骨轉(zhuǎn)移治療PPT課件(PPT 74頁)

1、1雙膦酸鹽在骨轉(zhuǎn)移癌中應(yīng)用第1頁，共74頁。1概 述2腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療3內(nèi) 容雙磷酸鹽在骨轉(zhuǎn)移治療中的作用第2頁，共74頁。一、概 述第3頁，共74頁。惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，患者生存期短全球5年內(nèi)骨轉(zhuǎn)移患者數(shù)（千人）1骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率2中位生存(月)2-4多發(fā)性骨髓瘤14470-956-54腎癌48020-2512黑色素瘤53314-456膀胱癌1000406-9甲狀腺癌4756048肺癌139430-406-7乳腺癌386065-7519-25前列腺癌155565-7512-53溶骨型骨轉(zhuǎn)移更多成骨型骨轉(zhuǎn)移更多1. Ferlay J, et al. IARC Globocan 2002. h

2、ttp:/www-dep.iarc.fr; 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27(3):165-176; 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80(8 suppl):1588-1594; 4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19(2):379-382.第4頁，共74頁。不同原發(fā)灶骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率第5頁，共74頁。不同原發(fā)灶骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率第6頁，共74頁。不同病理類型肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率趙錫江,王鳳明等.肺癌骨轉(zhuǎn)移特性的探討.中華腫瘤雜志 1998,20(1).8.第7頁，共74頁。骨轉(zhuǎn)移發(fā)生部位第8頁，

3、共74頁。侵襲血管形成多細(xì)胞聚集體血管新生原發(fā)腫瘤Adapted by permission of Macmillan Publishers Ltd: Mundy GR. Metastasis to bone: causes, consequences and therapeutic opportunities. Nat Rev Cancer. 2002;2(8):584-593. Copyright 2002. 轉(zhuǎn)移依賴于骨吸收過程中由破骨細(xì)胞釋放的骨源性生長因子遠(yuǎn)端毛細(xì)血管駐留微小轉(zhuǎn)移粘附并遷移至血管外骨轉(zhuǎn)移發(fā)病機(jī)制VEGFTGFIGFs第9頁，共74頁。骨轉(zhuǎn)移發(fā)病機(jī)制第10頁，共74頁。

4、骨轉(zhuǎn)移發(fā)病機(jī)制骨質(zhì)破壞吸收增加，修復(fù)下降；高鈣血癥骨組織破壞塌陷、骨折、腫瘤壓迫；高鈣血癥第11頁，共74頁。轉(zhuǎn)移介導(dǎo)的骨損傷導(dǎo)致骨相關(guān)事件(SREs)風(fēng)險(xiǎn)增加1,2:骨痛病理性骨折脊髓壓迫癥骨放療或手術(shù)治療腫瘤高鈣血癥(HCM)骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致骨相關(guān)事件(SREs)的發(fā)生FDA已接受骨相關(guān)事件(SREs)作為評(píng)價(jià)雙膦酸鹽臨床療效的主要研究終點(diǎn)Johnson JR,et al.J Clin Oncol.2003;21:1404-1411Williams G et al. J Biopharm Stat. 2004 Feb;14(1):5-21第12頁，共74頁。疾病骨轉(zhuǎn)移 骨折高鈣血癥放療和骨手術(shù)

5、骨痛骨相關(guān)事件脊髓壓迫喪失自主性后果嚴(yán)重的并發(fā)癥骨痛生存時(shí)間減少醫(yī)療保健和資源花費(fèi)增加骨相關(guān)事件及其嚴(yán)重后果Adapted with permission from Kinnane N. Eur J Oncol Nurs. 2007;11(suppl):S28-S31. 最終后果骨相關(guān)事件（SREs）幾乎涵蓋了其中所有客觀、可評(píng)價(jià)的關(guān)鍵事件第13頁，共74頁。影像學(xué)檢查第14頁，共74頁。二、骨轉(zhuǎn)移瘤的治療第15頁，共74頁。骨轉(zhuǎn)移瘤的治療目的 緩解疼痛 脊髓減壓 保存和恢復(fù)神經(jīng)功能重建脊柱穩(wěn)定性提高生存質(zhì)量總體適應(yīng)癥1.病理性骨折或?yàn)l臨病理性骨折，估計(jì)生存期10W2.臟器功能尚可耐受手術(shù)者3

