起始胰島素的選擇課件

1、 起始胰島素的選擇PP-HI-CN-1509Yellow CCI病例特點(diǎn)1）男性, 66歲。2）主因“發(fā)現(xiàn)血糖升高8余年, ，視物模糊2月余”收入院。患者8余年前在我院確診為2型糖尿病，曾口服“阿卡波糖，二甲雙胍，格列奇特”等藥物降糖治療 ,自述血糖控制尚可。近1年口服降糖藥為：亞莫利：6mg,QD；阿卡波糖50mg，Tid；二甲雙胍 500mg, Tid。2月前無明顯誘因出現(xiàn)視物模糊，無其他伴隨癥狀。為進(jìn)一步診治就診于我科以“2型糖尿病”收住院治療。門診化驗(yàn)檢查結(jié)果示：隨機(jī)血糖：15.6 mmol/L尿常規(guī)：尿糖（4+）尿酮（-）Pro(+)血常規(guī):WBC: 7.09x109/L, N: 7

2、6.2%, HB: 12.6g/L, PLT: 258x109/L病例特點(diǎn)電解質(zhì): 血K: 4.3 mmol/L；Na: 138.6 mmol/L Cl: 100.6 mmol/L肝功能、腎功能：未見異常；eGFR 95ml/minGHbA1c 8.9%腹部超聲：膽囊多發(fā)結(jié)石病例特點(diǎn)既往史高血壓10年，規(guī)律服用“拜新同”，最高180/100 mmHg，平素130-140/80-90 mmHg。膽結(jié)石5年。個人史吸煙20年，20支/日；飲酒10余年，3-4兩/日，已戒酒2年。家族史母親高血壓、糖尿病。入院后體格檢查T: 36.5 P: 90 次/分 R: 18次/分 BP: 140/70mmHg

3、 BMI: 26.4kg/m2精神弱，平臥位，頸軟，無頸靜脈怒張，甲狀腺無腫大。兩肺未聞及干濕啰音。心界不大，心音有力，心律齊，心率90次/分，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹平坦，全腹軟，無壓痛及反跳痛，Murphy征(-)，肝脾肋下未及。雙足背動脈搏動正常。初步診斷2型糖尿病 DKD？ DR ？原發(fā)性高血壓?。?級 很高危）膽結(jié)石化驗(yàn)及輔助檢查1）總膽固醇: 7.67 mmol/L，甘油三酯: 3.3 mmol/L， LDL-c: 5.52 mmol/L, HDL-c: 0.8 mmol/L。2）心肌酶、凝血全項(xiàng)、乙肝、丙肝、甲狀腺功能（-）3）三聯(lián)抗體（-）4) 尿ACR 45mg/g，

4、腎小管指標(biāo)（-）5）03060120180OGTT(mmol/L)8.917.518.215.313.2INS(mIU/L)10.3518.7219.5622.0025.71C-P(ng/mL)1.021.982.012.352.87化驗(yàn)及輔助檢查ECG：大致正常。眼底檢查：視網(wǎng)膜病變-期。UCG：未見異常。TCD：腦動脈硬化。下肢、頸動脈彩超：多發(fā)動脈斑塊，未見狹窄。入院后明確診斷2型糖尿病 DKD（III期） DR （III期）高脂血癥原發(fā)性高血壓病（3級 很高危）膽囊多發(fā)結(jié)石 治療方案降糖：胰島素泵+二甲雙胍0.5 Tid降壓、降尿蛋白：ARB類藥物（氯沙坦100 mg QD）降脂：他汀

5、類（立普妥20 mg QN）抗血小板：拜阿司匹林0.1 QD改善微循環(huán)：羥苯磺酸鈣片0.5 Tid降糖治療經(jīng)過早前早后2h午前午后2h晚前晚后2h睡前/3AM胰島素使用2015.5.610.214.511.313.510.414.810.5/8.8基礎(chǔ)量14 IU,5-4-5 IU2012.510.311.69.911.49.8/8.2基礎(chǔ)量18 IU,6-6-6 IU207.29.610.3/7.5基礎(chǔ)量22 IU,8-6-6 IU209.27.07.4/6.3基礎(chǔ)量24 IU,8-6-7 IU治療

