ADC創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表

1、2ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表010203投資要點（行業(yè)評級：增持）推薦具備技術(shù)優(yōu)勢及高效執(zhí)行效率的優(yōu)質(zhì)公司維持榮昌生物、恒瑞醫(yī)藥、藥明康德、藥明生物“增持”評級。其它受益標(biāo)的：樂普生物、浙江醫(yī)藥、科倫藥業(yè)。持續(xù)看多中國創(chuàng)新藥及產(chǎn)業(yè)鏈中國新藥公司研發(fā)效率在臨床前、臨床階段都較海外更高，具顛覆全球創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)鏈潛力。ADC領(lǐng)域中如HER2靶點藥物ARX788，雖 為海外biotech研發(fā)，但是國內(nèi)臨床推進(jìn)速度較海外更快，有望實現(xiàn)國內(nèi)先于海外上市申報；ADC藥物開發(fā)技術(shù)難度大、工藝復(fù)雜，中 國CRDMO外包服務(wù)商有望通過高效執(zhí)行力、高效管理能力、高級別海歸科學(xué)家及工程師紅利，賦能藥物研發(fā)。ADC為國產(chǎn)

2、創(chuàng)新藥技術(shù)平臺突破的代表中國創(chuàng)新藥在整體迭代升級的過程中，部分藥物開發(fā)平臺技術(shù)高度已接近全球一線水平，典型代表為ADC技術(shù)平臺，如榮昌生物開 發(fā)的ADC藥物維迪西妥單抗于2021年授權(quán)海外ADC龍頭 Seagen，獲得2億美元首付款+最高24億美元里程碑+商業(yè)化抽成，成為 中國創(chuàng)新藥海外授權(quán)金額最大的交易之一。3 /ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表3目錄 / CONTENTS01020304ADC有望迎爆發(fā)改變新藥范式格局 國內(nèi)外百花齊放 CRDMO 賦能投資建議及風(fēng)險提示054 01ADC有望迎爆發(fā)5ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表ADC19-21年占獲批生物藥20%，有望爆發(fā)0112108642019

3、8619871988198919901991199219931994199519961997199819992000200120022003200420052006200720082009201020112012201320142015201620172018201920202021年獲批分子數(shù)量單抗ADC獲批數(shù)量處于2014年前抗體藥物水平目前臨床階段分子占所有在研藥物2%資料來源：Nature Reviews Drug Discovery，Journal of biomedical science，藥明生物，國泰君安證券研究。獲批上市臨床在研臨床前在研141123086ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突

4、破代表精準(zhǔn)治療時代的典型代表“精準(zhǔn)化療”資料來源：，東曜藥業(yè)，國泰君安證券研究。最大耐受劑量最低有效劑量最低有效濃度下降特異性使藥物更多地在腫瘤細(xì)胞內(nèi)聚集ADC治療窗拓展01 傳統(tǒng)化療治療窗窄作用機理1：抗體識別被內(nèi)吞后釋放毒素選擇性的提升降低了藥物的副作用 最大耐受劑量提升作用機理2：抗體自身免疫功能7ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表“抗體+“ 萬物皆可耦聯(lián)， ADC XDC01資料來源：藥明生物，國泰君安證券研究單抗雙抗單域抗體蛋白多肽復(fù)合物X 載體A XD 藥物化藥小蛋白分子多肽核酸藥物酶核藥C 復(fù)合物腫瘤心血管自身免疫傳染病神經(jīng)疾病糖尿病8 02改變新藥范式格局9ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表結(jié)

5、構(gòu)較復(fù)雜，多重作用機理02旁觀者效應(yīng)（bystander effect）資料來源：British journal of cancer, STTT, 國泰君安證券研究。靶向性強殺傷作用強親和力高開發(fā)難度高10ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表現(xiàn)階段ADC藥物適應(yīng)癥以腫瘤為主02資料來源：藥渡數(shù)據(jù)，國泰君安證券研究。榮昌生物已上市東曜藥業(yè)III期浙江醫(yī)藥III期樂普生物III期恒瑞醫(yī)藥III期云頂新耀科倫藥業(yè)多禧生物申報上市II期I期康諾亞I期石藥集團(tuán)I期榮昌生物I期恒瑞醫(yī)藥I期樂普生物榮昌生物恒瑞醫(yī)藥II期I期I期樂普生物榮昌生物恒瑞醫(yī)藥I期I期I期HER-2TROP-2CLDN 18.2EGFRC-M