6、.脊柱轉(zhuǎn)移灶引發(fā)神經(jīng)癥狀3個(gè)月4.腫瘤復(fù)發(fā)早已根治或廣泛切除；ECT僅發(fā)現(xiàn)單個(gè)轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)視其與原發(fā)惡性腫瘤一樣處理。第16頁，共74頁。骨轉(zhuǎn)移瘤的治療放療作用原理 抑制或殺死腫瘤細(xì)胞 使膠原蛋白合成增加 血管纖維機(jī)制大量產(chǎn)生 成骨細(xì)胞活性增加而形成新骨 放射治療疼痛緩解率 85% 疼痛完全消失 約50% 50%以上疼痛在治療開始后1-2周內(nèi)出現(xiàn)緩解 90%疼痛緩解在3個(gè)月之內(nèi) 若6周疼痛仍無緩解，表示疼痛緩解的機(jī)會(huì)已 非常小第17頁，共74頁。骨轉(zhuǎn)移瘤的治療放射治療核素治療第18頁，共74頁。骨轉(zhuǎn)移瘤的治療內(nèi)科治療化療重要地位 若原發(fā)腫瘤對(duì)化療敏感，則化療可在極短時(shí)間內(nèi)緩解骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛，2

7、-3周后ECT檢查可發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶明顯減少，核素濃集變淡。 一般主張，無論原發(fā)腫瘤是否切除，轉(zhuǎn)移灶是單發(fā)或多發(fā)，或轉(zhuǎn)移瘤是否切除，均應(yīng)根據(jù)原發(fā)腫瘤的病理類型采取聯(lián)合化療。第19頁，共74頁。骨轉(zhuǎn)移瘤的治療內(nèi)科治療膦酸鹽原理：屬于骨吸收抑制劑，其治療骨轉(zhuǎn)移疼痛的主要機(jī)制為抗骨吸收。1.吸附于礦物質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn)上，干擾破骨細(xì)胞的附著。2.被破骨細(xì)胞攝取，抑制溶酶體酶及前列腺素等的合成，致破骨細(xì)胞功能下降。3.抑制成骨細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子如IL-6、TNF的產(chǎn)生，組織破骨細(xì)胞的修復(fù)。4.誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡。作用：1.可預(yù)防和治療骨破壞病變。2.可預(yù)防高鈣血癥。3.可緩解疼痛。但對(duì)于改善生存率沒有貢獻(xiàn)第20頁

8、，共74頁。三、雙膦酸鹽在骨轉(zhuǎn)移治療中的作用第一代：不含氮雙膦酸鹽依替膦酸、氯屈膦酸、替魯膦酸第二代：含氮雙膦酸鹽帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸第三代：具雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雙膦酸鹽：利塞膦酸、唑來膦酸T. John Martin,et al.Bisphosphonates mechanisms of action. Aust Prescr2000;23:1302第21頁，共74頁。不含氮雙膦酸鹽氯屈膦酸R. Graham G. Russell, Pediatrics 2007;119;S150-S162大量累積含氮雙膦酸鹽帕米膦酸、唑來膦酸直接抑制甲羥戊酸途徑（細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑）細(xì)胞內(nèi)代謝形成ATP

9、 類似物(AppCp) 破骨細(xì)胞活性降低 凋亡增加不同雙膦酸鹽的胞內(nèi)作用機(jī)制第22頁，共74頁。體內(nèi)的相對(duì)抑制效力, TPTX 動(dòng)物模型中骨丟失100101102103104105106100101102103唑來膦酸抑制骨吸收的活性最強(qiáng)利塞膦酸鹽 伊班膦酸鹽 阿倫膦酸鹽 奧帕膦酸鈉 帕米膦酸二鈉 奈立膦酸鈉 氯膦酸鹽 羥乙膦酸鈉 體外的相對(duì)抑制效力，bone culturesR = 0.97Green JR, et al. J Bone Miner Res 1994;9:745-751; Coleman RE, Cancer Treat Rev 2001;27:165-176.雙膦酸鹽體外活

10、性比較第23頁，共74頁。含氮雙膦酸鹽抗腫瘤機(jī)制NBPs, 含氮雙膦酸鹽Adapted from Clzardin P, et al. Cancer Res 2005;65(12):4971-4974.NBPsNBPsNBPs的直接抗腫瘤效果腫瘤細(xì)胞的浸潤和粘附腫瘤細(xì)胞的增殖腫瘤細(xì)胞的凋亡NBPs的間接抗腫瘤效果破骨細(xì)胞活性腫瘤血管生成 T細(xì)胞抗腫瘤活性腫瘤細(xì)胞浸潤腫瘤細(xì)胞增值激活破骨細(xì)胞活性 骨轉(zhuǎn)移第24頁，共74頁。雙膦酸鹽的適應(yīng)癥高鈣血癥乳腺癌多發(fā)性骨髓瘤前列腺癌(HRPC)肺癌及其他實(shí)體瘤氯屈膦酸帕米膦酸唑來膦酸 伊班膦酸歐洲批準(zhǔn)= 全球批準(zhǔn)=Prescribing informati

