或獲得性的血液凝固和血液凝固調(diào)節(jié)缺陷所致的、終將發(fā)生血栓形成的疾病。是一組不同與血栓前狀態(tài)的病理生理改變易栓癥（thrombophilia）于1965年由Egeberg在報道首例遺傳性抗凝血酶缺乏癥伴血栓栓塞時提出。近年來，該詞的含義已擴(kuò)大到其他有血栓栓塞的遺傳性血液凝固調(diào)節(jié)蛋白缺陷，凝血因子異

2、常和纖溶成分缺陷或代謝障礙等疾病 易栓癥血栓形成發(fā)生的直接因素同時存在兩個或兩個以上內(nèi)外誘因是血栓形成的直接原因外因麻醉和外科手術(shù)創(chuàng)傷雌激素治療空中旅行靜脈注射或插管(吸煙)內(nèi)因先天性抗凝血酶缺陷蛋白C/蛋白S缺陷 異常纖維蛋白原血癥活化蛋白C抵抗/蛋白C Leiden突變凝血酶原基因突變其他獲得性抗磷脂抗體綜合征肥胖妊娠惡性疾病骨髓增生異常綜合征其他一百年前確定的Virchows血栓模式導(dǎo)致血栓的各種因素血管壁受損血流改變（主要是血流緩慢、渦流）血液凝固異常Factor V LeidenProthrombin 20210AProtein C deficiencyProtein S defic

3、iencyAntithrombin deficiencyFactor XI, XII mutationAntiphospholipid antibodiesMalignancyImmobilizationSurgeryPregnancyEstrogenHyperhomocysteinemiaHeparin-induced thrombocytopeniaFactor XI, XII deficiency獲得性血栓前影響因素單一或多重先天性血栓前突變血栓形成靜脈血栓的各種先天性危險因素的發(fā)生率 無癥狀 非選擇性 家族性 突變（種類） 對照人群 VTE患者 VTE患者Factor V Leiden

4、 (1)4%20%45%Prothrombin 20210A (1)2%6%18%Protein C (160)0.8%3%6%Protein S (13)0.5%1%6%Antithrombin (80)0.2%1%4%Factor XII (4) * 0.01% 1% 2%Factor XI (1) NR NR NR(除*示證實有常染色體隱性遺傳外，余為常染色體顯性遺傳)檢驗 易栓癥患者的血栓與止血檢驗主要是某個血液凝固調(diào)節(jié)蛋白、凝血因子和纖溶成分分子結(jié)構(gòu)的單一性缺陷根據(jù)缺陷成分的活性及其抗原性的不同，可對易栓癥作出實驗室分型 主要類型特征因子 V Leiden突變主要發(fā)生靜脈血栓在白種人

5、群中占 4% 由FV R506Q點(diǎn)突變引起活化蛋白 C 抵抗在東亞人群中的比例不到1%因子V Leiden 突變1993年報道首例 APCR1995 證實FV Leiden突變的95%是APCR.1996 發(fā)現(xiàn)中國上海人群APCR有種族差異以后發(fā)現(xiàn)英國APCR發(fā)生率為 4%.APCR在家族性血栓形成中的比例高達(dá) 20%.APCR在VTE中的危險度為 6.0.APCR的原因aPCCleavage siteVaPCPoint mutation蛋白 C 的抗凝途徑Blood FlowThrombomodulinProtein CAPC損傷處下游的抗凝作用ThrombinThrombinThrombu

6、s血管損傷處發(fā)生的血栓VIIIai蛋白 C 的主要抗凝作用Blood FlowVIIIaVaThrombusVaiAPCAPCPSPSFactor V Leiden123450123各種凝固比值 (mg/ml)APTTPTRVVT時間ControlFactor V LeidenAPCR的實驗示意圖APCR 對 FVLeiden突變的篩查APTTX secondsAPTT + aPCY secondsY X正常Y = X或Y X患者凝血酶原基因突變在靜脈血栓形成過程中占先天性因素的第二位在白種人群中占2%以凝血酶原基因20210GA突變?yōu)橹餮心冈皆龈咧袊说耐蛔円彩?0210GA，但比