6、轉(zhuǎn)歸經(jīng)上述治療患者血糖平穩(wěn)下降。住院降糖方案：停用胰島素泵（45 IU/日），換用優(yōu)泌樂25 早18 IU,晚18 IU+二甲雙胍0.5 Tid出院后2周后復(fù)診：優(yōu)泌樂25 早20 IU,晚18 IU+二甲雙胍0.5Tid 餐前血糖6-7，餐后2h血糖7-9半年后GHbA1c 6.8%，1年后6.9%體重?zé)o變化，低血糖罕見（進(jìn)餐晚）口服降糖藥失效后該如何選擇起始胰島素？VS東西方指南側(cè)重不同胰島素治療方案基礎(chǔ)胰島素（通常聯(lián)合二甲雙胍和/或其他非胰島素制劑）FBG未達(dá)標(biāo)或PPG漂移主餐前加用1次速效胰島素注射轉(zhuǎn)變成每日2次預(yù)混胰島素未達(dá)標(biāo)：考慮基礎(chǔ)+餐時未達(dá)標(biāo)：考慮基礎(chǔ)+餐時餐前加用2次速效胰島

7、素注射（基礎(chǔ)+餐時）123+注射次數(shù)復(fù)雜性低中高不靈活靈活性更靈活2016 ADA/EASD指南傾向于優(yōu)先推薦基礎(chǔ)胰島素Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2015 Jan;38(1):140-9.CDS指南同等推薦預(yù)混、基礎(chǔ)胰島素作為起始胰島素中國2型糖尿病防治指南（2013年版）較大劑量多種口服藥聯(lián)合治療HbA1c7%胰島素起始治療方案基礎(chǔ)胰島素睡前注射（中效人胰島素/長效胰島素類似物）或預(yù)混胰島素每日12次（預(yù)混人胰島素/預(yù)混胰島素類似物）預(yù)混胰島素/預(yù)混胰島素類似物在中國使用占據(jù)主導(dǎo)地位使用口服降糖藥血糖控制欠佳的中國2型糖尿病患者起始胰島素治療現(xiàn)狀6

8、9.32%的患者使用預(yù)混胰島素紀(jì)立農(nóng)等.中國糖尿病雜志 2011; 79(10):746-751如何理解中西方指南的差異和來自市場的反饋？中國傳統(tǒng)飲食結(jié)構(gòu)以谷物為主，能量多由碳水化合物組成，脂肪、蛋白質(zhì)攝入相對較少中國居民每日飲食能量攝入占比平均能量攝入量 ： 2200kcal/day蛋白質(zhì) 65g（260kcal）脂肪 80g（720kcal）碳水化合物 301g（1204kcal)中國2型糖尿病患者的以碳水化合物飲食為主西方人飲食中國人飲食中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2015）http:/與白種人相比，中國人發(fā)展糖尿病的風(fēng)險更高而BMI指數(shù)更低每1000人-年的糖尿病發(fā)生率南亞24BMI

9、 (kg/m2)中國25黑人26白種人30南亞中國黑人白種人Chiu M et al. Diabetes Care 2011;34(8):1741-8. Tips：研究發(fā)現(xiàn)，TCF7L2基因 rs7903146 位點(diǎn) TT/TC 基因型和 rs12255372 位點(diǎn) TT/TG 基因型，以及 KCNQ1 基因 rs2237892 位點(diǎn) CC/TC 基因型均能夠增加T2DM 的發(fā)病風(fēng)險22030%35%2030%罕見TCF7L2基因多樣性KCNQ1基因多樣性白種人亞洲人白種人亞洲人東西方人群與糖尿病風(fēng)險有關(guān)的基因不同1. Hu FB. Diabetes Care. 2011 ;34(6):124