6、et11ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表ADC研發(fā)公司靶點單抗類型連接子毒性載荷毒性載荷機制藥物抗體比適應(yīng)癥最早獲批時間Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin)PfizerCD33IgG4酸性環(huán)境敏感型ozogamicin/calicheamicinDNA 損傷劑23CD33+ 急性髓性白血病2000Adcetris (brentuximabvedotin)Takeda/SeattleGeneticsCD30IgG1二肽可切割連接子MMAE/auristatin微管抑制劑4霍奇金淋巴瘤2011.08Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine)Roch

7、eHER2IgG1不可切割DM1/maytansinoid微管抑制劑3.5HER2+ 乳腺癌2013.02Besponsa (inotuzumab ozogamicin)PfizerCD22IgG4酸性環(huán)境敏感 型ozogamicin/c alicheamicinDNA損傷劑6R/R B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病2017.08Lumoxiti（ moxetumomab pasudotox）AstraZenecaCD22IgG1二肽可切割連 接子PE38蛋白合成抑制劑/毛細(xì)胞性白血病2018.09Polivy (polatuzumabvedotin-piiq)RocheCD79bIgG1二肽可切割連

8、接子MMAE/auristatin微管抑制劑3.5R/R 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤2019.06Padcev (enfortumabvedotin-ejfv)Seattle GeneticsNectin4IgG1二肽可切割連接子MMAE/auristatin微管抑制劑3.8晚期尿路上皮癌2019.12Enhertu (fam- trastuzumab deruxtecan- nxki)Daiichi Sankyo/AstraZenec aHER2IgG1GGFG四肽可切割連接子DXd/camptothecin拓樸酶抑制劑8轉(zhuǎn)移性HER2+乳腺癌2019.12Trodelvy (sacituzuma

9、bgovitecan-hziy)ImmunomedicsTROP2IgG1酸性環(huán)境敏感型SN-38/camptothecin拓樸酶抑制劑7.6三陰性乳腺癌2020.04Blenrep (belantamabmafodotin-blmf)GSKBCMAIgG1不可切割MMAF/auristatin微管抑制劑4R/R 多發(fā)性骨髓瘤2020.08AkaluxRakuten MedicalEGFRIgG1/IRDye700DX光敏劑R/R 頭頸癌2020.09Zynlonta (loncastuximab tesirine-lpyl)ADC TherapeuticsCD19IgG1二肽可切割連接子SG

10、3199/PBDdimerDNA 損傷劑2.3R/R 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤2021.04愛地希榮昌生物HER2IgG1二肽可切割連接子MMAE/auristatin微管抑制劑3.5HER2+ 胃癌/尿路上皮癌2021.06Tivdak (tisotumabvedotin-tftv)Genmab/SeagenTissue FactorIgG1酶切割連接子MMAE/auristatin微管抑制劑4復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌2021.09已上市的ADC藥物總覽，5款已在中國獲批02資料來源：Molecules，藥渡數(shù)據(jù)，國泰君安證券研究。12ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表市場前景廣闊，投資熱度提升根據(jù)醫(yī)藥魔方，

11、資本對于ADC藥物的熱情持續(xù)升溫，2021年內(nèi)共披 露了40多起融資事件（含IPO），國內(nèi)雖然起步比國外晚，但近幾 年發(fā)展也非常迅猛，21年相關(guān)領(lǐng)域融資事件發(fā)生在國內(nèi)的達(dá)到六 成。2021年上市ADC藥物銷售額統(tǒng)計02資料來源：新浪醫(yī)藥，醫(yī)藥魔方。13ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表ADC發(fā)展歷經(jīng)三代02第一代第二代第三代制造復(fù)雜均一性抗體挑 戰(zhàn)連接子載荷組裝制劑DAR，抗體藥物比（drug-to-antibody ratio）代 次抗原特異性低毒性載荷藥效不足連接子不穩(wěn)定Mylotarg 2000年抗原特異性增強隨機耦合，DAR有異質(zhì)性連接子穩(wěn)定Adcetris 2011年位點特異性偶聯(lián)均質(zhì)，穩(wěn)定

12、的DAR值毒性分子活性更高Enhertu 2020年資料來源：Molecules，藥渡數(shù)據(jù)，國泰君安證券研究。14ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表連接方式化學(xué)方法連接非天然氨基酸酶法連接修飾蛋白賴氨酸修飾糖鏈資料來源：洞見conjugates，Antibody-Drug Conjugates Methods and Protocols，國泰君安證券研究。天然半胱氨酸人工引入半胱氨酸THIOMAB技術(shù)平臺N-羥基琥珀酰亞胺（NHS）或馬來酰亞 胺介導(dǎo)的交聯(lián)SMARTag平臺等產(chǎn)物均一 性提升不斷迭代甲酰甘氨酸生成酶、異戊烯轉(zhuǎn)移酶、分選酶GlycoConnect技術(shù)平臺開發(fā)新生物酶連接方式展望：構(gòu)建DA

