HBV相關(guān)肝硬化的臨床診斷評(píng)估和抗病毒治療的綜合管理

1、HBV相關(guān)肝硬化的臨床診斷、評(píng)估和抗病毒治療的綜合管理（上）內(nèi)容背景流行病學(xué)自然史臨床診斷和評(píng)估HBV相關(guān)肝硬化的抗病毒治療患者隨訪、監(jiān)測(cè)及管理未來研究方向推薦意見起草背景1各國指南都明確了抗病毒治療對(duì)HBV相關(guān)肝硬化的重要價(jià)值指南對(duì)診療細(xì)則的闡述尚無法滿足實(shí)際需求國內(nèi)診療現(xiàn)狀循征醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)水平及依據(jù)流行病學(xué)肝癌肝硬化慢性肝炎慢性HBV感染進(jìn)展為肝硬化的5年累積發(fā)生率約為8%-20%包括684例 CHB患者的前瞻研究顯示，肝硬化的年發(fā)病率約為2.1%，持續(xù)HBeAg血清陽性者更高，達(dá)到3.5%Liaw YF et al; Hepatol Int, 2008, 2 (3): 263-283.肝

2、硬化發(fā)生主要危險(xiǎn)因素：持續(xù)高病毒載量3582例臺(tái)灣未治HBV感染者前瞻隊(duì)列研究 HBV載量 2.5105106 copies/mL = 5.6106 copies/mL = 6.5 1. Iloeje UH. Gastroenterology. 2006;130(3):678-86.持續(xù)高病毒載量可獨(dú)立預(yù)測(cè)肝硬化發(fā)生，但HBV基因型與疾病進(jìn)展的關(guān)系尚需證實(shí)肝硬化發(fā)生的其他危險(xiǎn)因素年齡45歲肝硬化累積發(fā)生率年齡45歲年齡45歲男性女性糖尿病無糖尿病隨訪（年）隨訪（年）隨訪（年）年齡性別糖尿病1. Huo TI, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol.2000;12

3、:687-6932.Colin JF, et al. Hepatology 1999;29(4):1306-1310.HBV相關(guān)肝硬化自然史Cheng-Yuan Peng, et al. J Hepatol. 2012;57:442-50. 代償期和失代償期肝硬化患者的5年生存率分別為84%和14%。代償期肝硬化病毒復(fù)制活躍肝硬化（HBV-DNA2000 IU/ml）無病毒復(fù)制活躍肝硬化？10%/年1.5%/年HBsAg 消失4%/年710%/年肝炎發(fā)作14%年6%/年失代償8%/年肝細(xì)胞癌死亡或肝移植15%/年2%/年1%/年HBeAg狀態(tài)與生存率間并未建立明確關(guān)聯(lián)。尚無研究評(píng)估基線HBV

4、DNA水平對(duì)失代償患者生存期的影響。基線病毒載量和持續(xù)病毒復(fù)制在HCC發(fā)生中的作用仍需進(jìn)一步研究闡明。死亡原因多為：肝衰竭、HCC、靜脈曲張破裂出血和自發(fā)性腹膜炎。9臨床診斷和評(píng)估HBV相關(guān)肝硬化的臨床診斷建立HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷的必要條件包括：組織學(xué)或臨床提示存在肝硬化的證據(jù)；病因?qū)W明確的HBV感染證據(jù)。其他常見肝硬化病因如HCV感染、酒精、藥物等需通過病史或相應(yīng)檢查加以明確或排除完整的診斷包括： 病因?qū)W、代償/失代償狀態(tài)和并發(fā)癥情況臨床診斷：存在肝硬化的證據(jù)11診斷時(shí)需綜合考慮臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)、組織病理學(xué)等諸多依據(jù)肝組織活檢是肝硬化組織病理學(xué)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)代償期肝硬化的診斷需

