惡性腫瘤的組織浸潤和轉移相關研究

1、惡性腫瘤的組織浸潤和轉移相關研究主要內容二、浸潤相關研究一、總 論三、轉移相關研究四、總 結一、總論腫瘤浸潤和轉移定義：組織浸潤：瘤細胞從其起源組織不斷遷移，侵入一定距離范圍內的周圍組織的過程稱為浸潤。腫瘤轉移：腫瘤細胞從原發(fā)部位侵入淋巴管，血管或其他途經被帶到它處繼續(xù)生長，形成與原發(fā)部位腫瘤相同類型的腫瘤，這個過程稱為轉移近遠腫瘤浸潤與轉移二、浸潤的相關研究局部浸潤的過程局部浸潤的過程1.腫瘤細胞之間的粘附力減弱:cadherin 、Fn細胞間連接；2.腫瘤細胞與基底膜和細胞外基質粘附力增強： Ln受體 , Fn受體 ；3.腫瘤細胞降解基底膜與細胞外基質， Cathepsin-u-PA溶解

2、Ln、Fn ；4.腫瘤細胞的移出：阿米巴運動游出 。常見浸潤相關基因E-鈣黏素: 介導同型細胞間的黏附，維持組織結構的極性和完整性.低表達參與腫瘤的浸潤。CD44V6: 黏附分子,高表達參與腫瘤的浸潤.VEGF: 刺激血管形成，增加通透性,高表達參與腫瘤的浸潤uPA: 溶解基質MMPs: 降解細胞外基質和基底膜常見浸潤相關基因MIF:誘導p53失活,增加血管生成，降解基質。HER-2:調節(jié)細胞增殖,活化,移動COX-2:促進血管生成,上調VEGF, PDGF, FGF的功能Syndecan:參與細胞與基質,細胞-細胞黏附E-cadherin許多研究證實E-Cad與腫瘤浸潤、轉移呈負相關，可能由

3、于E-Cad能促進瘤細胞的同質型粘附不易使瘤細胞從瘤體上脫落。體外試驗表明，有E-Cad表達的腫瘤細胞株無浸潤性，而浸潤型的腫瘤細胞株則無E-Cad表達。E-Cad表達與腫瘤細胞分化之間有密切關系，分化好的細胞E-Cad正常，分化差的細胞E-Cad不表達。編碼E-Cad的基因是腫瘤抑制基因，此基因突變或缺失導致細胞過度增生，細胞形態(tài)及分化異常。 Berx and van Roy,2009; Cavallaro and Christofori,2004.Inverse relationship between E-cadherin and p27Kip1 expression in renal

4、cell carcinoma.Int J Oncol, 33 (2008), pp. 4147E-cadherinE-cadherin被確立為上皮間質轉化(EMT)起關鍵作用的中介。因此，主要的鈣粘附分子表達增強可能提供潛在的作為一種策略來控制轉移，但實現這一潛力，已被證明是很困難的。到目前為止，已經有一些報告，確認在這方面可行的治療方案。即多不飽和脂肪酸-亞麻酸（GLA），二高-亞麻酸（DGLA），都可通過飲食獲得。據報道，這些物質在癌細胞中E-cadherin和橋粒鈣粘素的關鍵調節(jié)中重要作用，例如可以對胰腺癌、乳腺癌患者產生有益的影響1，2，3和4。1Br J Cancer, 77 (19

5、98), pp. 7317382R.A. Hawkins, K. Sangster, M.J. Arends.J Pathol, 185 (1998), pp. 61703Cancer Res, 55 (1995), pp. 504350484Crit Rev Oncol Hematol, 27 (1998), pp. 179209 Claudins緊密連接蛋白（ Claudins）：家族成員眾多，對于維持細胞之間的正常粘附有重要的作用。正細胞粘附既是維持組織結構穩(wěn)定的基本條件,也是細胞運動和發(fā)揮功能的調節(jié)因素,并且對細胞的增殖、分化有重要影響。諸多研究表明，其在諸多腫瘤中呈現異常表達的狀態(tài)，

6、如乳腺癌、大腸癌、胃癌、肝癌等，且與腫瘤細胞的局部浸潤與轉移。但是在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中中與細胞內外物質的相互作用及具體調節(jié)機制與家族其他成員的相互作用仍未完全明了。期待大家繼續(xù)研究EMT(epithelial-mesenchymal transition)2009年Klymkosky等研究表明，上皮細胞間質轉化后可以獲得侵襲、抵抗凋亡和擴散的能力，這一特性在腫瘤細胞局部浸潤及遠處轉移的過程中極易被激活【1】。一些轉錄因子，如snail,Slug,Twist,Zeb1/2；在胚胎時期起到協(xié)調EMT轉移過程的作用，這些轉錄因子在大量惡性腫瘤中表達，且在動物實驗模型中已被證實有腫瘤細胞的局部浸潤和轉