11、on for pamidronate and zoledronic acid is available at: and . Further information for clodronate and ibandronate is available at www.bayer.nl/ebbsc/cms/nl/healthcare/bayer_schering_pharma and .第25頁，共74頁。 骨轉(zhuǎn)移的治療目標(biāo)第26頁，共74頁。雙膦酸鹽在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用第27頁，共74頁。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移乳腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為 65%75% 乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移首發(fā)癥狀為骨轉(zhuǎn)移占27%50%骨痛、骨損傷、

12、骨相關(guān)事件（SREs）及生活質(zhì)量降低是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的常見并發(fā)癥1.Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001 Jun;27(3):165-76. 2.John R. Johnson, Grant Williams,et al. J Clin Oncol 21:1404-1411. 3.Kinnane N. Eur J Oncol Nurs. 2007;11 Suppl 2:S28-31. Epub 2007 Sep 4.第28頁，共74頁。Semin Oncol 2007；34(suppl 4):S17-S23 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移SRE的構(gòu)成第29頁，共74頁。臨床特點(diǎn)乳腺

13、癌骨轉(zhuǎn)移多發(fā)溶骨性病變常見乳癌骨轉(zhuǎn)移特點(diǎn)： * 骨轉(zhuǎn)移疼痛嚴(yán)重影響QOL，但骨轉(zhuǎn)移本 身一般不直接威脅生命； * 有效治療手段多， * 未合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的生存期相對(duì)較長 第30頁，共74頁。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷 ECT只是初篩，不能用于骨轉(zhuǎn)移的確診 X / CT / MRI 可觀察有無骨質(zhì)破壞，確診骨轉(zhuǎn)移 X / CT掃描既能診斷又能評(píng)價(jià)藥物療效 MRI發(fā)現(xiàn)椎體轉(zhuǎn)移患者是否脊髓壓迫，應(yīng)及時(shí)放療，但不能評(píng)價(jià)療效 PET-CT的價(jià)值有待進(jìn)一步研究 臨床上各種診斷方法應(yīng)合理應(yīng)用 必要時(shí)通過骨活檢病理診斷第31頁，共74頁。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷骨轉(zhuǎn)移初篩診斷方法：骨放射性核素掃描（ECT）推薦用于出現(xiàn)骨疼痛、骨

14、折、AKP升高、或高鈣血癥等可疑骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)初篩診斷檢查乳腺癌分期T3N1M0患者常規(guī)檢查復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的常規(guī)檢查第32頁，共74頁。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療方法手術(shù)是治療單發(fā)病灶的積極手段放療是有效的局部治療手段全身治療（化療、內(nèi)分泌治療）為主雙膦酸鹽類是有效的藥物治療第33頁，共74頁。手術(shù)治療治療方法：固定術(shù)、置換術(shù)和神經(jīng)松解術(shù)治療選擇固定術(shù)：選擇性用于病理性骨折或脊髓壓迫，預(yù)期生存時(shí)間4周預(yù)防性固定術(shù)：可以考慮選擇性用于股骨轉(zhuǎn)移灶直徑2.5 cm股骨頸骨轉(zhuǎn)移骨皮質(zhì)破壞50%預(yù)期生存時(shí)間4周的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者乳腺癌骨轉(zhuǎn)移第34頁，共74頁。放射治療放療是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移姑息性治療的有效方法放療

15、的主要作用緩解骨疼痛減少病理性骨折的危險(xiǎn)放射治療方法體外照射放射性核素乳腺癌骨轉(zhuǎn)移第35頁，共74頁。體外照射體外照射是骨轉(zhuǎn)移姑息性放療的首選方法主要適應(yīng)癥有癥狀的骨轉(zhuǎn)移用于緩解疼痛及恢復(fù)功能選擇性用于負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防性放療，如脊柱或股骨轉(zhuǎn)移乳腺癌骨轉(zhuǎn)移第36頁，共74頁。體外照射骨轉(zhuǎn)移體外照射三種常用劑量及分割方法 300cGy/次，共10次； 400cGy/次，共5次； 800cGy/次，單次照射 骨痛緩解率85% 完全緩解率 50 % 70%的患者止痛療效維持3個(gè)月 或持續(xù)緩解至死亡 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移第37頁，共74頁。放射性核素治療放射性核素聚集于轉(zhuǎn)移病灶區(qū)止痛顯效及持續(xù)時(shí)間類似體外照