7、例不到1%凝血酶原基因突變單一點(diǎn)突變可導(dǎo)致血中凝血酶原水平增高歐美人群發(fā)生率為 2.3%.在復(fù)發(fā)性血栓患者中達(dá)到 6.2%.發(fā)生 VTE的危險性為 2.8%.因子VIII 和因子 XI 異常已證實涉及VTE抗凝血酶缺陷抗凝血酶可抑制凝血酶、FXa等肝素可提高抗凝血酶的活性是靜脈血栓，尤其是妊娠合并靜脈 血栓的主要因素危險因素 危險度一般人群1因子 XII 突變或缺陷 4因子 XI突變或缺陷 5雜合子型F V Leiden突變5雜合子型PT20210GA5蛋白 C 缺陷10蛋白 S 缺陷10抗凝血酶缺陷20純合子型F V Leiden突變80各種先天性因素對首次發(fā)生靜脈血栓的機(jī)率危險因素 危險度

8、一般人群1高同型半胱氨酸血癥2雌激素治療4FXII缺陷 3腫瘤（帶瘤狀態(tài)）7狼瘡抗凝物或抗磷脂抗體10老年人 10各種獲得性因素對首次發(fā)生靜脈血栓的機(jī)率高同型半胱氨酸血癥血同型半胱氨酸水平增高以葉酸、B12、B6代謝異常為最常見，其次是腎功能異常、再次為遺傳因素可表現(xiàn)心血管病、中風(fēng)、外周血管病變伴有神經(jīng)管缺陷伴有癡呆高同型半胱氨酸血癥的治療葉酸其他 B 族維生素 (B12, B6)限制蛋氨酸的攝入抗磷脂抗體Clinically-Important APLAAnticardiolipinAntibodiesLupusAnticoagulants抗磷脂抗體（1）常見表現(xiàn)中老年的特征大部分無血栓表現(xiàn)

9、可有一過性栓塞成為易栓癥的較少可合并其他病理生理改變抗磷脂抗體（2）體外證實是針對活化因子X的自身抗體 尤其是狼瘡抗凝物可延長 APTT體內(nèi)可導(dǎo)致血栓形成，成為一種自相矛盾 的結(jié)果活化因子X復(fù)合物PhospholipidsurfaceIXaVIIICa2+X抗磷脂抗體（3）抗磷脂抗體并非抗磷脂抗磷脂抗體作用于與磷脂結(jié)合的蛋白，如2球蛋白和凝血酶原抗磷脂抗體為何發(fā)生血栓?抗磷脂抗體（4）大部分抗磷脂抗體是非病理性而是一過性的，在診斷上要嚴(yán)格掌握標(biāo)準(zhǔn)或許發(fā)生易栓癥導(dǎo)致首次血栓時，關(guān)鍵也還在于如何控制抗磷脂抗體抗磷脂抗體綜合征確定可能發(fā)生的血栓情況動脈或靜脈血栓反復(fù)的流產(chǎn)持續(xù)的一種或多種抗磷脂抗體狼

10、瘡抗凝物需經(jīng)兩種不同檢測確定，或用ELISA對IgG或IgM檢測出抗磷脂抗體6個月后再次出現(xiàn)上述情況具有臨床意義的抗磷脂抗體高滴度狼瘡抗凝物SLE或狼瘡樣綜合征需治療的磷脂抗體患者的處理原則無血栓病史的慢性抗凝物存在無需治療首次血栓后華法令長期治療的要求PTINR值在血液科患者中控制在 2-3 PTINR值在風(fēng)濕科患者中控制在 3-4某些患者可能INR控制值要更高或換用其他抗凝檢測指標(biāo)易栓癥的確定檢驗結(jié)果對易栓癥的診斷具有決定性的作用。易栓癥的檢驗結(jié)果和分型診斷以及易栓癥的分類、遺傳方式、血栓特征和發(fā)病機(jī)制。本癥患者臨床上以反復(fù)發(fā)作性靜脈或動脈血栓塞為主要表現(xiàn)，發(fā)病年齡多為中、老年（3050歲

