講課血小板減少癥的診治ppt課件(1)

1、血小板減少癥的診治1主要內(nèi)容概念病因和發(fā)病機制臨床表現(xiàn)分類關(guān)注ITP治療原則妊娠相關(guān)血小板減少2基本概念 外周血中血小板數(shù)目持續(xù)小于 100109 / L ， 稱為血小板減少癥。 血小板正常范圍： 100109 / L 300109 / L 3原始巨核幼稚巨核顆粒巨核產(chǎn)板巨核血小板血小板的生成過程TPOTPOTPO骨髓4骨髓產(chǎn)生的血小板外周血衰老正常脾臟 1 / 3 2 / 3 血小板的循環(huán)和功能止血、傷口愈合炎癥反應(yīng)、血栓形成壽命811天5血小板減少的病因和發(fā)病機理血小板產(chǎn)生不足脾臟對血小板的阻留血小板破壞增多消耗或利用增加 6血小板產(chǎn)生不足一、骨髓病性疾病： 再生障礙性貧血，營養(yǎng)性巨幼細胞

2、性貧血，PNH，骨髓增生異常綜合征，急慢性白血病，淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤，各種實體瘤的骨髓轉(zhuǎn)移。特點 ： 骨髓巨核細胞減少導(dǎo)致血小板的生成減少，并且大多數(shù)伴有白細胞和血紅蛋白的減少，腫瘤患者的骨髓中可見到各種腫瘤細胞。 7血小板產(chǎn)生不足二、理化因素抑制骨髓 ： 電離輻射、化學(xué)物質(zhì)（苯、乙醇、有機砷、鉛） 藥物： 1、烷化劑、抗代謝劑、細胞毒性制劑等抗腫瘤藥物 2、氯噻嗪、奎尼丁、奎寧、磺胺制劑、口服抗糖尿病藥、金鹽、利福平 、撲熱息痛、他巴唑、氨茶堿、氯霉素等特點 ： 理化因素直接損傷骨髓巨核細胞，導(dǎo)致血小板的生成減少，大多數(shù)伴有白細胞和血紅蛋白的減少，但也有因素僅選擇性抑制巨核細胞的生成。 8

3、血小板產(chǎn)生不足三、血小板生成素缺乏：（Thrombopoietin，TPO）是刺激巨核細胞生長及分化的內(nèi)源性細胞因子，對巨核細胞生成的各階段均有刺激作用特點 ： 由于先天性促血小板生成素缺乏所致的血小板減少癥。本病多為遺傳性，嬰兒期開始有出血表現(xiàn)，血小板計數(shù)減少，巨核細胞數(shù)量正常，形態(tài)及結(jié)構(gòu)無特殊變化。 9血小板產(chǎn)生不足四、先天性巨核細胞生成不良： 該病罕見，巨核細胞及血小板明顯減少，常伴先天畸形，如、腎臟、心臟、骨骼等。預(yù)后差，約2/3患兒8個月內(nèi)死于顱內(nèi)出血。 母體孕期患風(fēng)疹、口服D860可為發(fā)病因素。 10脾臟對血小板的阻留正常情況下，體內(nèi)1/3的血小板停滯在脾臟。 當(dāng)有脾臟腫大時如：門

4、脈高壓癥、高雪氏病、淋巴瘤、結(jié)節(jié)病、瘧疾、血吸蟲病等，導(dǎo)致滯留在脾臟中的血小板增多，并且還加速破壞所阻留的血小板，導(dǎo)致血中血小板計數(shù)減少。11血小板破壞或利用增加一、感染性血小板減少癥： 因病毒、細菌或其他感染所致的血小板減少。 1、病毒感染：可致血小板減少的病毒感染包括麻疹、風(fēng)疹、單純皰疹、水痘、巨細胞病毒感染、病毒性肝炎、流感、腮腺炎、傳染性單核細胞增多癥、流行性出血熱、貓爪熱、登革熱等。 病毒可吸附于血小板，致血小板破壞增加，病毒也可侵犯巨核細胞，使血小板生成減少。某些嚴(yán)重麻疹患者以及流行性出血熱患者因彌散性血管內(nèi)凝血消耗血小板，而使血小板減少。12血小板破壞或利用增加 2、細菌感染：

