硫辛酸的藥理及臨床應用共80頁課件

1、硫辛酸的藥理及臨床應用桂林市人民醫(yī)院干部病房周 波硫辛酸強效抗氧化劑 生化作用硫辛酸(lipoic acid)是硫辛酸乙酰轉(zhuǎn)移酶的輔酶，起轉(zhuǎn)酰基作用。硫辛酸是人體三羧酸循環(huán)的重要輔酶，通過介導葡萄糖轉(zhuǎn)運載體向細胞膜移位，從而增強葡萄糖的代謝，輔助調(diào)節(jié)血糖。硫辛酸(lipoic acid )在生物氧化過程中擔當氫載體和酰基載體作用硫辛酸的生化理論有氧氧化的反應過程 第一階段：酵解途徑 第二階段：丙酮酸的氧化脫羧 第三階段：三羧酸循環(huán) G（Gn） 第四階段：氧化磷酸化 丙酮酸 乙酰CoA CO2 NADH+H+ FADH2H2O O ATP ADP TAC循環(huán) 胞液 線粒體 丙酮酸的氧化脫羧 丙酮

2、酸進入線粒體，氧化脫羧為乙酰CoA (acetyl CoA)。丙酮酸 乙酰CoA NAD+ , HSCoA CO2 , NADH + H+ 丙酮酸脫氫酶復合體 總反應式: 丙酮酸脫氫酶復合體的組成 酶E1：丙酮酸脫羧酶E2：二氫硫辛酰胺轉(zhuǎn)乙酰酶E3：二氫硫辛酰胺脫氫酶HSCoANAD+ 輔 酶 TPP 硫辛酸（ ) HSCoA FAD, NAD+SSL丙酮酸脫氫酶復合體E2E3E1三種酶60條肽鏈形成的復合體乙酰二氫硫辛酸硫辛酸乙酰轉(zhuǎn)移酶硫辛酸二氫硫辛酸丙酮酸脫羧酶二氫硫辛酸脫氫酶丙酮酸乙酰CoA E1E3E2E2形成酶復合體有什么好處呢？CO2CH3OCOOCTPPCH3CHOHTPPS(C

3、H2)4COSOCH3CS(CH2)4COSHSH(CH2)4COSHFADH2FADNADNADH+H+SCoACH3CSCoAOHH乙酰二氫硫辛酸硫辛酸乙酰轉(zhuǎn)移酶硫辛酸二氫硫辛酸丙酮酸脫羧酶二氫硫辛酸脫氫酶丙酮酸乙酰CoA E1E3E2E2多肽鏈中間產(chǎn)物在氨基酸臂作用下進入酶活性中心快速準確！硫辛酸(lipoic acid )的氫載體作用和酰基載體作用氧化型硫辛酸SSCCC(CH2)4COO-+2H-2H二氫硫辛酸HSHSCCC(CH2)4COO-SHSCCC(CH2)4COO-乙酰二氫硫辛酸CH3-C- SOCH3-C- SCoAOCoASHCH3-C- HOH丙酮酸脫氫酶復合體催化的反

4、應過程1. 丙酮酸脫羧形成羥乙基-TPP。 2. 由二氫硫辛酰胺轉(zhuǎn)乙酰酶(E2)催化形成乙酰硫辛酰胺-E2。3. 二氫硫辛酰胺轉(zhuǎn)乙酰酶(E2)催化生成乙酰CoA, 同時使硫辛酰胺上的二硫鍵還原為2個巰基。4. 二氫硫辛酰胺脫氫酶(E3)使還原的二氫硫辛酰胺脫氫，同時將氫傳遞給FAD。5. 在二氫硫辛酰胺脫氫酶(E3)催化下，將FADH2上的H轉(zhuǎn)移給NAD+，形成NADH+H+。自由基損傷理論 自由基指外層軌道上有未配對電子的原子、原 子團或分子的總稱?；瘜W性質(zhì)非?；?潑，極易與其生成部位的其它物質(zhì)發(fā)生連 鎖反應。 氧自由基O2線粒體9899%ATP12%NADPH氧化酶黃嘌呤氧化酶P450細胞