5、肝組織活檢才能確診非創(chuàng)診斷技術(shù)如肝臟硬度測(cè)定可避免部分患者肝組織活檢，中國人群中如檢測(cè)值高于14.1 kPa，可作為肝硬化診斷時(shí)的參考，但實(shí)踐中應(yīng)注意其他因素對(duì)檢測(cè)值的影響Colli A . Radiology. 2003; 227(1):89-94.Bonnard P. Trop Med Hyg,2010, 82(3): 454-458.肝臟硬度評(píng)估小組. 瞬時(shí)彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家意見J. 中華肝臟病雜志, 2013, 21 (6): 420-424.臨床診斷：存在HBV感染的證據(jù)HBsAg陽性史超過6個(gè)月且目前HBsAg和（或）HBV DNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染，包括

6、CHB慢性HBV攜帶者/慢性非活動(dòng)性HBsAg攜帶者隱匿性CHB中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì).慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志 2011;5:13-24臨床評(píng)估建立臨床診斷時(shí)的最初評(píng)估和治療隨訪階段的后續(xù)評(píng)估全面的評(píng)估至少應(yīng)包括：病毒復(fù)制狀況肝臟功能及其代償能力并發(fā)癥HCC篩查臨床評(píng)估：病毒復(fù)制狀況初始治療后應(yīng)每1-3個(gè)月檢測(cè)一次，以后每3-6個(gè)月一次定期檢測(cè)HBV DNA。血清學(xué)指標(biāo)可適時(shí)檢測(cè)，但不必過于頻繁。臨床評(píng)估：肝臟功能及其代償能力肝臟生化學(xué)指標(biāo)ICG試驗(yàn)Child-Pugh分級(jí)MELD模型：評(píng)估各種肝硬化近3月的死亡風(fēng)險(xiǎn) R=3.8ln膽紅素(mg/dL)+1

7、1.2ln(INR)+9.6ln肌酐(mg/dL)+6.4(病因：膽汁性或酒精性0，其他1)Child-Pugh A、B、C級(jí)肝硬化患者的1年生存率分別為100%、80%和45%臨床評(píng)估：并發(fā)癥1、2、3、4、5期1年死亡率分別為60%Arvaniti V, et al. Gastroenterology, 2010, 139 (4): 1246-1256, 臨床評(píng)估：HCC篩查HBV感染和肝硬化均為HCC發(fā)生的高危因素，因此，HBV相關(guān)肝硬化患者即使檢測(cè)不出HBV DNA，亦應(yīng)篩查HCC?？刹捎肁FP和肝臟超聲進(jìn)行常規(guī)篩查對(duì)年齡35歲的男性、有HBV和（或）HCV感染、嗜酒、有HCC家族史的

8、高危人群，每6個(gè)月進(jìn)行一次篩查。對(duì)AFP400 g/L而超聲未發(fā)現(xiàn)肝臟占位者，在排除其他可能引起AFP增高的因素后，應(yīng)行CT和（或）MRI等檢查。如AFP升高未達(dá)診斷水平，還應(yīng)密切監(jiān)測(cè)AFP的動(dòng)態(tài)變化，并將超聲篩查間隔縮短至1-2個(gè)月，必要時(shí)CT和（或）MRI檢查；如高度懷疑HCC，可考慮DSA肝動(dòng)脈碘油造影18HBV相關(guān)肝硬化的抗病毒治療19治療目標(biāo)各國指南代償性肝硬化失代償性肝硬化2010中國指南1延緩或降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求2009AASLD2持續(xù)抑制病毒復(fù)制, 阻止肝病進(jìn)展改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間2012APASL3持續(xù)抑制病毒復(fù)制，防止肝臟

9、功能失代償延長生存期2012EASL4阻止疾病向肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、肝癌、死亡的進(jìn)展提高生活質(zhì)量，延長生存期1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì).慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志 2011;5:13-242.AASLD. Hepatology, 2009; 50(3): p. 661-23.APASL. Hepatol Int. 2012;6(3): 5315614.EASL. J Hepatol2012;. 57(1):167-85治療目標(biāo)總體治療目標(biāo)總體治療目標(biāo)是通過長期、最大限度地抑制HBV而阻止疾病進(jìn)展，延緩和減少失代償期肝硬化、HCC或死亡等終點(diǎn)事件