5、許多細菌感染可致血小板減少，包括革蘭氏陽性及陰性細菌敗血癥，腦膜炎雙球菌、菌血癥、傷寒、結(jié)核病、細菌性心內(nèi)膜炎、猩紅熱、布氏桿菌病。 細菌毒素抑制血小板生成，或使血小板破壞增加，也可由于毒素影響血管壁功能而增加血小板消耗。13血小板破壞或利用增加自身免疫性疾?。?免疫性血小板減少癥（ITP），干燥綜合癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、甲狀腺疾病等。 自身免疫性疾病導(dǎo)致血小板抗體產(chǎn)生，與其相關(guān)抗原相結(jié)合后，通過激活補體系統(tǒng)，使吞噬細胞吞噬血小板增多，從而血小板減少。14消耗或利用增加 廣泛燒傷、蛇咬傷、DIC、體外循環(huán)、輸血及換血后、肝臟疾病、過敏性疾病、血栓性血小板減少性紫癜等等。15臨床表現(xiàn)原發(fā)病的臨床表

6、現(xiàn)出血表現(xiàn)：（干性紫癜，濕性紫癜）血小板大于50109 / L ，通常沒有出血表現(xiàn)，或僅有皮膚粘膜的出血。血小板在30109 / L 50109 / L，輕度出血，除了皮膚粘膜的出血，還可以出現(xiàn)胃腸道、泌尿生殖道和陰道出血及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的出血。血小板小于30109 / L ，可能發(fā)生嚴(yán)重的臟器出血，尤其是顱內(nèi)出血的發(fā)生，可能危及生命。 16出 血 bleeding濕性紫癜wet purpura干性紫癜dry purpuraPLT 50 109/L瘀點 petechia紫癜 purpura瘀斑ecchymosis咯血 hemoptysis嘔血 haematemesis血尿 hematuresis

7、腦出血 hematencephalon陰道出血 Vaginal bleeding17分 類原發(fā)性免疫性血小板減少癥（ITP)繼發(fā)性血小板減少癥 骨髓病性血小板減少、理化因素、藥物、自身免疫性疾病、脾臟腫大、感染性血小板減少、肝臟疾病、DIC、TTP等等。 18關(guān)注ITP免疫性血小板減少癥 ( immune thrombocytopenia，ITP )獲得性自身免疫性出血性疾病占出血性疾病 1/319ITP國內(nèi)外專家共識（2011年修訂）ITP的命名特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP )原發(fā)性免疫性血小板減少癥（primary

8、 immune thrombocytopenia, ITP )20國際背景國際工作組專家共識Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009;113:2386-93International consensus report on the investigation and manageme

9、nt of primary immune thrombocytopenia. Blood, 2010, 115: 168-186.21ITP國內(nèi)專家共識修訂版中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組中華血液學(xué)雜志 2011;32(3):218-219成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治中國專家共識（修訂版）22發(fā)病率: 3 例 /（ 100,000 人*年）罹患率: 20例 /（ 100,000 人*年）121086420 181824253435444554555959646574758485100合計年齡(歲）年平均發(fā)病率(/十萬人*年)女男Schoonen WM, et al. Br J Haema

10、tol 2009; 92:11651171.年平均發(fā)病率(n=1145)23出血事件計數(shù)/(人*年）致死性出血0.4%1.2%13%0.350.300.250.200.150.100.050.00 60非致死性出血2.5%7.3%1.751.501.251.000.750.500.250.00 6072%Cohen YC, et al. Arch Intern Med 2000; 160:16301638.出血風(fēng)險（按年齡分組）年齡(歲）年齡(歲）24慢性ITP患者生活質(zhì)量低于癌癥患者American Journal of Hematology DOI 10.1002/ajh 2008與ITP

11、患者比較：高血壓(P0.0001)關(guān)節(jié)炎(P=0.0014)癌癥(P= 0.0003)糖尿病(P = 0.52)健康人普通人癌 癥高血壓關(guān)節(jié)炎慢性ITP糖尿病慢性心衰截肢或癱瘓病人25至少2次化驗血小板計數(shù)減少，血細胞形態(tài)無異常。脾臟一般不增大。骨髓檢查：巨核細胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙。排除其它繼發(fā)性血小板減少癥，如：假性血小板減少、先天性血小板減少、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、藥物誘導(dǎo)的血小板減少等。診斷ITP的特殊實驗室檢查 ITP國內(nèi)專家共識（修訂） ITP的診斷26診斷ITP的特殊實驗室檢查：血小板膜抗原特異性自身抗體檢測： MAIPA（Monoclonal antibody imm