11、），血栓形成或栓塞可以自發(fā)發(fā)生或誘發(fā)發(fā)生，其誘因常是妊娠、產(chǎn)后、手術(shù)、創(chuàng)傷和藥物等。 易栓癥的首要檢測內(nèi)容危險度高的APCR, FVLM, PTGM, 同型半胱氨酸, F VIII：C, LA中度危險的PC, PS , AT 和 ACA低危險性的Fg（異常或高） , FIX ：C, FXI 或F XII 的基因突變危險因素 危險度General population1Hyperhomocysteinemia2Heterozygous factor V Leiden5Hyperhomocysteinemia and heterozygous factor V Leiden20復(fù)合因素對首次發(fā)生D

12、VT/PE的機(jī)率口服避孕藥和FV Leiden 突變對首次發(fā)生 DVT/ PE的機(jī)率遺傳性危險因素與動脈血栓的關(guān)系危險因素危險度 Heterozygous Factor V Leiden1Heterozygous Prothrombin 20210A1Protein S deficiency1Protein C deficiency1Antithrombin deficiency1不包括有高血壓和吸煙史的年青患者FibrinogenLipoprotein (a)Factor VIIIVon Willebrand factorThrombomodulinHeparin Cofactor IIFa

13、ctor XI其他需進(jìn)一步證實的危險因素GPIa C807TGPIIIa PLA2PAI-1 4G/5GD-dimerTFPIEPCRProtein Z易栓癥建議的實驗室檢查Factor V LeidenProthrombin 20210A gene mutationAnticardiolipin antibodiesLupus anticoagulant workupPlasma total homocysteineAntithrombin(not reliable in patients receiving heparin)Factor XII 易栓癥實驗室檢查項目的設(shè)立患者可能處于高度危

14、險的狀態(tài)下 (surgery, pregnancy, immobilization)血栓后需延長抗凝治療時間Antiphospholipid antibodyAntithrombin deficiencyTwo or more thrombophilic alleles(Factor V Leiden, Prothrombin 20210A, Protein C deficiency, Protein S deficiency)老年人 (65 歲以上)具有遺傳性家族性疾病危險度暫時性危險因素存在1雜合子FVLM2純合子FVLM4F XII 缺陷 3抗磷脂抗體 4*無明顯原因的PE/ DVT 8

15、反復(fù)性 DVT /PE8帶瘤狀態(tài)8*反復(fù)發(fā)生血栓的各種機(jī)率DVT和PE后的反復(fù)血栓形成發(fā)生率RecurrentDVT/PE (%)Days300100200unprovokedtemporary risk factor301020warfarinLevine et al. Thromb Haemost 1995; 74:606發(fā)生不明原因 DVT后的抗凝治療時間YearsRecurrence (%)123102030 3 months (INR 2-3)Indefinite (INR 2-3)12 months (INR 2-3)Indefinite (INR 1.5-2)預(yù)防反復(fù)發(fā)生靜脈血栓

16、的建議Low Risk (anticoagulate for 6 weeks to 3 months)Superficial venous thrombosisSecondary DVT or PEIntermediate Risk (anticoagulate for at least 3 to 6 months; consider indefinite anticoagulation at INR 1.5-2 or 2-3)Unprovoked DVT or PEUnprovoked DVT or PE with one genetic risk factorHigh Risk (anti

17、coagulate indefinitely at target INR 2-3)Recurrent unprovoked DVT or PELife-threatening venous thrombosisUnprovoked DVT or PE with antiphospholipid antibody, two or more genetic risk factors, or active cancer易栓癥已作初步處理后的考慮（1）要對下述情形提出終身抗凝治療可能危及生命的可能導(dǎo)致腦和臟器血栓的AT 缺陷的純合子型 FVLM的多重因素的易栓癥抗磷脂抗體綜合征易栓癥初步處理后的考慮（