5、色素單加氧酶超氧陰離子 O2-羥自由基 OH單線態(tài)氧 1O2SODH2O2谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）過氧化氫酶（CAT）髓過氧化物酶（MPO）清除一氧化氮和脂性自由基精氨酸NOSNO氧自由基過氧亞硝酸根ONOO-多聚不飽和脂肪酸氧自由基烷氧自由基 LO烷過氧自由基 LOO活性氧：化學性質(zhì)活潑的含氧物質(zhì)。 自由基產(chǎn)生機制 XO 作用 中性粒細胞 線粒體 兒茶酚胺增 加和氧化 自由基清除 能力降低 自由基產(chǎn)生機制 XO 作用 中性粒細胞 呼吸爆發(fā)和氧爆發(fā)，產(chǎn)生自由基 線粒體 兒茶酚胺增加和氧化 自由基清除能力降低 自由基產(chǎn)生機制 XO 作用 中性粒細胞 線粒體 鈣沉積引起功能損傷，細胞色素

6、 氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)，氧自由基生成增多 兒茶酚胺增加和氧化 自由基清除能力降低 自由基產(chǎn)生機制 XO 作用 中性粒細胞 線粒體 兒茶酚胺增加和氧化 產(chǎn)生自由基 自由基清除能力降低 自由基產(chǎn)生機制 XO 作用 中性粒細胞 線粒體 自由基清除能力降低 VitE、A、CGSH-PX CATSOD自由基的損傷作用1.膜脂質(zhì)過氧化增強自由基的損傷作用2. 蛋白功能異常 抑制酶活性、蛋白質(zhì)變性、受體構(gòu)型改變3. 破壞核酸及染色體 OH毒性作用，堿基羥化、DNA斷裂自由基的神經(jīng)損傷作用氧化應激可直接引起神經(jīng)元DNA、神經(jīng)元蛋白、脂質(zhì)損害，阻礙軸突運輸和信號轉(zhuǎn)導。氧化應激可導致許多神經(jīng)營養(yǎng)因子如神經(jīng)生長因子和

7、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子等的減少，從而減弱受損神經(jīng)纖維的再生能力自由基的神經(jīng)損傷作用氧化應激、轉(zhuǎn)錄因子 NF-B 激活 以 及 二 酰 甘 油 (DAG)- 蛋 白 激 酶 C 的 （PKC）信號通路的活性增加，使神經(jīng)內(nèi)膜的微血管受損，繼而導致缺血和缺氧。多元醇通路增強導致山梨醇和果糖堆積、肌醇消耗和 Na泵活性降低。神經(jīng)和 / 或血管蛋白質(zhì)與非酶糖基化終末產(chǎn)物的結(jié)合增加。硫辛酸的藥理作用特點硫辛酸是至今為止人們發(fā)現(xiàn)的最佳的抗氧化劑，是自由基的超級捕手，它的抗氧化能力是VC的400倍，VE的60倍，番茄紅素的10倍。-硫辛酸（ALA，氧化型）在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)變?yōu)槎淞蛐了幔―HLA，還原型），LA和DHL

8、A 都具有很強的抗氧化性，它們在體內(nèi)協(xié)同作用，是已知天然抗氧劑中效果最強的一種，被譽為“萬能抗氧劑”。硫辛酸的抗氧化機制直接清除活性氧及活性氮通過螯合金屬離子發(fā)揮抗氧化作用。如：通過螯合Cu2+可減少其所誘導的抗壞血酸氧化及脂質(zhì)過氧化。再生其它內(nèi)源性抗氧化劑。LA和DHLA能再生其它抗氧化劑，如VC、谷胱甘肽（GSH）、輔酶Q（泛醌）、VE等，這樣機體內(nèi)的抗氧化劑就形成了一個網(wǎng)狀系統(tǒng)，能更好的發(fā)揮作用。增強體內(nèi)抗氧化酶的活性。如：提高超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶 （CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx）和谷胱甘肽還原酶（GR）等抗氧化酶的活性。硫辛酸的神經(jīng)保護功能抑制T型鈣通道活性

9、降低氧化應激抑制凋亡信號活性(如抑制ASK1/Daxx信號)、激活抗凋亡信號活性(如激活PI3K/Akt或PI3K/PKG/ERK通路)顯著促進神經(jīng)突觸生長產(chǎn)品簡介注冊商標：凡可佳通用名：硫辛酸注射液規(guī)格：6ml:0.15g適應癥：糖尿病周圍神經(jīng)病變 引 起的感覺異常。 推薦劑量：4支/次，靜脈滴注， 4周為一個療程。有效期：2年全面抗氧化；迅速有效改善癥狀和體征，提高神經(jīng)傳導速度凡可佳簡介1被譽為“萬能抗氧化劑”，進入體內(nèi)后，以氧化型(LA)和還原型(DHLA)兩種形式共同存在，兩者均具有抗氧化活性。代謝型的抗氧化劑LADHLA*：第四軍醫(yī)大學出版社，自由基醫(yī)學：258267以及維普、萬方檢