10、9-1257. 2. 張留偉, 等. 中國慢性病預(yù)防與控制,2010;6:554-559.東亞2型糖尿病患者細(xì)胞功能低于白種人AIRg (pmol/L)AIRg, 對葡萄糖的急性胰島素反應(yīng); NGT, 正常糖耐量; IGR, 葡萄糖調(diào)節(jié)受損Kodama K et al. Diabetes Care 2013;36(6):1789-96.p=0.0011p=0.0025華裔美國人 非西班牙裔白種人日裔美國人 非西班牙裔白種人（校正腰圍、IGF患病率、甘油三酯等因素）Torrens JI,et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-61.華裔及日裔美國人細(xì)胞功

11、能低于白種人中國2型糖尿病患者以餐后血糖升高為主DECODE Study Group. BMJ 1998,317(7155):371-375.Qiao Q et al. Diabetologia 2000,43(12):1470-1475.單純空腹血糖升高單純餐后血糖升高空腹及餐后血糖升高DECODA研究（亞洲）2DECODE研究（歐洲）1谷類亞洲人歐洲人血糖增量（mmol/L)餐后時間（分鐘)食用谷類后，亞洲人比歐洲人餐后血糖增量高63%亞洲人：谷類 GI 為 77 （95%CI 66-90）；歐洲人：谷類 GI 為 61 （95%CI 55-67），兩組 P=0.01Venn BJ, et

12、 al. Diabet Med 2010;27(10):1205-8.4.543.532.521.510.500153045607590105120中國2型糖尿病患者血糖波動極易受進(jìn)食影響* P0.05高加索人亞洲人Scheen AJ et al. Diabetes Metab 2015;41(3):216-22. 高加索人亞洲人優(yōu)泌樂25 治療基礎(chǔ)胰島素治療* P0.05DURABLE研究最新發(fā)現(xiàn)：亞洲人胰島素治療達(dá)標(biāo)率普遍較低Monnier研究1(7.3） (7.3-8.4) (8.5-9.2) (9.3-10.2) (10.2)a,bTTTTTTTTTTbccaa貢獻(xiàn)（%）糖化血紅蛋白水

13、平a：餐后血糖與空腹血糖相比有顯著差異b：與其它所有糖化血紅蛋白水平相比有顯著差異c：與第5組有顯著差異許惠恒研究2東亞人群PPG對于整體血糖達(dá)標(biāo)的貢獻(xiàn)度高* 餐后血糖與空腹血糖相比有顯著差異 與其它糖化血紅蛋白相比有顯著差異(7.1%) (7.1-7.5%) (7.6-8.0%) (8.1-8.7%) (8.8-12.7%)TTTTTTTTTT* P0.001 P0.05* 貢獻(xiàn)（%）糖化血紅蛋白水平1.Monnier L，et al. Diabetes Care. 2003 Mar;26(3):881-5.2. Wang JS, et al. Diabetes Metab Res Rev

14、2011;27(1):79-84.2型糖尿病東“邪”西“毒”，治療應(yīng)個體化中國2型糖尿病治療應(yīng)量體裁衣個體化胰島素治療東“邪”西“毒”達(dá)標(biāo)率低高碳水化合物飲食血糖波動更易受進(jìn)食影響 細(xì)胞功能差餐后血糖升高為主預(yù)混胰島素為主高脂高蛋白飲食空腹血糖升高為主基礎(chǔ)胰島素為主國人素以米面為食，與西方相較，其血糖反應(yīng)更強(qiáng)，且病情復(fù)雜交錯，不得一概而論。預(yù)混胰島素 vs. 基礎(chǔ)胰島素，如何選擇？基礎(chǔ)胰島素對餐后血糖控制不足FPG(mg/dL)治療周甘精胰島素NPHHbA1c(%)甘精胰島素NPH治療周胰島素劑量達(dá)到充分調(diào)整：甘精 + OADs組 0.480.01 IU/kg/dNPH + OADs組 0.4

15、2 0.01 IU/kg/d空腹血糖達(dá)到控制目標(biāo)：甘精 + OADs組 6.5 mmol/LNPH + OADs組 6.7mmol/L (p=ns)仍有大量患者沒有達(dá)到HbA1c7%的目標(biāo)：甘精 + OADs組 42%NPH + OADs組 42.7% (p=ns)Riddle MC,et al.Diabetes Care. 2003 Nov;26(11):3080-6.DURABLE研究：預(yù)混胰島素起始方案的療效優(yōu)于基礎(chǔ)胰島素 Buse JB, et al. Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):249-55.自達(dá)標(biāo)測試起維持HbA1c目標(biāo)的時間 (月)維持達(dá)標(biāo)患者比例