12、obilization of platelet antigen assay）法檢測抗原特異性自身抗體的特異性高，可以鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，有助于ITP的診斷。但實驗方法尚待標(biāo)準(zhǔn)化。 血小板生成素（TPO）可以鑒別血小板生成減少（TPO水平升高）和血小板破壞增加（TPO正常），從而有助于鑒別ITP與不典型再障或低增生性MDS。 幽門螺桿菌檢測、HIV、HCVITP國內(nèi)專家共識（修訂） ITP的診斷27新診斷的ITP：指確診后3個月以內(nèi)的ITP患者。持續(xù)性ITP：指確診后312個月血小板持續(xù)減少的ITP患者。包括沒有自發(fā)緩解的患者或停止治療后不能維持完全緩解的患者。慢性ITP：指血小板減

13、少持續(xù)超過12個月的ITP患者。ITP國內(nèi)專家共識（修訂） ITP的分型28重癥ITP：指血小板10109/L，且就診時存在需要治療的出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生了新的出血癥狀且需要用其他升高血小板藥物治療或增加現(xiàn)有治療的藥物劑量。難治性ITP：指滿足以下所有三個條件的患者：脾切除后無效或者復(fù)發(fā); 仍需要治療以降低出血的危險；除外了其他引起血小板減少癥的原因，確診為ITP。ITP國內(nèi)專家共識（修訂） ITP的分型29ITP發(fā)病機制對自身血小板抗原的免疫失耐受自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細胞毒T細胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞巨核細胞成熟障礙 ，血小板生成減少30對自身血小板抗原的免疫失耐受血小板糖

14、蛋白特異性T細胞寡克隆增生 (Zhu P 2005, Fogarty PF 2003)血小板糖蛋白特異性T細胞凋亡異常 （Olsson B 2005）無能T細胞 （Anergized T cells）對血小板糖蛋白特異性T細胞的增殖與抗體生成有抑制作用(Peng J 2003; Zhang XL 2007) 31Zucker-Franklin D &Karpatkin SN Engl J Med 1977;297:517血小板在內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)中被吞噬 自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除32活動期ITP呈現(xiàn)T細胞介導(dǎo)的血小板破壞 (Olsson B 2003)ITP患者CD8+T細胞可介導(dǎo)CTL異常激

15、活/血小板破壞 (Hou M 2006)細胞毒T細胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞33研究表明，2/3 ITP患者中血小板生成正常75%患者中TPO水平在正常范圍 （TPO合成相對不足）自身反應(yīng)性抗體抑制巨核細胞生成巨核細胞凋亡異常導(dǎo)致巨核細胞成熟障礙 巨核細胞成熟障礙致血小板生成減少34ITP發(fā)病機制小結(jié)血小板破壞增多自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細胞毒T細胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞血小板生成減少巨核細胞成熟障礙35以發(fā)病機制為依據(jù)的ITP 治療促進血小板生成： - rh-TPO （特比澳） -AMG531 （雷米斯?。?-Eltrombopag （艾曲泊帕）抑制血小板破壞： - Steroi

16、ds （甾體類激素） - Splenectomy （切脾） - IVIg （免疫球蛋白） - Rituximab （美羅華）36脾切除 藥物治療 硫唑嘌呤 環(huán)孢素A達那唑抗CD20單克隆抗體 （美羅華）TPO及其受體激動劑: 雷米斯汀;艾曲泊帕；特比澳；長春堿類 ITP國內(nèi)專家共識（修訂） 成人ITP的治療腎上腺糖皮質(zhì)激素： 大劑量地塞米松 潑尼松丙種球蛋白（IVIg）一線治療：二線治療：37抗CD20單克隆抗體Rituximab （美羅華）的作用機制清除CD20+B細胞克隆1、補體激活（complement activation）2、ADCC （antibody-dependent cyto

17、toxicity）3、誘導(dǎo)凋亡（apoptosis induction）4、抗增殖效應(yīng)（antiproliferative effect）5、Fc受體多態(tài)性（Fc receptor polymorphism）增加Treg細胞數(shù)量，改善其功能38美羅華在治療ITP中的地位：2005年美羅華作為脾切除術(shù)后失敗的患者的治療選擇 Annu.Rev.Med. 2005.56:425-4239美羅華在治療ITP中的地位：2008年美羅華作為復(fù)發(fā)/激素依賴的患者的治療選擇，與脾切除術(shù)平行British Journal of Haematology, 2008,143,16-2640起效慢 中位起效時間約38