10、索被氧化后仍有抗氧化性被氧化后無抗氧化性硫辛酸谷胱甘肽維生素C維生素E輔酶Q10常見抗氧化劑轉(zhuǎn)化后的活性對比*：第四軍醫(yī)大學出版社，自由基醫(yī)學：258267以及維普、萬方檢索2是體內(nèi)三羧酸循環(huán)的兩個重要酶系丙酮酸脫氫酶系復合物和-酮戊二酸脫氫酶系復合物的輔基，可增強葡萄糖的有氧代謝，減少肝臟糖異生作用。能量代謝過程的調(diào)控因子3硫辛酸分子量為206.33，在結(jié)構(gòu)上含有兩個巰基，具有脂質(zhì)二聚體的特殊結(jié)構(gòu)，脂水兼溶，因此可以自由穿過細胞膜，透過血腦屏障。*：第四軍醫(yī)大學出版社，自由基醫(yī)學：258267以及維普、萬方檢索凡可佳的生物學活性1清除人體內(nèi)幾乎所有的常見的有害的自由基*第四軍醫(yī)大學出版社，自

11、由基醫(yī)學：2582672再生人體內(nèi)的其他抗氧化劑，構(gòu)建人體內(nèi)的抗氧化劑循環(huán)網(wǎng)絡*第四軍醫(yī)大學出版社，自由基醫(yī)學：258267谷胱甘肽維生素C維生素E輔酶Q103螯合重金屬離子，降低重金屬離子誘導的氧化應激損傷LA/DHLA螯合鐵、銅、汞、鉛等重金屬離子H2O2OH*第四軍醫(yī)大學出版社，自由基醫(yī)學：258267凡可佳的藥理作用凡可佳清除自由基螯合重金屬離子再生其他抗氧化劑保護血管內(nèi)皮功能調(diào)節(jié)血管反應性舒張增加營養(yǎng)血管血流量增加Na-K-ATP酶活性恢復周圍神經(jīng)能量消耗通路糾正神經(jīng)肽類缺陷促進神經(jīng)纖維再生改善神經(jīng)傳導速度氧化損傷改善局部微環(huán)境代謝紊亂恢復病變神經(jīng)功能*、Diabetes，2000，

12、49：1006-1015*、國外醫(yī)學內(nèi)分泌學分冊，2019,25(4):262-26437提高胰島素的敏感性 *1增加神經(jīng)營養(yǎng)血管的血流量 *2加快神經(jīng)傳導速度增加神經(jīng)Na+-K+-ATP酶活性*1:沙大年，范小兵等.生物抗氧化劑-硫辛酸.中成藥，2019， 21(12):655-657*2:章曉燕，劉芳等.-硫辛酸與糖尿病周圍神經(jīng)病變.國外醫(yī)學內(nèi)分泌學分冊。2019，25(4):262-264硫辛酸的其他作用38：脂質(zhì)二聚體的特殊結(jié)構(gòu)含有兩個巰基可以自由的穿透細胞膜既具有脂溶性又具有水溶性分子量：206.33第四軍醫(yī)大學出版社，自由基醫(yī)學：258267硫辛酸注射液的結(jié)構(gòu)特點39水溶性脂溶性硫

13、辛酸谷胱甘肽維生素C維生素E輔酶Q10常見抗氧化劑的溶解性對比40早在20世紀60年代就開始使用硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，經(jīng)過近40多年的臨床驗證，療效顯著。*1世界抗氧化研究之父萊斯特.帕克博士在2000年發(fā)表抗氧化奇跡一書，對硫辛酸的抗氧化作用大加贊賞。2019年，日本厚生省將硫辛酸由藥品改為食品，作為一種官方推薦的用于抗氧化的膳食補充劑。*3 Sydney試驗證明靜脈滴注600mg硫辛酸3周可明顯改善患者癥狀和體征，加快神經(jīng)傳導速度。*21:湯春芳，劉云國等，硫辛酸的研究概況.中國生化藥物雜志.2019,26(1):52-552:Ametov AS，Barinov A，Dvck PJ

14、，et al.The sensory symptoms of diabetic polyneuropalhy a improved with a-lipoic acid：The SYDNEY Tria1Diabetes Care2oo326：7707763:基于百度搜索全球廣泛使用、驗證的抗氧化劑41起效迅速，達峰濃度時間為0.51小時在肝臟代謝，經(jīng)腎排泄硫辛酸注射液的藥動學DPN的治療原則基礎(chǔ)治療：控制血糖對因治療抗氧化應激：抗氧化劑(凡可佳)改善神經(jīng)營養(yǎng)血管障礙改善代謝神經(jīng)修復：神經(jīng)修復劑（甲鈷胺，腺苷鈷胺） 對癥治療：改善臨床癥狀止痛劑：鎮(zhèn)靜安定藥： 抗抑郁藥其他治療僅22.3%的DPN