16、射優(yōu)點(diǎn)：緩解廣泛性骨轉(zhuǎn)移疼痛出現(xiàn)新的骨轉(zhuǎn)移疼痛病灶發(fā)生率較低缺點(diǎn)：骨髓抑制，且恢復(fù)緩慢（12周）10%治療初期短暫疼痛加重乳腺癌骨轉(zhuǎn)移第38頁，共74頁。 化療指征 無病間隔期較短 存在廣泛轉(zhuǎn)移, 特別是內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（肝 肺） 疾病迅速進(jìn)展 內(nèi)分泌治療無效（non-responsive）乳腺癌骨轉(zhuǎn)移第39頁，共74頁。內(nèi)分泌治療P0.0587654時(shí)間(月)內(nèi)分泌治療化療P0.001P0.050321起效時(shí)間緩解期TTPTTF乳腺癌骨轉(zhuǎn)移乳癌骨轉(zhuǎn)移（無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移）可以首選內(nèi)分泌治療第40頁，共74頁。雙膦酸鹽治療20年來確立了雙膦酸鹽治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的作用可減少 SREs 30%50%延遲 SREs

17、 的出現(xiàn)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移第41頁，共74頁。專家共識(shí)推薦使用雙膦酸鹽的五種情形1 治療影像學(xué)診斷骨轉(zhuǎn)移所致的骨痛2 治療骨轉(zhuǎn)移所致的高鈣血癥3 ECT異常，X線 (或是CT/MRI)證實(shí)的骨 轉(zhuǎn)移患者4 ECT異常，X線正常，但CT或MRI顯示 骨破壞5 影像學(xué)診斷是骨破壞，即使沒有骨痛癥狀乳腺癌骨轉(zhuǎn)移第42頁，共74頁。雙膦酸鹽治療專家共識(shí)骨掃描異常平片正常且CT或MRI也未顯示骨破壞不推薦使用雙膦酸鹽 ！乳腺癌骨轉(zhuǎn)移第43頁，共74頁。雙膦酸鹽治療指征骨掃描異常不能作為X線/CT/MRI確診骨轉(zhuǎn)移乳腺癌骨轉(zhuǎn)移雙膦酸鹽治療指征 !專家觀點(diǎn)：用藥指征第44頁，共74頁。雙膦酸鹽治療開始時(shí)間 不論是

18、否有骨痛，是否發(fā)生骨相關(guān)事件，一經(jīng)平片/CT/MRI確診骨轉(zhuǎn)移，即應(yīng)開始使用雙膦酸鹽乳腺癌骨轉(zhuǎn)移專家觀點(diǎn)：用藥時(shí)機(jī)第45頁，共74頁。專家觀點(diǎn)：用藥時(shí)間 對(duì)于乳癌骨轉(zhuǎn)移患者，雙膦酸鹽用于預(yù)防和治療 乳腺 癌骨相關(guān)事件的用藥時(shí)間至少 6個(gè)月乳腺癌骨轉(zhuǎn)移雙膦酸鹽用于乳腺癌患者治療和預(yù)防SREs的臨床研究中，各臨床試驗(yàn)中位用藥時(shí)間為618個(gè)月，已有用藥2年以上的安全性數(shù)據(jù)，因此臨床實(shí)踐中推薦用藥時(shí)間可達(dá) 2年以上并應(yīng)該根據(jù)患者的獲益情況主張合理的長期用藥，有時(shí)可能成為晚期骨轉(zhuǎn)移患者唯一保留的全身用藥第46頁，共74頁。停藥指征用藥過程中監(jiān)測(cè)到明確與雙膦酸鹽相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)治療過程中腫瘤惡化，出現(xiàn)其他