18、天（1-56天） 治療早期出血風(fēng)險大 美羅華治療ITP中的主要問題：Ann Intern Med, 2007,146:25-3341重組人血小板生成素（TPO）治療ITP國內(nèi)一項多中心臨床試驗以rhTPO 300U/kg14d治療慢性難治性ITP，近期有效率達85.3%，血小板計數(shù)升高較為迅速，不良反應(yīng)輕微。（中華內(nèi)科雜志，2004）42另一多中心臨床試驗聯(lián)合應(yīng)用達那唑，早期有效率為60.3%，顯著優(yōu)于對照組（達那唑）；停藥后以達那唑維持治療，但血小板計數(shù)逐漸回落。（止血與血栓學(xué)，2010）重組人血小板生成素治療ITP43停藥后反復(fù)重組人血小板生成素及其受體激動劑治療 ITP臨床特點：起效快，

19、有效率高停藥后反復(fù)44應(yīng)用特比澳維持治療方案 我院血液科應(yīng)用rhTPO治療部分激素?zé)o效/復(fù)發(fā)ITP患者，劑量為300U/kg qd，連續(xù)14天。有效患者rhTPO 劑量調(diào)整至150U/kg 維持治療，具體為維持階段一第3-4周每天一次維持階段二第5-6周隔天一次維持階段三第7-8周每周兩次45美羅華聯(lián)合特比澳治療激素?zé)o效/依賴的ITP美羅華：起效時間長，出血風(fēng)險增加，但維持時間長，有效率較高血小板破壞減少特比澳：起效迅速，停藥后血小板計數(shù)易回落血小板生成增加46CD20單抗（美羅華）聯(lián)合重組人血小板生成素（特比澳）治療激素治療無效的成人ITP安全性好，不良反應(yīng)無疊加起效快，出血風(fēng)險降低有效率高

20、，優(yōu)勢互補472010年ASH年會上有歐美學(xué)者發(fā)表了關(guān)于兩種TPO受體激動劑用于ITP患者長期維持治療的研究報告。Romiplastin（雷米斯?。〦ltrombopag（艾曲泊帕）應(yīng)用TPO受體激動劑治療ITP48ITP國內(nèi)專家共識（修訂） 成人ITP的治療原則ITPPLT30109 / LPLT30109 / L無出血，隨訪觀察有出血一線治療二線治療PLT10109 / L急癥治療輸注血小板大劑量激素大劑量靜丙ITPITPITPPLT30109 / LITPPLT30109 / LPLT30109 / LITPPLT30109 / LPLT30109 / LITPPLT30109 / LP

21、LT30109 / LITP無出血，隨訪觀察PLT30109 / LPLT30109 / LITP有出血無出血，隨訪觀察PLT30109 / LPLT30109 / LITP有出血無出血，隨訪觀察PLT30109 / LPLT30109 / LITP有出血無出血，隨訪觀察PLT30109 / LPLT30109 / LITP有出血無出血，隨訪觀察PLT30109 / LPLT30109 / LITPPLT10109 / L有出血無出血，隨訪觀察PLT30109 / LPLT30109 / LITPPLT10109 / L有出血無出血，隨訪觀察PLT30109 / LPLT30109 / LIT

22、P急癥治療PLT10109 / L有出血無出血，隨訪觀察PLT30109 / LPLT30109 / LITP一線治療急癥治療PLT10109 / L有出血無出血，隨訪觀察PLT30109 / LPLT30109 / LITP一線治療急癥治療PLT10109 / L有出血無出血，隨訪觀察PLT30109 / LPLT30109 / LITP二線治療一線治療急癥治療PLT10109 / L有出血無出血，隨訪觀察PLT30109 / LPLT30109 / LITP輸注血小板大劑量激素大劑量靜丙二線治療一線治療急癥治療PLT10109 / L有出血無出血，隨訪觀察PLT30109 / LPLT30109 / LITP49ITP國內(nèi)專家共識（修訂） 成人ITP療效標(biāo)準(zhǔn)完全反應(yīng)(CR)：治療后血小板數(shù)100109/L且沒有出血。有效(R)：治療后血小板數(shù)30109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板數(shù)增加兩倍，且沒有出血。無效(NR)：治療后血小板數(shù) 30109/L或者血小板數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的兩倍或者有出血。在定義CR或R時，應(yīng)至少檢測兩次，其間至少間隔7天。50血小板減少癥的治療 血小板小于10109 / L，伴胃腸道、泌尿道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或其它部位的活動性出血