13、R值穩(wěn)定均一的ADC0215ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表連接方式展望：構(gòu)建DAR值穩(wěn)定均一的ADC02資料來源：STTT，國泰君安證券研究。傳統(tǒng)連接方式基于賴氨酸連接 簡便、均一性差基于半胱氨酸連接 均一性提升，可能破壞抗體結(jié)構(gòu)完整性未來可能的連接方式基于修飾后的糖 鏈連接基于非天然氨基酸連接酶法連接16ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表發(fā)展趨勢：可切割連接子繼續(xù)占據(jù)主流02資料來源：Pharmaceuticals (Basel).。可切割不可切割Kadcyla，N-琥珀酰亞胺基-4-（N-馬來酰亞胺甲基）環(huán)己烷-1-羧酸鹽（SMCC）蛋白酶敏感型 組織蛋白酶B腙連接劑酸性pH17ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破

14、代表ADC毒性進(jìn)一步多元化02資料來源：Molecules，小藥說藥， J Cell Physiol，國泰君安證券研究。18ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表毒素展望：進(jìn)一步多元化02資料來源：Molecules，小藥說藥， J Cell Physiol，國泰君安證券研究?，F(xiàn)在ADC常用毒素結(jié)構(gòu)微管蛋白抑制劑DNA損傷劑拓?fù)涿?抑制劑MMAEDM-1卡齊霉素Dxd毒性差異較大19ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表抗體持續(xù)改進(jìn)02資料來源：德泰生物， Molecular cancer therapeutics，Expert Opinion on Biological Therapy. 國泰君安證券研究?？贵w人源

15、化雙抗ProbodyIgG占主流20ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表新機理藥物，改變疾病治療研發(fā)思路02資料來源：Nature，國泰君安證券研究。與抗血管生成藥物聯(lián)用與能改變腫瘤細(xì)胞表面抗原的表達(dá)或周轉(zhuǎn)速率的藥物聯(lián)用與具有協(xié)調(diào)效應(yīng)的小分子藥物聯(lián)用與免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)用21ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表2022年ASCO的明星為ADC藥物，有望改變標(biāo)準(zhǔn)療法02資料來源：ASCO22ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表第三代ADC藥物領(lǐng)先者-Enhertu02資料來源： Lung Cancer (Auckl)，國泰君安證券研究。Trastuzumab deruxtecan(Enhertu )Enhertu結(jié)構(gòu)示意圖由第一三

16、共/阿斯利康開發(fā)的Enhertu采用了曲妥珠單抗，linker則是四肽（GGFG)可切割連接子，藥物部分采用了型拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。2021年Enhertu（DS-8201）全年實現(xiàn)銷售額4.26億美元，同比增長123%，是目前銷售額第三高的ADC藥物。藥物抗體比（DAR）達(dá)到8，比普遍認(rèn)為比較合適DAR值（4-6）更高。23ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表DS-8201對HER2低表達(dá)患者仍然有效02資料來源： ASCO 2022，國泰君安證券研究。DESTINY-Breast04研究方法展示DS-8201能顯著改善HER2+胃癌患者無進(jìn)展生存期在ASCO 2022會議上，第一三共公開了DESTIN

17、Y-Breast04的研究數(shù)據(jù)，這是一項針對HER2低表達(dá)(IHC 1 +、IHC 2 +/ISH-)晚期乳腺癌的隨機、開放標(biāo) 簽III期臨床，本研究共入組557例HER2低表達(dá)、不可切除、和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌且轉(zhuǎn)移性狀態(tài)下既往接受過12線化療的患者。數(shù)據(jù)顯示DS-8201能顯著改善HER2低表達(dá)乳腺癌患者的總生存期（18.2個月和8.3個月）和無進(jìn)展生存期（8.5個月和1.9個月）。24Enhertu對HER2+乳腺癌患者的治療效果優(yōu)于T-DM1 ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表02資料來源：NEJM，國泰君安證券研究。Enhertu治療組數(shù)據(jù)比T-DM1治療組在無癥狀生存期方面表現(xiàn)更好Enhert