10、的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量，延長生存期。代償期肝硬化的首要目標(biāo)阻止或延緩肝功能失代償和HCC的發(fā)生失代償性肝硬化的首要目標(biāo)維護(hù)或改善殘存的肝臟功能，延緩或減少肝硬化并發(fā)癥和HCC的發(fā)生以及對(duì)肝移植的需求22治療指征抗病毒治療減少早期肝硬化患者疾病進(jìn)展23疾病進(jìn)展發(fā)生率（）月疾病進(jìn)展發(fā)生率（）月安慰劑17.7%NUCs7.8%P = 0.001Liaw YF,et al.N Engl J Med 2004;351:1521-31. 疾病進(jìn)展定義為：失代償期、肝癌、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、食管靜脈曲張、肝病引起的死亡。下降55.6%越早抗病毒治療死亡風(fēng)險(xiǎn)越低24基線（月）HBV相關(guān)肝硬化患者應(yīng)盡早接受抗

11、病毒治療J Clin Gastroenterol 2011;45:818823抗病毒治療顯著減少代償期患者并發(fā)癥核苷(酸)類抗病毒治療患者的遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率為8.5%，顯著低于未治療者的26.9% Zhang QQ, et al. Virol J.2011;8:72*長期并發(fā)癥定義為：CHB引起的致死、HCC、或失代償期肝硬化。代償期肝硬化抗病毒治療指征HBeAg(+)HBeAg(-)2010中國指南1HBV DNA 104cp/ml無論ALT正?；蛏逪BV DNA 103cp/ml無論ALT正常或升高2009AASLD2HBV DNA2,000IU/ml（相當(dāng)104cp/ml），無論ALT

12、正?；蛏?012APASL3HBV DNA2,000 IU/ml （相當(dāng)104cp/ml）2012EASL4只要HBV DNA可測(cè)，即使ALT正常，需考慮治療1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì).慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志 2011;5:13-242.AASLD. Hepatology, 2009; 50(3): p. 661-23.APASL. Hepatol Int. 2012;6(3): 5315614.EASL. J Hepatol2012;. 57(1):167-85決定是否開始治療的唯一因素是HBV DNA水平抗病毒治療顯著降低CTP及MELD評(píng)分ETV與

13、ADV治療慢性乙肝肝硬化失代償患者療效（048研究）96周結(jié)果Child-Turcotte-Pugh評(píng)分改善2 分患者比例MELD評(píng)分改善Liaw, et al. Poster 266 2010 APASLLiaw, et al. Poster PP13-104 2011 APASL. Hepatol Int 2011;5:3558抗病毒治療顯著改善失代償患者的肝臟功能ETV治療失代償肝硬化患者韓國數(shù)據(jù)11. Shim, et al. Journal of Hepatology 2010;52:176182長期抗病毒治療提高失代償患者生存率患者數(shù)a 130 129 112 70 49 32 2

14、6b 102 97 52 34 22 19 18c 21 21 10 7 5 2 2a-抗病毒治療6月b-未抗病毒治療組c- 抗病毒治療6月P=0.003(a vs b) P=0.813 (b vs c) P=0.01 (a vs c)1.Kausik Das, Liver International 2010：1033-1042失代償肝硬化抗病毒治療指征指南指征2010中國指南1只要能檢出HBV DNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷(酸)類藥物抗病毒治療2009AASLD2HBV DNA可測(cè)的失代償肝硬化患者要求立即核苷類似物抗病毒治療，同時(shí)準(zhǔn)備肝移植2012APASL3若即將發(fā)生或已出現(xiàn)明顯的肝功能失代償，應(yīng)盡早開始抗病毒治療，推薦終