19、臟器轉(zhuǎn)移并危及生命臨床醫(yī)生認(rèn)為繼續(xù)用藥患者不能獲益時(shí)需要停藥,但專家組指出，經(jīng)其他治療骨痛緩解不是雙膦酸鹽的停藥指征第47頁，共74頁。雙膦酸鹽在肺癌骨轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用第48頁，共74頁。肺癌骨轉(zhuǎn)移肺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)病率：30%40%。預(yù)后：未經(jīng)治療的患者中位生存期4-5月，經(jīng)過治療的患者1年存活率為40%50%。分類：溶骨性、 成骨性、 混合性。病因：肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到骨釋放出可溶介質(zhì)，激活破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞。破骨細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子又進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌骨溶解的介質(zhì)，從而形成了惡性循環(huán)。第49頁，共74頁。Semin Oncol 2007；34(suppl 4):S17-S23 肺癌骨轉(zhuǎn)移SRE的構(gòu)成

20、第50頁，共74頁。肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷共識(shí)Ichinose等對(duì)早期（I 期和II 期）非小細(xì)胞肺癌的研究發(fā)現(xiàn)1：在所有病人中常規(guī)進(jìn)行骨ECT檢查對(duì)無癥狀（骨痛）骨轉(zhuǎn)移的診斷率提高不超過3% 確診骨轉(zhuǎn)移且ECT掃描陽性（真陽性）的患者94%都有骨痛癥狀或血清學(xué)指標(biāo)的升高ECT檢查推薦人群2-3高鈣血癥血清堿性磷酸酶升高血清乳酸脫氫酶升高 病理性骨折或骨痛Ichinose Y, Hara N, Ohta M, et al. Chest, 1989, 96(5):11049.Michel F, Soler M, Imhof E, et al. Thorax, 1991, 46(7): 469-73.A

21、SCO: Clinical practice guidelines for the treatment of unresectable non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 1997, 15(8):2996-3018.第51頁，共74頁。肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷共識(shí)對(duì)懷疑有骨轉(zhuǎn)移的肺癌患者推薦進(jìn)行以下的檢查，以幫助明確診斷放射性核素骨顯像掃描檢查對(duì)有條件的患者可以考慮推薦PET-CT，對(duì)有癥狀但PET-CT陰性的患者再行ECT檢查X線/CT/MRI檢查患者還應(yīng)該進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肌酐、電解質(zhì)、肝功能、血清鈣等生化指標(biāo)檢查證據(jù)級(jí)別： 推薦級(jí)別：B第52頁，共

22、74頁。肺癌骨轉(zhuǎn)移的治療手段全身性抗腫瘤治療（化療、生物靶向治療等）手術(shù)治療放射治療（包括放射性同位素的內(nèi)照射治療）鎮(zhèn)痛治療雙膦酸鹽治療這幾種治療方法均可治療骨轉(zhuǎn)移、治療和預(yù)防骨相關(guān)事件的發(fā)生、提高生存質(zhì)量第53頁，共74頁。雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移引起的骨相關(guān)事件唑來膦酸能有效預(yù)防或延緩肺癌骨轉(zhuǎn)移 （包括溶骨和成骨）引起的骨相關(guān)事件的發(fā)生。治療肺癌骨轉(zhuǎn)移引起的骨相關(guān)事件，推薦靜脈注射唑來膦酸4mg（不小于15分鐘），每34周重復(fù)一次。證據(jù)級(jí)別：II推薦級(jí)別：B第54頁，共74頁。專家組對(duì)骨痛需要放療的SRE定義非承重骨的骨轉(zhuǎn)移，伴骨痛（VAS4分），經(jīng)中度止痛藥治療無效而接受放療屬于SREs承重骨

23、骨轉(zhuǎn)移，伴疼痛（VAS4分），接受放療屬于SREs承重骨骨轉(zhuǎn)移無疼痛，但有明顯骨質(zhì)破壞而接受放療屬于伴隨治療統(tǒng)一骨痛需要放療的定義，避免放療不當(dāng)?shù)?5頁，共74頁。骨標(biāo)記物在雙膦酸鹽治療肺癌骨轉(zhuǎn)移中應(yīng)用NTX尿氨基末端肽、BALP血骨堿性磷酸酶基線高，至首次SRE時(shí)間短，生存期短BALP升高預(yù)示SRE風(fēng)險(xiǎn)增加第56頁，共74頁。骨標(biāo)記物水平判斷肺癌BMD臨床獲益在基線高NTX患者中，SRE的發(fā)生較多，唑來膦酸可使多數(shù)（81%）患者NTX在3個(gè)月內(nèi)降至正常。唑來膦酸治療3個(gè)月NTX水平恢復(fù)正常可：顯著降低肺癌患者發(fā)生首次SRE的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低肺癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)3 個(gè)月內(nèi)NTX正?；幕颊呱嫫谘娱L