7、移有關【2】?！?】Klymkosky and Savagner,2009;Ployak and Weinberg,2009;Thiery et al.,2009;【2】Micalizzi et al.,2010; Taube et al.,2010; Schmalhofer et al.,2009;EMTEMT(epithelial-mesenchymal transition)Yamanaka（山中伸彌）：Snail-induced EMT promotes cancer stem cell-like properties in head and neck cancer cells1.Hu

8、ang C: Cripto-1 Promotes the Epithelial-Mesenchymal Transition in Esophageal Squamous Cell Carcinoma Cells2.小 結EMTMMPsClaudinsCadherinInvasionHER-2COX-2VEGFCD44V6三、轉移的相關研究轉移的過程轉移的過程腫瘤細胞同質型粘附降低，從原發(fā)灶脫離；腫瘤細胞與細胞外基質（ECM）發(fā)生異質型粘附增加；ECM降解；腫瘤細胞與ECM中大分子作用，分泌蛋白降解酶類降解ECM成分，形成腫瘤細胞移動的通道，并以此為誘導血管生成的基礎；腫瘤細胞運動性增強在粘附

9、降解的過程中移動，穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜進入循環(huán)；在循環(huán)中運行逃避免疫系統(tǒng)識別與破壞；到達繼發(fā)部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成轉移灶。 誘發(fā)血管形成（Inducing Angiogenesis）Maturation factorsNo growth factorsTightLeakyIntegrinsFewer supporting cellsGrowth factors (VEGF)Support cells誘發(fā)血管形成（Inducing Angiogenesis）正常組織血管腫瘤組織血管誘發(fā)血管形成（Inducing Angiogenesis）正常組織血管腫瘤組織血管誘

10、發(fā)血管形成（Inducing Angiogenesis）During tumor progression,an angiogenic switchis always activated and remains on,causing normally quiescent vasculature to continually sprout new vessels that help sustain expanding neoplastic growths.(Hanahan and folkman,1996)angiogenic switch?VEGF-ATSPBaeriswyl and Chris

11、tofori,2009;Bergers and Benjsmin,2003.誘發(fā)血管形成（Inducing Angiogenesis）VEGF-AVEGFR1VEGFR2VEGFR3hypoxiaoncogenesignalingFerrara,2009;Mac Gabhann and Popel,2008;Carmeliet,2005.Baeriswyl and Christofori,2009. Kazerounian et al,2008.fibroblast growth factor(FGR)TSP-1suppressive signals誘發(fā)血管形成（Inducing Angiog

12、enesis）VEGF-B promotes cancer metastasis through a VEGF-Aindependent mechanism and serves as a marker of poor prognosis for cancer patients. The biological functions of VEGF-B in cancer progression remain poorly understood. we report that VEGF-B promotes cancer metastasis through the remodeling of t

13、umor microvasculature. Knockdown of VEGF-B in tumors resulted in increased perivascular cell coverage and impaired pulmonary metastasis of human melanomas. YihaiCao. PNAS. 2015 May 26繼續(xù)研究？VEGF-CVEGF-C通過與其受體VEGFR2/VEGFR3結合,影響到腫瘤生長、腫瘤外周血管生成、淋巴血管形成，促進腫瘤細胞從原發(fā)部位通過血液以及淋巴系統(tǒng)轉移到其他器官。許多腫瘤細胞都表達VEGF-C,并且其表達水平與腫

14、瘤血管生成及淋巴結轉移呈正相關。 Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2015;120:436-442VEGF-DVEGF-D具有促進內皮細胞遷移的作用，可與VEGF受體VEGFRs、VEGFR-2及VEGFR-3結合，這些受體與VEGF-D結合后發(fā)揮促進內皮遷移作用，從而促進血管生成。目前，其促進上皮細胞轉移的機制還不太明了，不過有研究表明可能與途徑有關。繼續(xù)研究？大量研究實驗表明，VEGF家族可直接或間接的與腫瘤轉移有關，而與腫瘤轉移最密切的則是VEGF-A，VEGF-C.。針對VEGF抗腫瘤治療貝伐單抗是IgG1單克隆抗體與VEGF高親和

15、力結合 直接抑制VEGF活性阻斷與VEGFR1和VEGFR2的結合從而抑制腫瘤血管形成應用VEGF 抑制劑（1天）PECAM-1500 m在應用VEGF抑制劑后，RIP-Tag小鼠的腫瘤血管出現退化應用VEGF抑制劑（2天）應用VEGF抑制劑（7天）基線在VEGF信號被抑制后，腫瘤血管的不同結局未經治療的腫瘤存在高水平的VEGF開始VEGF抑制作用結局#1:腫瘤血管退化結局 #2:存活血管正?；魇軗p血流改善應用血管生成抑制劑（1 周）血管網低氧 （哌莫硝唑）血管（CD31）血管生成抑制劑對腫瘤的作用 :促使腫瘤血管迅速退化，從而導致腫瘤缺氧100 mRIP-Tag2小鼠腫瘤對血壓的影響壓力