16、 0 6 10 14 18 22 26 30 0.20整體人群 N892P=0.040 LM25+OADGL+OAD*P65歲的老年人群中，在維持階段，兩組總體低血糖，和嚴(yán)重低血糖發(fā)生率均無統(tǒng)計學(xué)差異。LM25+OADGL+OAD Buse JB, et al. Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):249-55.4T研究：預(yù)混胰島素組降糖療效更顯著HbA1c變化（%）OR值基礎(chǔ)vs預(yù)混基線 8.5 52w6.50.5（0.241.03）基線 8.5 52w6.50.21（0.070.65）*時間（月）HbA1c (%)預(yù)混基礎(chǔ)對HbA1c水平的降低作

17、用：預(yù)混基礎(chǔ)對于基線血糖較高的患者，預(yù)混胰島素的降糖效應(yīng)較基礎(chǔ)胰島素更為顯著Holman RR, et al. N Engl J Med. 2007 Oct 25;357(17):1716-30. 預(yù)混胰島素是兼顧降糖效果和治療安全性的平衡之選A圖：基線到治療1年后HbA1c、FPG、PPG，體重的變化B圖：低血糖事件發(fā)生率（次/人年）Holman RR, et al. N Engl J Med. 2007 Oct 25;357(17):1716-30. 中國研究：中國患者使用預(yù)混胰島素降HbA1c更佳治療16周后HbA1c的改善情況HbA1c自基線的改變(%)胰島素類似物人胰島素基礎(chǔ)胰島素預(yù)

18、混胰島素紀(jì)立農(nóng)等, 中國糖尿病雜志, 2011; 19(10): 746-751.中國患者中預(yù)混胰島素降FBG和2hBG更佳基礎(chǔ)胰島素預(yù)混胰島素空腹血糖變化餐后2h血糖變化胰島素類似物人胰島素空腹血糖自基線變化(mmol/L)胰島素類似物人胰島素餐后2h血糖自基線變化(mmol/L)紀(jì)立農(nóng)等, 中國糖尿病雜志, 2011; 19(10): 746-751.低血糖發(fā)生率(%)總體低血糖嚴(yán)重低血糖HbA1c7%的患者比例HbA1c6.5%的患者比例無低血糖事件HbA1c達(dá)標(biāo)率(%)低血糖發(fā)生率無低血糖事件HbA1c達(dá)標(biāo)率中國患者中，預(yù)混胰島素組低血糖發(fā)生率略高，但無低血糖達(dá)標(biāo)率也高基礎(chǔ)胰島素預(yù)混胰

19、島素紀(jì)立農(nóng)等, 中國糖尿病雜志, 2011; 19(10): 746-751.顯著降糖降低餐后血糖更有效起始治療后達(dá)標(biāo)更持久無低血糖事件達(dá)標(biāo)率高于基礎(chǔ)胰島素DURABLE研究、4T研究、中國學(xué)者研究小結(jié)預(yù)混胰島素是適合中國T2DM患者的起始胰島素有效降糖持久達(dá)標(biāo)安心降糖中國患者預(yù)混胰島素起始治療的優(yōu)勢1. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):249-55.2. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2007 Oct 25;357(17):1716-303. 紀(jì)立農(nóng)等, 中國糖尿病雜志, 2011; 19(10):

20、 746-751.預(yù)混胰島素餐時比例有所不同，中預(yù)混和低預(yù)混該如何選擇？優(yōu)泌樂25適合2型糖尿病患者的起始胰島素治療DURABLE研究顯示，優(yōu)泌樂25組與甘精胰島素組相比：優(yōu)泌樂25治療后的HbA1c降幅更顯著，達(dá)標(biāo)率更高優(yōu)泌樂25治療后達(dá)標(biāo)持續(xù)時間更長優(yōu)泌樂25治療的安全性與基礎(chǔ)胰島素相似優(yōu)泌樂25適合2型糖尿病患者的起始胰島素治療 Buse JB, et al. Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):249-55.臨床中預(yù)混胰島素起始治療的未解決問題 中預(yù)混胰島素類似物可以用作口服藥失效后的起始胰島素？如果可以，中預(yù)混和低預(yù)混胰島素，作為起始胰島素分別適合于何種特點(diǎn)的