18、u治療組在總生存期方面的數(shù)據(jù)更加優(yōu)異DESTINY-Breast03臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，在524名隨機分配的HER2陽性晚期二線乳腺癌患者中，使用DS-8201治療的患者在12個月無進(jìn)展生存率為75.8%(95%CI，69.8 80.7)，而使用T-DM1治療的患者無進(jìn)展生存率為34.1% (95% CI, 27.7 40.5)。DS-8201的患者12個月總體生存率為94.1% (95% CI, 90.3 - 96.4)，T-DM1治療的患者12個月總生存率為85.9%(95% CI, 80.9 - 89.7)。接受DS-8201和T-DM1治療后各級藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率分別為98.1%和8

19、6.6%，3級和4級藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率分別為45.1%和39.8%。25ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表Enhertu對HER2+胃癌治療表現(xiàn)優(yōu)異02資料來源： NEJM, 國泰君安證券研究。DESTINY-Gastric01臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，在187名HER2陽性晚期胃癌且既往至少接受兩種方案（包括曲妥珠單抗）治療失敗的患者中，125人接受DS- 8201治療，62人接受化療(55人接受伊立替康治療，7人接受紫杉醇治療)。接受DS-8201治療的對照組有51%的患者有客觀改善，而對照組只有14%有 客觀改善（P0.001)。實驗組總生存期更長(中位數(shù)12.5個月vs. 8.4個月；HR 0.5

20、9; 95%置信區(qū)間，0.39 0.88；P=0.01）。3級或以上最常見的不良事件是中性粒細(xì)胞計數(shù)下降(實驗組51%，對照組24%)、貧血(38%，23%)和白細(xì)胞計數(shù)下降(21%，11%)。DS-8201能顯著改善HER2+胃癌患者總生存期DS-8201能顯著改善HER2+胃癌患者無進(jìn)展生存期26ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表經(jīng)典單抗藥物的迭代Kadcyla02資料來源：Nature，國泰君安證券研究.羅氏 Kadcyla(T-DM1)于2013年獲得FDA批準(zhǔn)上市，抗體部分直接采用了同樣曲妥珠單抗，linker是不可切割的硫醚鍵連接子，藥物部分采用了微管蛋白抑制劑DM1。2021年T-DM1

21、（Kadcyla）獲得21.78億美元的銷售額，超其他ADC藥物。2020年中國上市，定價分別為19282元/100mg，27633元/160mg，以60kg成人患者為例，年治療費用達(dá)到65萬元，援助贈藥后，年費用32.8萬元。 2021年銷量欠佳， 2022年，羅氏主動下調(diào)了T-DM1在中國區(qū)的銷售價格，降幅在50%左右。HER2+且此前接受過赫賽汀和紫杉烷的乳腺癌患者；既往接受對轉(zhuǎn)移疾病治療，或完成輔助治療期間或6個月內(nèi)發(fā)生疾病復(fù)發(fā)的患者。trastuzumab emtansine(Kadcyla)Kadcyla與曲妥珠單抗對比恩美曲妥珠單抗曲妥珠單抗英文名ado-trastuzumab

22、emtansinetrastuzumab適應(yīng)癥HER2 +早期乳腺癌患者的輔助治療 HER2 +不可切除、局部晚期、轉(zhuǎn)移 性及復(fù)發(fā)乳腺癌患者HER2 +轉(zhuǎn)移性乳腺癌HER2 +局部晚期乳腺癌患者的輔助治療 HER2 +的轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管交界腺癌 患者結(jié)構(gòu)與作用機制通過與HER2結(jié)合特異性識別癌細(xì)胞， 之后借助DM1抑制微管蛋白聚合，進(jìn) 而誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡。通過與人表皮生長因子受體 -2(HER2) 的 細(xì)胞外部位結(jié)合，阻斷人表皮生長因子與 HER 2 的結(jié)合，從而抑制癌細(xì)胞的生長。給藥劑量與輸注時間推薦劑量為 3.6mg/kg，每 3 周一次每周給藥方案：初始負(fù)荷劑量為 4mg/

23、kg 維持劑量為每周 2 mg/kg；3 周給藥方案 初始負(fù)荷劑量為 8mg/kg，隨后每三周給 藥 6mg/kg。，：27ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表02資料來源：Nature, 國泰君安證券研究。CD33陽性急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）成人復(fù)發(fā)AML和2歲及兒童患者的AMLADC藥物先行者-Mylotarg充滿曲折的探索之路全球第一個獲批的ADC藥物，最早于2000年批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)性且不適用于化療的CD33+急性髓性白血病（AML）老年患者。由DNA損傷劑卡奇霉素（calicheamicin）和靶向CD33的單克隆抗體偶聯(lián)而成。Mylotarg具有較強的肝臟毒性，且聯(lián)合用藥后并沒有明顯