15、患者對其處方的藥物感到滿意或非常滿意Gore et al. presented at American Diabetes Association 64th Annual Scientific Sessions患者比例%DPN目前藥物治療滿意度低C-peptide C-peptide NBF Studies ongoingProtein kinase C Protein kinase C- inhibitor NBF (ruboxistaurin) Nerve hypoxia Vasodilators NBFAbnormality Compound aim of treatment Status

16、 of RCTsPolyol pathway Aldose reductase Nerve sorbitol inhibitors Myo-inositol Myo-inositol Nerve myo-inositol EquivocalDiabetic NeuropathiesA Statement by the American Diabetes Association Oxidative stress a-Lipoic acid Oxygen free radicals Effective in RCTs Ttrials ongoing美國ADA關(guān)于DPN對因治療RCT進展Diabet

17、es Care V31,Supp 2,Feb 2019 S255-261異常途徑 藥物 治療目的 RCT狀態(tài)多元醇通路 醛糖還原酶抑制劑 神經(jīng)山梨醇 大多因副反應已從RCT撤除 依帕斯他僅在日本較多銷售氧化應激 -硫辛酸 氧自由基 廣泛 RCT有效（研究繼續(xù)） VitE 氧自由基 僅一個RCT有效神經(jīng)缺氧 血管舒張劑 神經(jīng)血流 僅證實在II期臨床有效 （前列腺素類似物， ACEI,ARB, ）蛋白激酶C 蛋白激酶C-抑制劑 神經(jīng)血流 III期臨床進行中神經(jīng)節(jié)苷酯 神經(jīng)生長因子 神經(jīng)再生 無效 美國糖尿病學會關(guān)于DPN對因治療的臨床隨機對照試驗研究進展凡可佳的循癥醫(yī)學研究評價神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(疼痛、

18、燒灼感、感覺異常和麻木)積分在基線和結(jié)束時評價一份痛性問卷（the Hamburg Pain Adjective List）神經(jīng)癥狀病變(NSS)和神經(jīng)病變?nèi)睋p(NDS)積分。 328 名2型糖尿病外周神經(jīng)病變且有癥狀者100mg組600mg組1200mg組安慰劑組靜脈滴注3周ALADIN I研究*:Ziegler D，Conrad F，Ulrich H，et a1Effects of treatment with the antioxidant d -lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients：a 4-month

19、 randomized controlled multicenter triaI (DEKAN Study)Diabetes Care，2019，2O(3)：369-373600mg組與安慰劑組相比成顯著性差異(P0.001)-3.32.8-5.04.1-4.53.7-2.63.3p 要是比0.01或0.05小， 那么就表示：結(jié)果有顯著性差異 如果將TSS下降至少30%作為治療有效，則有效率分別為100%80%60%40%20%0100mg600mg1200mg安慰劑4,0003,0002,0001,000ALADIN研究中的不良反應發(fā)生率13.6%18.2%32.6%20.7%600mg 硫

20、辛酸靜脈用藥3周可以顯著地改善糖尿病外周神經(jīng)病變癥狀且沒有增加不良反應的發(fā)生率ALADIN研究結(jié)論SYDNEY研究120個代謝指標穩(wěn)定的糖尿病運動感覺多神經(jīng)病變(DSPN)患者，同時存在癥狀（2級）硫辛酸組(n=60)安慰劑組(n=60)600mg靜脈給藥5天/周，共14次主要觀察終點：TSS積分的改變次要終點：NIS（神經(jīng)病變損害評分 ）neuropathy symptoms and change（NSC）問表神經(jīng)傳導檢查定量感覺檢查一項自主神經(jīng)功能檢查*：Ametov AS，Barinov A，Dyck PJ，et a1The sensory symptoms of diabetic pO

21、IyneurOpathy are improved with d -lipoic Acid：The SYDNEY trial Diabetes Care，2019，26(3)：770-776隨著時間的推移，硫辛酸能夠顯著的降低TSS總分研究結(jié)果顯示，隨著時間的推移，硫辛酸能夠顯著的降低TSS總分。到第三周的時候，差別已經(jīng)非常明顯，第四周更是明顯NIS評分改善（分）2.73.371.24.14* vs 安慰劑，p0.001顯著改善NIS評分*凡可佳SYDENY研究中硫辛酸對神經(jīng)缺損評分（NIS）的改善為2.73.37，顯著優(yōu)于安慰劑，具有統(tǒng)計學意義（P0.001）。醫(yī)患雙方對硫辛酸的療效都表現(xiàn)出