21、糖尿病患者？以PPG區(qū)分，飲食習(xí)慣區(qū)分，還是其他？CLASSIFYCLASSIFY研究證實(shí)中預(yù)混和低預(yù)混起始均有效降糖P=0.072HbA1c值 (%)LM25 BIDLM50 BID(總研究 n=403)(觀察時間：26周)LM25 BIDLM50 BID(中國亞組 n=156)(觀察時間：26周)HbA1c值 (%)* P0.001CLASSIFY中國亞組CLASSIFY總研究Diabetes Metab Res Rev. 2016 May 7. doi: 10.1002/dmrr.2816. . J Diabetes. 2016 Jul 1. doi: 10.1111/1753-0407

22、.12442. 中預(yù)混起始HbA1c達(dá)標(biāo)的患者比例更高HbA1c達(dá)標(biāo)的患者百分率 (%)7.0% 6.5%* P=0.007* P=0.001CLASSIFY中國亞組CLASSIFY總研究Diabetes Metab Res Rev. 2016 May 7. doi: 10.1002/dmrr.2816. . J Diabetes. 2016 Jul 1. doi: 10.1111/1753-0407.12442. HbA1c達(dá)標(biāo)的患者百分率 (%)* P=0.001 7.0% 6.5%* P0.001LM25 BIDLM50 BID(總研究 n=403)(觀察時間：26周)LM25 BIDL

23、M50 BID(中國亞組 n=156)(觀察時間：26周)中預(yù)混起始更顯著降低餐后血糖基線LM25基線LM50終點(diǎn)LM25終點(diǎn)LM50(n=403) (觀察時間：26周)數(shù)據(jù)為ANCOVA分析自基線至終點(diǎn)LM25與LM50改變的均數(shù)P值* 早餐前 早餐后 午餐前 午餐后 晚餐前 晚餐后 睡前血糖值 (mmol/L)* p0.05, * p0.0011815129630Diabetes Metab Res Rev. 2016 May 7. doi: 10.1002/dmrr.2816.中預(yù)混起始更顯著減少餐時血糖波動NS = 無顯著差異數(shù)據(jù)為LS均數(shù) SE已計算個體血糖波動；P值來自依據(jù)于LM2

24、5與LM50之間各餐時的ANOCOVA分析自基線起血糖波動的變化 (mmol/L)早餐中餐晚餐餐時平均* P0.001NS* P0.001* P0.0011.0--0.5-1.0-1.5-2.0LM25 BIDLM50 BID(n=403)(觀察時間：26周)Diabetes Metab Res Rev. 2016 May 7. doi: 10.1002/dmrr.2816. 中預(yù)混和低預(yù)混起始低血糖發(fā)生率相似低血糖發(fā)生率(事件/人/年)P=0.463P=0.688ND 總體低血糖 夜間低血糖 嚴(yán)重低血糖CLASSIFY中國亞組CLASSIFY總研究Diabetes Meta

25、b Res Rev. 2016 May 7. doi: 10.1002/dmrr.2816. . J Diabetes. 2016 Jul 1. doi: 10.1111/1753-0407.12442. LM25 BIDLM50 BID(總研究 n=403)(觀察時間：26周)LM25 BIDLM50 BID(中國亞組 n=156)(觀察時間：26周)夜間低血糖所有低血糖 嚴(yán)重低血糖發(fā)生過一次以上低血糖的患者比例 (%)NSNSNC中預(yù)混起始在基數(shù)PPG13.5 mmol/L或BG波動4.5* mmol/L的患者中療效更佳J Diabetes. 2016 Jul 1. doi: 10.111