24、改善患者的生存期，輝瑞于2010年宣布自愿撤市。隨著收集到的臨床實驗數(shù)據(jù)的增加，2017年FDA再度批準(zhǔn)Mylotarg上市。Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)Mylotarg結(jié)構(gòu)示意圖28ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表血液瘤治療領(lǐng)域的標(biāo)桿-Adcetris02經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（sALCL）Brentuximab Vedotin（ Adcetris）Adcetris結(jié)構(gòu)示意圖Seagen開發(fā)，于2019年被歐盟委員會（EC）批準(zhǔn)聯(lián)合AVD（阿霉素+長春新堿+達(dá)卡巴嗪）治療CD30+IV期霍奇金淋巴瘤（HL）成人患者，成為過 去數(shù)十年來

25、批準(zhǔn)用于一線治療CD30+晚期霍奇金淋巴瘤的首個新治療方案。由靶向CD30的抗體和微管蛋白抑制劑MMAE組成，使用的是可切割連接子。2021年Adcetris獲得13億美元的銷售額，成為第二個也是目前僅有的兩個年銷售額突破10億美元的ADC藥物。資料來源：Nature, 國泰君安證券研究。29ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表全球首款靶向三陰性乳腺癌ADCTrodelvy02資料來源：Drugs，國泰君安證券研究。已接受過至少2種療法、其中至 少1種療法治療晚期疾病的不可 切除性或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）成人患者。先前接受過含鉑化療、以及PD- 1抑制劑或PD-L1抑制劑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性

26、尿路上皮癌（UC）成人患者。Sacituzumab govitecan-hziy（Trodelvy）靶向TROP-2的單抗，可切割連接子，藥物部分采用了型拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑伊立替康的代謝活性產(chǎn)物SN-38。DAR達(dá)到7.6，與DS-8201接近。三陰性乳腺癌（TNBC）約占所有乳腺癌的 15%-20%。預(yù)后極差，且由于三大傳統(tǒng)靶點均不表達(dá)導(dǎo)致藥物開發(fā)難度大，TROP2是一種細(xì)胞表面糖蛋白， 在三陰性乳腺癌及多種癌癥細(xì)胞中高表達(dá)，被證明與腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。2021年實現(xiàn)銷售額3.8億美元，是目前銷售額第四高的ADC藥物。在一項由468名無法切除、轉(zhuǎn)移性且既往接受了兩種或兩種以上的標(biāo)準(zhǔn)化療

27、（包括紫杉烷）三陰性乳腺癌患者參與的期臨床試驗中，中位無進(jìn)展生存 期分別為5.6個月(95% CI，4.36.3)和1.7個月(95% CI，1.52.6)，中位生存期分別為12.1個月(95%CI，10.714.0)和6.7個月(95%CI，5.87.7)。3級 及以上主要不良事件為：中性粒細(xì)胞減少 (試驗組為51%，對照組為33%)、白細(xì)胞減少 (10%和5%)、腹瀉(10%和1%)、貧血(8%和5%)和發(fā)熱性中性 粒細(xì)胞減少 (6%和2%)。無腦轉(zhuǎn)移患者總生存期和無進(jìn)展生存期明顯改善30ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表02資料來源：Frontiers in oncology，國泰君安證券研究R

28、OR-1 結(jié)構(gòu)示意圖ROR-1中文名酪氨酸激酶樣孤兒素受體1，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、存活等相關(guān)信號通路，被證明在慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）、B淋巴母細(xì)胞瘤(B-ALL）等血液癌和卵巢癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌等實體瘤中存在高表達(dá)。針對ROR-1目前有三款A(yù)DC研究進(jìn)度較快，其中進(jìn)展最快的兩款目前均處于臨床期，其原研公司分別被兩家大型跨國創(chuàng)新藥企業(yè)以15億+美元的價格收 購，從側(cè)面驗證制藥巨頭們對這一靶點的重視。潛力靶點代表：ROR-1抑制ROR1在淋巴瘤中應(yīng)用潛力巨大靶向ROR-1 ADC受到藥企青睞LCB71VLS-101NBE-002原研公司LegoChemBiosciencesVelosBi

29、oNBE-Therapeutics收購方基石藥業(yè)默沙東勃林格殷格翰金額1000萬美元的首付款+3.535億美元里程碑27.5億美元15億美元所處研發(fā)階段臨床前研究期臨床期臨床主要適應(yīng)癥實體瘤，血液瘤非小細(xì)胞癌、 乳腺癌、三陰 性乳腺癌；慢 性淋巴細(xì)胞白 血病，T-細(xì)胞 淋巴瘤等多種 血液瘤三陰性乳腺癌31 03國內(nèi)外百花齊放32ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表Seagen：依托VC-MMAE技術(shù)平臺的全球龍頭03資料來源：Seagen官網(wǎng)，Nature，國泰君安證券研究.Mc-VC-PABC-MMAE技術(shù)平臺示意圖及代表藥物代表性藥物為CD30、Nectin-4 ADCMcVCPABCMMAE33A