18、2）需延長抗凝的病例帶瘤狀態(tài)不能活動PC/PS 缺陷FVIII：增高FXII：C下降何時考慮或排除易栓癥必需考慮的情形 雖大于45歲才首次出現(xiàn)血栓，但是沒有誘因的；在HRT/OPT或妊娠下誘發(fā)血栓；近端靜脈血栓；主要相關(guān)實驗室檢查確定的患者。不必考慮的情形 大于45 歲在明確病因下發(fā)生的遠(yuǎn)端靜脈血栓。TFVII IXXaXIXaaIIVaIIaVIIIaFIBRINOGENFIBRINWARFWARFWARFWARFUFH, LMWHUFH, LMWHUFH, LMWHEstablished AnticoagulantsComplication of anticoagulant therapy

19、 thrombophiliaStandard screening panel: Antithrombin and protein C, free protein S levelActivated protein C resistance assay with DNA testing for factor V Leiden if positiveMolecular assay for prothrombin G20210 A mutationPhospholipid-based clotting test for Lupus anticoagulantELISA for antiphosphol

20、ipid antibodies參考文獻(xiàn)Kearon et al. Management of patients with hereditary hypercoagulable disorders. Annu Rev Med 51:169-185, 2000Kupferminc, et al. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy. New Eng J Med 340:9-13, 1999Gerhardt, et al. Prothrombin and facto

21、r V mutations in women with a history of thrombosis during pregnancy and the peurperium. New Eng J Med 342:374-380, 2000Gordy et al. American College of Medical Genetics Consensus Statement on Factor V Leiden mutation testing. Genetics in Medicine 3:139-148, 2001Ridker at al. Long-term low-intensity

22、 warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism. New Eng J Med 348:1425-1434, 2003Hu Yiqun et al. The study of FV Leiden mutation and APCR in Shanghai China.BJH.sppl 14-15,1996胡翊群等。腦血栓患者凝血因子XII對纖溶活性影響的初步研究 中華血液學(xué)雜志。21（9）466-468，2000Atherosclerotic plaque - AortaAtheromatous P

23、laque, Histology IAtheroma, histology- cholesterol crystalsComplicated atherosclerotic lesionThrombosis.Neovascularization.Thinning of underlying media.Calcification.Ulceration.Severe arthrosclerosis of the aortaAtherosclerosis of the aorta w/ mural thrombiMechanisms of Lesion ProgressionCytokinesT

24、lymphocytesEndotheliumThrombosisThe Procoagulant State in ThrombolysisAmplificationVascular InjuryActivation of PlateletsAnd CoagulationXa Thrombin (IIa)Platelet aggregationPlatelet aggregationThrombus in lumenADP platelet membrane receptorClopidrogelAspirinThromboxaneDipyridamoleIncrease Cyclic AMP

25、 and GMPSecondary prevention of strokeDiffusion MRI8 hr.Clear infarctCT Scan 48 hr.definite lesionCT Scan 120 hr.marked cerebral infarct with oedema and deformationDVTDVTDVTNORMAL WITHOUT COMPRESSIONNORMAL WITH COMPRESSIONPARTIALLY OBSTRUCTING THROMBUSTc-99m ApcitideGPIIb/IIIa binding region99mTcapc

26、itidea small synthetic peptide13 amino acids, mol. wt. 1392 Dabinding region for the platelet GPIIb/IIIa receptorradiolabeled with Tc-99m Binding to Platelet GPIIb/IIIa ReceptorsfibrinogenPlatelet99mTcTc-99m apcitideGPIIb/IIIaGPIIb/IIIaActivated PlateletTc-99m apcitideand fibrinogenbind to theGPIIb/

27、IIIa receptors onactivated plateletsTc-99m Apcitide Normal Biodistribution 10 min 60 min 240 min R anterior L L posterior R R anterior L L posterior R R anterior L L posterior R 41 year old femaleTc-99m Apcitide Negative Case 10 min 60 min 120 min R anterior L L posterior R R anterior L L posterior