22、極高的滿意度* vs 安慰劑，p0.001由醫(yī)生評定的治療應答由患者評定的治療應答治療應答極好或好（%）SYDNEY研究結(jié)論靜脈使用硫辛酸對陽性神經(jīng)感覺癥狀和其他神經(jīng)病變終點有著積極改善作用且不良反應較少。凡可佳循癥醫(yī)學研究的總結(jié)600mg硫辛酸是治療DPN的“黃金劑量”，療效最好、不良反應最少，甚至低于安慰劑靜脈滴注給藥3周以上可以明顯改善患者疼痛、麻木、燒灼感等陽性癥狀，同時改善神經(jīng)傳導速度，對因治療迄今為止唯一一個被循證醫(yī)學證明具有治療糖尿病及其并發(fā)癥作用的抗氧化劑上海同濟醫(yī)院內(nèi)分泌科研究600mgLA加入250ml生理鹽水1mg甲鈷胺加入100ml生理鹽水2型糖尿病并發(fā)周圍神經(jīng)病變患者

23、40例 隨機分組兩組靜脈滴注，每日一次，持續(xù)2周2周后進行TSS、神經(jīng)傳導速度等指標檢測 硫辛酸組20例甲鈷胺組20例*張秀珍，宋利格，李穎等。-硫辛酸對糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效。中華內(nèi)分泌代謝雜志，2019，23(2):166-167治療前后TSS總分下降分數(shù)01234567甲鈷胺組硫辛酸組3.151.176.780.25靜脈滴注硫辛酸后改善程度更加明顯8901224364860 52.36.548.310.146.96.747.012.901224364860感覺神經(jīng)正中神經(jīng)傳導速度硫辛酸組甲鈷胺組治療前治療后治療前治療后*P0.05山東大學齊魯醫(yī)院內(nèi)分泌科研究45例患者治療兩周后臨床療效

24、比較*P0.05*馬馳騁，李振作，劉平麗等。-硫辛酸治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變。臨床醫(yī)學，2019,28(11)：1214 甲鈷胺硫辛酸0369治療前治療后治療前治療后GSH改變水平(mol/g)*(P0.05)患者靜脈滴注600mg硫辛酸兩周后，谷胱甘肽含量顯著上升硫辛酸和甲鈷銨都是治療糖尿病神經(jīng)病變的有效藥物，硫辛酸對患者的治療效果更加全面、迅速。研究結(jié)論硫辛酸與甲鈷胺聯(lián)用治療DPN2型糖尿病患者60例飲食治療，藥物控制血糖，調(diào)脂、降壓等綜合治療硫辛酸+甲鈷胺組30例甲鈷胺500g+硫辛酸600mg靜脈滴注，1次/d，持續(xù)三周甲鈷胺組30例甲鈷胺500g靜脈滴注，1次/d，持續(xù)三周研究前后

25、測試TSS評分及正中、脛、尺及腓總神經(jīng)傳導速度療效判斷顯效有效無效自覺癥狀消失腱反射基本正常肌電圖NCV增加5m/s或恢復正常自覺癥狀明顯減輕腱反射未完全恢復正常肌電圖NCV增加3-5m/s自覺癥狀無好轉(zhuǎn)腱反射無改善肌電圖NCV無變化治療有效率13例15例40例2例93.3%6例14例10例66.7%治療有效率顯效有效無效總有效率顯效有效無效總有效率10例20例30例*P0.05硫辛酸+甲鈷胺甲鈷胺神經(jīng)傳導速度組別nMNCV(腓總神經(jīng))SNCV(尺神經(jīng))治療前治療后治療前治療后治療組3039.25.648.64.735.74.343.66.8對照組3038.74.244.56.434.83.939.15.5*與治療前相比，*P0.05與對照組相比，P0.05硫辛酸與川芎嗪聯(lián)用治療DPN600mgLA+100mg川芎嗪加入生理鹽水100mg川芎嗪加入生理鹽水糖尿病周圍神經(jīng)病變患者50例 隨機分組兩組靜脈滴注，每日一次，持續(xù)3周3周后進行TSS、神經(jīng)傳導速度等指標檢測 陸亞輝。-硫辛酸聯(lián)合川芎嗪治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床觀察。醫(yī)學綜述，2009，15(2):316-317。40.74%44.44%100%14.81%85.19%21.74%21.73%56.52%43.48%治療有效率顯效有效無效總有效率