30、DC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表04資料來源：seagen官網(wǎng)，國泰君安證券研究。公司四款產(chǎn)品商業(yè)化以來銷售額保持穩(wěn)定增長2022Q1實現(xiàn)營收2.46億美元，同比上升28%。ADC藥物Padcev， Adcetris分別實現(xiàn)銷售凈額同比44%、11%的高速增長。2022年全年四款上市產(chǎn)品預(yù)計 銷售凈額達(dá)14.8-15.5億美元。受益于臨床反饋良好，在強勁的商業(yè)化表現(xiàn)推動下，產(chǎn)品組合的銷售得以持續(xù)增長。在ADC技術(shù)方面處于全球領(lǐng)先地位，擁有高度專業(yè)技術(shù)團(tuán)隊為ADC研發(fā)助力，年研發(fā)投入超12億美元。2022銷售收入有望持續(xù)增長Seagen: 依托VC-MMAE技術(shù)平臺的全球龍頭0334ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突

31、破代表03資料來源：第一三共官網(wǎng)。第一三共: 圍繞DXd搭建自身ADC平臺公司ADC產(chǎn)品圍繞四肽-Dxd技術(shù)平臺進(jìn)行打造。代表產(chǎn)品DS-8201臨床數(shù)據(jù)十分優(yōu)異，除此之外，Dato-Dxd和HER3-Dxd的研發(fā)也在穩(wěn)步推進(jìn)，未來潛力值得期待。第一三共Dxd ADC技術(shù)平臺公司ADC藥物管線35ImmunoGen: 開發(fā)首個靶向葉酸受體（FR）的ADCADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表03資料來源：ImmunoGen 官網(wǎng)，華東醫(yī)藥官網(wǎng)。ImmunoGen公司管線有助于改善FR 高表達(dá)患者的生存期靶向葉酸受體的ADC IMGN853臨床數(shù)據(jù)顯示對于FR 高表達(dá)的鉑耐藥卵巢癌的ORR為 32.4%, 中

32、位緩解持續(xù)時間為 6.9 個月。2020年10月20日，華東醫(yī)藥與 ImmunoGen 達(dá)成協(xié)議，獲得大中華區(qū)的獨家臨床開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益?；颊呋€51%的患者之前接受過3次全身治療，39%接受過2次，9%接 受過1次。所有的患者之前都接受過貝伐珠單抗治療，48%之 前接受過PARP抑制劑。36ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表榮昌生物：國內(nèi)ADC藥物的先行者03資料來源：榮昌生物官網(wǎng)，榮昌生物招股書，國泰君安證券研究。接受過含鉑化療且HER2過 表達(dá)即免疫組化檢查結(jié)果 為2+或3+的局部晚期或轉(zhuǎn) 移性尿路上皮癌患者。至少接受過2個系統(tǒng)化療的 HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者。維迪西妥單抗（愛地希

33、）2021年6月9日正式獲得NMPA批準(zhǔn)于中國上市，成為首個獲批上市的國產(chǎn)ADC藥物。愛地希由微管蛋白抑制劑MMAE連接在自主研發(fā)靶向HER2的抗體Disitunmab的半胱氨酸上形成，連接子選用MC-Val-Cit-PAB可切割連接子，公司其他 ADC產(chǎn)品主要沿用mc-VC-PAB-MMAE這一核心組件。2021年獲批上市，目前獲批適應(yīng)癥覆蓋HER2+的胃癌及尿路上皮癌。2021年維迪西妥單抗銷售額約8400萬元。2021年8月榮昌生物與ADC龍頭Seagen達(dá)成協(xié)議，Seagen以26億美元的價格買下愛地希在亞洲區(qū)（不包括日本、新加坡）以外的開發(fā)權(quán)和商業(yè)權(quán)。維迪西妥單抗（愛地希）維迪西妥單