16、感受器反應血管舒張(NO和PGI2釋放)對血管生成的作用EC增殖遷移管道形成通透性增高對血管穩(wěn)態(tài)的影響EC存活血管完整性對免疫調節(jié)的影響抑制樹突狀細胞功能對骨髓功能的影響造血和/或骨髓形成對甲狀腺功能的影響刺激甲狀腺細胞對腎功能的影響蛋白濾過足細胞存活對凝血級聯活化的影響組織因子釋放vWF釋放VEGF的各種生物學作用EC=內皮細胞；NO=一氧化氮；PGI2=前列環(huán)素；VEGF=血管內皮生長因子；vWF,血管假性血友病因子VEGF貝伐珠單抗對VEGF的抑制效應：可改善臨床預后*Bevacizumab is licensed for use in glioblastoma in 29 countr

17、ies including US, not licensed in EUBevacizumab not licensed for use in ovarian cancer轉移性結直腸癌轉移性非小細胞肺癌轉移性乳腺癌轉移性腎細胞癌復發(fā)性惡性膠質瘤*一線治療卵巢癌所有腫瘤都富血管？NOpancreatic ductal adenocarcinomas(Olive et al.,2009)貧乏血管renal and pancreaticneuroendocrine carcinoma（Zee et al.,2010）腫瘤血管的形成是由腫瘤細胞和腫瘤間質微環(huán)境共同作用調控的一個復雜過程；例：RAS、

18、MYC基因，以及有免疫細胞通過免疫炎癥產生的細胞因子。（Baeriswyl and Christofori,2009;Bergers and Benjamin,2003）血小板反應蛋白-1TSP-1TSP-1是一種從人血小板分離出來的分子量 為142,000道爾頓的糖蛋白 (Lawler et al. 1978)在1990年，TSP-1成為首個被確定的內源性血管生成抑制物 (Good et al. 1990)TSP-1影響腫瘤進展的機制抑制血管內皮生長因子(VEGF)的生物活性誘導內皮細胞凋亡抑制內皮細胞遷移抑制NO信號途徑 TSP-1通過CD47和CD36抑制NOcGMP信號途徑(Jeff

19、S. Isenberg et al. 2009)CD47 antibody-急性髓系白血病腺苷酸活化蛋白激酶（細胞內能量的開關）TSP-1有對抗VEGF的作用且降低循環(huán)內皮細胞數目(Patrick R. et al. 2012)TSP-1誘導內皮細胞凋亡通路(Patrick R. et al. 2012)TSP-1 和 Endostain-18諸多研究表明，TSP-1和Endostain-18對于腫瘤的血管生成起到負調節(jié)作用1。如果將兩者敲除，那么實驗小鼠的移植瘤將加速生長。如果外周循環(huán)中兩者的編碼蛋白含量升高，則小鼠腫瘤的生長將受到一定程度抑制2。1Ribatti,2009;Kazeroun

20、ian,et al.,2008; Folk,2006,2002; Nyberg et al.,2005.2Ribatti,2009;Nyberg et al.,2005. TSP-1參與的抑制血管生成的生物學通路有待更進一步的研究。下調或上調TSP-1的表達來促進或抑制血管生成，可能對研究和減少腫瘤轉移具有重大意義。EGFR表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor ,EGFR)是原癌基因C-erbB-1 (HER-1)的表達產物，EGFR 家族包括EGFR、C-erbB-2(HER-2)、C-erbB-3、C-erbB-4四個成員，均定位于細胞膜上。E

21、GFR HER家族HER2（ERBB2，NEU ）HER1（erbB1，EGFR）HER3（erbB3）HER4（erbB4）正常人體腔上皮、腺上皮及胚胎中均有普遍的微弱表達廣泛分布于除血管組織外的上皮細胞膜上除造血系統(tǒng)外的多數部位有表達除腎小球及周圍神經外的所有成年組織均可檢測到其表達。 易瑞沙、特羅凱cetuximabEGFR/K-RAS相關信號通路頭頸部鱗狀上皮癌Lee, H.C., et al., Cancer metastasis and EGFR signaling is suppressed by Amiodarone-induced Versican V2. Oncotarget, 2015.cetuximabThe addition of MA to CT for patients with metastatic colorectal cancer does not prolong GS and PFS. （Rosa B et al. Ecancermedicalscience. 2015 Oct 15;9:582. ）乳腺癌中EGFR突變的影響Mccubrey J A, Abrams S L, Fitzgerald T L, et al. Roles of signaling pathways in drug resistance, cancer