28、R R anterior L L posterior R Patient History: 34y female, no prior history of DVT or PE, 2 days from onset of signs and symptoms in right calf, knee and thigh; venogram negativeTc-99m Apcitide Findings: negative for acute DVT2395Tc-99m Apcitide Positive Case 10 min 60 min 120 min R anterior L L post

29、erior R R anterior L L posterior R R anterior L L posterior R Patient History: 66y male, prior history of DVT and PE, 5 days from onset of signs and symptoms in right calf and knee, on heparin and warfarin; venogram positive right calf and popliteal veinsTc-99m Apcitide Findings: acute DVT in right

30、calf, knee and (distal) thigh4370Tc-99m Apcitide Positive Case60 min images R anterior L Patient History: 23y male, no history of DVT or PE, 8 days post gunshot wound to left thigh, 3 days from onset of signs and symptoms in left leg, on heparin and warfarin; ultrasound positive left femoral and pop

31、liteal veinsTc-99m Apcitide Findings: acute DVT in left calf, knee and thigh R anterior L D二聚體檢測的方法及其臨床應(yīng)用D-Dimer 的實質(zhì) D二聚體（D-Dimer，D-D）是交朕纖維蛋白（Fb）特異的降解產(chǎn)物，它的生成或增高反映了凝血和纖溶系統(tǒng)的激活。在全血或血漿中，采用針對D-D的抗體可以很容易地檢測D-D含量。一、D-D的生成交聯(lián)的纖維蛋白形成D-Dimer的生成（續(xù)）凝血因子XIII的作用D-Dimer的生成（續(xù)）纖維蛋白縱橫連接的基礎(chǔ)D-Dimer的生成（續(xù)）D-Dimer的直接來源二、D-

32、D的檢測方法膠乳凝集法 1 SimpliRed（Agen Diagnostics Limited，Australia）是目前應(yīng)用最廣泛，性能也得到公認(rèn)的膠乳凝集D-D檢測方連。 膠乳凝集法（續(xù)） 2 Liatest 定量試驗 可在20分鐘內(nèi)完成。（二）快速 ELISA法1 VIDAS DD（ Biomerieux，F(xiàn)rance）是一種定量全自動ELISA法，在 VIDAS免疫分析儀上進(jìn)行。它將兩步的免疫夾心法與最后的熒光檢測結(jié)合起來。2 Instant IA DD（Stago，Asniere France）定性萬法，在多孔膜上進(jìn)行，利用免疫濾過裝置并采用兩種互補(bǔ)單抗，也可對D-D進(jìn)行半定量檢測

33、。3 Nycocard D-dimer Nycomed 本法在多孔薄膜上經(jīng)免疫過濾后，由單抗偶朕金抗體，后者的結(jié)合劑所產(chǎn)生的紅色強(qiáng)度由Nycocard顯示，強(qiáng)度與血漿中D-D水平（5008000 ngml）成比例，可定量檢測。檢測方法的比較應(yīng)用的比較表1 經(jīng)典與新型快速D-D檢測方法的比較 單份標(biāo)本檢測 快速 定量 敏感性 特異性乳膠法 經(jīng)典血漿膠乳法（classical late） 全血膠乳法（SimpliRed/simplify） 一 ELISA 經(jīng)典ELISA法 快速ELISA法（VIDAS D-D） 一檢測方法的比較（續(xù)）抗體制備的比較檢測方法的比較（續(xù)）原理的比較（下圖相當(dāng)Instand IA DD和Nycocard等方法）檢測方法的比較（續(xù)）原理的比較（下圖相當(dāng)各類ELISA方法）檢測方法的比較（續(xù)）原理的比較（下圖相當(dāng)各類膠乳方法）對PE和DVT應(yīng)用的比較表2 D-D檢測診斷可疑DVT或PE的特點(diǎn) 方法 患者例數(shù)（n） 發(fā)生率 敏感度 特異性 NPV （%） （，95CI）（，95 CI）（%） 可疑 經(jīng)典ELISA法 1337 34.7 97 35 96DVT VidasDD 311 457 98 54 98患者 經(jīng)典膠乳法 733 36.7 83 68 92 SimpliRed 6