34、抗結(jié)構(gòu)式ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表03資料來源：榮昌生物2021年年報。榮昌生物：具有豐富ADC管線榮昌生物多款A(yù)DC藥物目前處于臨床實驗階段RC88間皮素靶向ADC由MSLN 單抗、可裂解連接子以及微管蛋白抑制劑MMAE構(gòu)成目標(biāo)適應(yīng)癥主要包括胰腺癌、胃癌、三陰性乳腺癌等晚期實體瘤目前正在進(jìn)行期臨床，截至2021年12月31日，已招募17名患者RC108c-MET靶向ADC目標(biāo)適應(yīng)癥為c-Met陽性晚期實體瘤目前處于開放性I期臨床研究，截至2021年12月31日，已招募12名患者RC118Claudin 18.2靶向ADC由Claudin 18.2單抗、組織蛋白酶切割連接子及微管蛋白抑制劑MM

35、AE構(gòu)成目標(biāo)適應(yīng)癥為Claudin 18.2陽性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性惡行實體瘤2021年11月在澳洲啟動臨床，截至2021年12月31日，已招募2名患者2021年9月獲得在國內(nèi)開展臨床試驗許可。3738ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表樂普生物：引進(jìn)Synaffix ADC技術(shù)平臺03資料來源：Synaffix 官網(wǎng)。ADC連接技術(shù)平臺GlycoConnect示意圖2019年樂普生物子公司上海美雅珂與Synaffix達(dá)成協(xié)議，可以使用Synaffix公司專有的GlycoConnect和HydraSpace ADC技術(shù)平臺來開發(fā)ADC藥物。ADC構(gòu)件采用的是與榮昌生物類似的VC-MMAE，但樂普生物

36、采用的是基于抗體糖鏈的連接，而非基于半胱氨酸的連接。ADC技術(shù)平臺HydraSpace示意圖39ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表03資料來源：樂普生物2021年年報，國泰君安證券研究.樂普生物多款A(yù)DC藥物目前處于臨床實驗階段MRG001CD20靶向ADCCD20競爭壓力較小，目前僅有MRG001和特瑞思的TRS005進(jìn)入臨床適應(yīng)癥：對利妥昔單抗存在原發(fā)耐藥性及其聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)藥物治療存在獲得 性耐藥性的B細(xì)胞NHL患者目前處于臨床期。樂普生物：布局多個靶點，尋求差異化競爭MRG002HER2靶向ADC2021年11月獲得在中國開展針對HER2+乳腺癌患者的期臨床的資格正在中國開展針對HER2+尿路上皮癌

37、癌患者的期臨床，截止2021年12月31日，入組35名患者針對HER2低表達(dá)的乳腺癌患者的期臨床已完成入組針對HER2陽性/低表達(dá)的胃癌/膽道癌正在進(jìn)行期臨床入組。MRG003EGFR靶向ADC目前國內(nèi)唯一處于臨床研究階段的靶向EGFR的ADC藥物毒性分子選擇MMAE，連接子為二肽可切割連接子目前在國內(nèi)開展期臨床，截止2021年12月31日，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌入組54名 患者，鼻咽癌入組33名患者。MRG004ATF靶向ADCTissue factor被發(fā)現(xiàn)在乳腺癌、肺癌等實體瘤中存在高表達(dá)2021年先后獲得FDA、NMPA的IND批準(zhǔn)。CMG901CLDN18.2靶向ADCCLDN18.2有望

38、成為胃癌治療明星靶點子公司美雅珂與康諾亞生物聯(lián)合開發(fā)CMG901是最先獲得中國及美國IND批準(zhǔn)的靶向CLDN18.2的ADC藥物。40MRG002-對于HER2低表達(dá)或高表達(dá)患者治療均初現(xiàn)成效ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表03數(shù)據(jù)來源：ASCO 2022MRG002針對HER2+單藥治療/PD-1失敗的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患 者治療效果獲得初步驗證ASCO 2022公布的一項多中心II期研究顯示對于HER2過表達(dá)的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性年尿路上皮癌患者來說ORR達(dá)到55%，而在既往經(jīng)過含鉑化療和PD-(L)1治療失敗的患者亞組中，ORR進(jìn)一步上升至63%。ASCO 2022中公布的一項多

39、中心、開放標(biāo)簽、單臂 II 期臨床試驗結(jié)果顯示，MRG002對于HER2低表達(dá)乳腺癌患者具有良好治療效果，并且該 藥安全可耐受。MG002針對HER2低表達(dá)的乳腺癌患者治療效果獲得初步驗證入組病人選擇：HER2免疫組織化學(xué)評分IHC1+或2+/ISH-患有晚期或轉(zhuǎn)移性的乳腺癌且標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的女性患者。研究結(jié)果：截止2021年12月31日，共有56名HER2低表達(dá)的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺 癌女性患者入組，在接受了至少一個周期的MRG002治療后，49例可評估患者 的ORR和DCR分別為34.7%和75.5%。41ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表03數(shù)據(jù)來源：Armstrong醫(yī)藥筆記，佰傲谷。恒瑞醫(yī)藥ADC