24、進(jìn)一步期待前瞻性、隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)上述臨床觀察的結(jié)果第57頁，共74頁。 雙膦酸鹽在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用 第58頁，共74頁。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者處于SREs高風(fēng)險(xiǎn)中1.Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96(11):879-882. 2.Spandidos Publications from Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19(2):379-382.24個(gè)月安慰劑組(N=208)的數(shù)據(jù)1 發(fā)生SRE的患者， % 病理性骨折 放療骨手術(shù)脊髓壓迫所有骨相關(guān)事件SREs：骨相關(guān)事件第59頁，共74頁。雙膦酸鹽治療成

25、骨性骨轉(zhuǎn)移的機(jī)制溶骨性成骨性混合性X線10100300200400500氨基末端肽(BCE/M Cr)與溶骨性或混合性病灶相比，骨吸收在成骨性病灶時(shí)有更顯著的增加1,21. Body J-J. Rationale for the use of bisphosphonates in osteoblastic and osteolytic bone lesions. The Breast. 2003; Suppl 2:S37-S44.2. Lipton A, Costa L, Ali S, et al. Use of markers of bone turnover for monitoring

26、bone metastases and the response to therapy. Semin Oncol. 2001; 28 (suppl 11):54-59.前列腺癌骨轉(zhuǎn)移以成骨性為主第60頁，共74頁。雙膦酸鹽治療激素耐藥前列腺癌骨轉(zhuǎn)移(HRPC)研究研究用藥N獲益研究者開放標(biāo)簽研究依替膦酸57疼痛暫時(shí)緩解Smith 1989, J Urol氯屈膦酸75癥狀暫時(shí)緩解Elomaa 1992,Int Urol Nephrol安慰劑對(duì)照研究氯屈膦酸311M+減少骨疾病進(jìn)展,生存獲益Dearnaley 2003, J Natl Cancer InstDearnaley 2009, Lanc

27、et Oncol帕米膦酸378SRE無明顯減少Small 2003, J Clin Oncol唑來膦酸(039研究)643SRE顯著減少Saad 2002/2004, J Natl Cancer Inst第61頁，共74頁。唑來膦酸對(duì)各種SREs均有治療效果Saad F, et al. Presented at: 19th EAU Congress, 2004. Poster 615.P = .028382617462049332587410102030405060所有SRE骨放療骨折脊髓壓迫抗癌治療改變骨手術(shù)高鈣血癥唑來膦酸4 mg (n = 214)安慰劑(n = 208)發(fā)生SRE的患者

28、, %039研究第62頁，共74頁。基線無疼痛患者雙膦酸鹽療效更好基線時(shí)無疼痛的患者基線時(shí)有疼痛的患者發(fā)生SRE的患者， %SRE相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低39%SRE相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低18%Saad F, et al. Eur Urol Suppl. 2005;4:145.3040494901020304050607080唑來膦酸4 mg安慰劑基線無疼痛的患者，唑來膦酸預(yù)防SRE的療效更好第63頁，共74頁。治療中發(fā)生了SREs，患者仍能從唑來膦酸治療中獲益唑來膦酸039研究中再次SRE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降40%風(fēng)險(xiǎn)比(唑來膦酸4mg vs 安慰劑)00.81.82有利于唑來膦酸有

29、利于安慰劑.011P 值40%風(fēng)險(xiǎn)降低0.601第二次SRE風(fēng)險(xiǎn)Saad F,Clin Genitourin Cancer. 2007 Sep;5(6):390-6.第64頁，共74頁。 雙膦酸鹽的安全性與耐受性 第65頁，共74頁。靜脈和口服雙膦酸鹽的不良反應(yīng)不良反應(yīng)靜脈用雙膦酸鹽口服雙膦酸鹽常見注射部位反應(yīng)一過性急性期反應(yīng)胃腸道反應(yīng) 胃刺激、糜爛； 腹瀉少見低鈣血癥血肌酐升高頜骨壞死（ONJ）胃潰瘍、穿孔、狹窄ONJ葡萄膜炎M. Aapro，et al. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Annals of Oncology 19: 420432, 2008第66頁，共74頁。不良反應(yīng)靜脈用雙膦酸鹽的常見不良反應(yīng)低鈣血癥：可以通過補(bǔ)充維生素D和鈣獲得有效的預(yù)防一過性急性期反應(yīng)：能夠通過解熱鎮(zhèn)痛藥物預(yù)防和治療腎臟安全性（血肌酐升高）第67