26、1/1753-0407.12442. 基線PPG中位數(shù) =13.5 mmol/L* P0.001P=0.547HbA1c自基線起的變化 (%)LM25 BIDLM50 BID(中國亞組 n=156)(觀察時間：26周)此處基線PPG定義為基線時早餐后SMBG值。* P=0.001P=0.061HbA1c自基線起的變化 (%)基線BG波動中位數(shù) =4.4 mmol/L此處基線BG波動定義為早餐前及早餐后SMBG的波動差值。 *為了方便臨床記憶，將數(shù)據(jù)簡記為4.5 mmol/L選擇合適的胰島素起始治療方案每日兩次預(yù)混胰島素類似物為適合中國2型糖尿病患者的起始胰島素方案低預(yù)混胰島素優(yōu)泌樂25與中預(yù)混

27、胰島素優(yōu)泌樂50，均可作為使用口服降糖藥降糖不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者的起始胰島素治療方案，兩種治療方案均安全有效中預(yù)混胰島素優(yōu)泌樂50對基線BG波動4.5mmol/L，或基線PPG13.5mmol/L的患者控糖效果尤為顯著2016年版預(yù)混胰島素臨床應(yīng)用專家共識推薦目前多數(shù)中國T2DM患者選擇預(yù)混胰島素為胰島素起始治療方案。1,2中預(yù)混胰島素主要針對餐后血糖升高明顯或者血糖波動較大的患者（如OADs失效后，早餐后血糖13.5 mmol/L或早餐后血糖波動4.4 mmol/L），以及飲食中碳水化合物比例較高的患者。31. 紀(jì)立農(nóng)等. 中國糖尿病雜志 2011.19(10):746-751.3. 預(yù)混

28、胰島素臨床應(yīng)用專家共識 （2016年版）2. Ji LN et al. 69th Scientific Sessions of the American Diabetes Association, New Orleans, Louisiana, June 5-9, 2009. Abstract number 2044-PO.2016年版預(yù)混胰島素臨床應(yīng)用專家共識新的臨床問題藥物依從性來自臨床試驗(yàn)的證據(jù)臨床實(shí)踐“真實(shí)世界”依從性在糖尿病管理中至關(guān)重要，患者依從性的評估不能單純通過RCT研究獲得，還需大量真實(shí)世界研究。來自真實(shí)世界的醫(yī)保數(shù)據(jù)可良好地反映患者的依從性。一項(xiàng)關(guān)于天津市醫(yī)保數(shù)據(jù)的真實(shí)世界

29、研究顯示：預(yù)混胰島素患者依從性高于基礎(chǔ)胰島素患者。大數(shù)據(jù)真實(shí)世界研究顯示，初始使用預(yù)混胰島素患者依從性更高賀小寧,等. 2型糖尿病患者胰島素依從性及影響因素研究. 中華醫(yī)學(xué)會第十四次全國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會議. 南京 8月26-29日初始使用胰島素類似物或預(yù)混胰島素的患者依從性更高 （P0.001）。 初始使用動物胰島素患者，依從性低于初始人胰島素的患者（P0.001） 。1.07 (1.00, 1.14) 0.0360.46 (0.36, 0.59) 0.001 0.55 (0.45, 0.68) 0.001 0.79 (0.72, 0.87) 1表示具有該基線特征的患者更依從?？偨Y(jié)2型糖尿病東西方存在差異：中國患者高碳水化合物飲食、細(xì)胞功能差、餐后血糖升高為主、血糖波動易受進(jìn)食影響、達(dá)標(biāo)率低、以預(yù)混胰島素為主，中國2型糖尿病治療應(yīng)個體化研究證實(shí)，預(yù)混胰島素優(yōu)泌樂25達(dá)標(biāo)持久，優(yōu)泌樂50強(qiáng)效降糖，起始使用預(yù)混胰島素的患者依從性更高，預(yù)混胰島素適合中國2型糖尿病患者的個體化胰島素治療胰島素起始常見問題舉例起始胰島素的劑量如何計算？對1型和2型糖尿病的胰島素劑量計算有何區(qū)別？糖尿病分型治療方案起始劑量 IU/(kg.d)1-DM 1M