40、相關(guān)專利申請恒瑞醫(yī)藥ADC新藥申報達(dá)8款恒瑞醫(yī)藥：研發(fā)實力強大的國產(chǎn)創(chuàng)新藥龍頭管線豐富，覆蓋激酶抑制劑，ADC，激素受體調(diào)控藥物，DNA及表觀遺傳領(lǐng)域等多個領(lǐng)域。目前總共有8款A(yù)DC藥物處于臨床階段,目前國內(nèi)最多。靶點包括HER2，c-MET，Claudin 18.2，延續(xù)fast follow的策略。4203數(shù)據(jù)來源：Molecular cancer therapeutics，AMBRX官網(wǎng)，國泰君安證券研究。ARX788具有均一的DAR值實現(xiàn)非天然氨基酸 在特定位點插入的 工程蛋白的合成實現(xiàn)精確的修飾和 連接新穎的藥物設(shè)計和 潛在治療指數(shù)擴(kuò)展專有的遺傳代碼技術(shù)平臺（Expanded Gen

41、etic Code）Ambrx：非天然氨基酸定點插入技術(shù)平臺助力藥物研發(fā)ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表擁有專有的也是全球第一個非天然氨基酸定點插入的技術(shù)平臺，能夠?qū)崿F(xiàn)更加精準(zhǔn)對蛋白質(zhì)進(jìn)行修飾。ARX788是公司開發(fā)的靶向HER2的ADC藥物，所用毒性載荷為微管抑制劑AS269（MMAF），2020年12月被FDA授予快速通道資格認(rèn)定。43ARX788單藥治療HER2陽性晚期乳腺癌療效獲得初步確認(rèn)ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表03數(shù)據(jù)來源：Clinical cancer research. 國泰君安證券研究。實驗設(shè)計0.33, 0.66, 0.88, 1.1, 1.3, or 1.5mg/kg，每3周1

42、次0.88, 1.1, or 1.3 mg/kg，每4周1次主要評價標(biāo)準(zhǔn)：ORR，嚴(yán)重不良反應(yīng)期臨床試驗(ACE-Breast-01)：治療HER2陽性晚期乳腺癌Phase I Trial of a Novel Anti-HER2 Antibody-drug Conjugate, ARX788, for the Treatment of HER2-positive Metastatic Breast Cancer期臨床試驗結(jié)果在中國開展的單中心、開放、劑量遞增的I期臨床研究入組標(biāo)準(zhǔn)：HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患且此前接受抗HER2藥物治療后疾病進(jìn)展本次研究共有69名患者入組有效性評估所有患者中4

43、7.8%（33/69）出現(xiàn)客觀應(yīng)答。1.5 mg/kg Q3W亞組中，65%(19/29）的患者出現(xiàn)客觀應(yīng)答， ORR達(dá)65%，疾病控制率達(dá)到100%，中位無進(jìn)展生存期為17.02個 月(95% CI, 10.09).安全性評估97.1%（67/69）的患者經(jīng)歷了至少一種與治療相關(guān)的不良事件（TRAE），常見（30%）不良事件包括天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升 高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、角膜上皮病變、脫發(fā)、低鉀血癥、間 質(zhì)性肺病ILD/肺炎和醛固酮升高。雖有34.8%的受試者發(fā)生間質(zhì)性肺炎，但只有兩例的嚴(yán)重程度達(dá)到3級。試驗結(jié)論ARX788安全、可控，對HER2陽性轉(zhuǎn)移性的乳腺癌患者的治療效果獲得初步驗

44、證。44ADC-創(chuàng)新藥技術(shù)突破代表科倫藥業(yè)：HER-2 ADC 臨床數(shù)據(jù)亮眼03資料來源：ASCO 2022, 腫瘤資訊, 2020CSCO科倫藥業(yè)ADC專場衛(wèi)星會。目前披露的ADC藥物A166、SKB264、SKB315，靶點分別為HER2、TROP2、CLDN-18.2，目前均處于臨床期研究階段。ASCO 2022中發(fā)布的經(jīng)過多線治療的HER2+乳腺癌患者的期臨床數(shù)據(jù)顯示，4.8mg/kg組患者ORR高達(dá)73.91%，且其引發(fā)的眼部不良事件可控，未 來發(fā)展值得期待。A166結(jié)構(gòu)示意圖期臨床A166展現(xiàn)高客觀緩解率患者基線入組患者中位年齡為53.5歲(范圍：26歲-71歲)，入組前中位抗 HER2治療線數(shù)為4，所有患者均