淀粉樣變病和淀粉樣關(guān)節(jié)病-ppt課件

1、淀粉樣變病和淀粉樣關(guān)節(jié)病大頭醫(yī)生編輯整理英文名稱(chēng)amyloidosis and amyloid arthrosis類(lèi)別風(fēng)濕科/彌漫性結(jié)締組織病/代謝性骨關(guān)節(jié)病ICD號(hào)M14.4*概述 淀粉樣變性(amyloidosis)是多種原因引起的一組臨床癥候群，不是一個(gè)臨床獨(dú)立病種，而是一組由組織結(jié)構(gòu)推動(dòng)的蛋白沉積病。本病最早由Wirchow于1854年發(fā)現(xiàn)，近20年來(lái)隨著淀粉樣物質(zhì)從各種疾病患者的組織中提取，其相應(yīng)的化學(xué)成分得以進(jìn)一步分析及了解，診斷率亦顯著提高，實(shí)際上淀粉樣變病臨床上并非少見(jiàn)。國(guó)外早期報(bào)道其發(fā)生率約占住院病人的0.09%。后來(lái)美國(guó)兩家醫(yī)院報(bào)道，其尸檢資料中淀粉樣變病約占住院病人的比率

2、分別為0.5%及4.0%。概述國(guó)內(nèi)北京醫(yī)科大學(xué)報(bào)道，腎淀粉樣變病變的發(fā)生率約為腎活檢病人的1.2%。其特點(diǎn)為淀粉樣蛋白物質(zhì)沉積于血管壁及組織中而引起多種病變，主要累及心、腎、肝、脾、胃腸、關(guān)節(jié)肌肉及皮膚等器官及組織。沉積可發(fā)生在局部或全身，病程可呈良性或惡性。淀粉樣物質(zhì)的沉積常是潛在病癥的部分表現(xiàn)，與之相關(guān)的病癥狀態(tài)可能是炎癥，自身免疫病、遺傳病及腫瘤，其癥狀決定于原有疾病及淀粉樣物質(zhì)沉積的部位和沉積量。在細(xì)胞外蛋白沉積、常規(guī)組織學(xué)染色時(shí)沉積物的嗜酸性、與剛果紅染料結(jié)合、偏振光顯微鏡下出現(xiàn)蘋(píng)果綠色雙折射等方面，都是相似的；與結(jié)晶紫顯示異染性(metachromasia)，電鏡下為一系列7510

3、0不分支纖絲和彎曲的折疊片(-pleated sheet)，X線(xiàn)晶體學(xué)檢查為反平行構(gòu)型(antiparallel configuration)。概述但在蛋白性沉積物的生化特征、相關(guān)疾病的“病因”(炎癥性、遺傳性和變性類(lèi))、蛋白沉積物的趨向性和疾病證候譜等方面是不同的。因此淀粉樣變性不是單一的疾病，而是不同病變的表現(xiàn)，從意外發(fā)現(xiàn)的無(wú)癥狀局灶性沉積到有嚴(yán)重多器官受累的彌漫性病變不等。 盡管臨床觀察發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性淀粉樣變性見(jiàn)于某些漿細(xì)胞性骨髓瘤和各種慢性炎癥性病變?nèi)缃Y(jié)核、骨髓炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎和Cohn氏病等患者，但在20世紀(jì)70年代以前，人們還都認(rèn)為所有淀粉樣沉積物化學(xué)結(jié)構(gòu)都是相同的

4、。概述及至發(fā)現(xiàn)含有淀粉樣物質(zhì)在組織中的非淀粉樣蛋白，很多都能以生理鹽水萃取，難溶性淀粉樣纖絲利用稀水溶液和離液劑(chaotropic agents)如尿素、胍等，亦可使之溶解，柱層析(column chromatography)分離，并以氨酸測(cè)序法進(jìn)行生化鑒定以來(lái)，對(duì)淀粉樣蛋白理化性質(zhì)的認(rèn)識(shí)才取得重大突破。通過(guò)對(duì)含淀粉樣物質(zhì)組織的檢查和上述各項(xiàng)檢查技術(shù)的利用，鑒定出很多與臨床綜合征或特定疾病相關(guān)的不同淀粉樣蛋白(表1)。 所有單體產(chǎn)淀粉樣物蛋白在溶液中都是-折疊片構(gòu)型，很多在體外都能形成難溶性-折疊片纖絲。概述組織中淀粉樣沉積物的一些已知特性，如與剛果紅結(jié)合，對(duì)蛋白水解的抗拒性和不溶于生理溶

5、液等，都與周期性-折疊片基序直接相關(guān)。-折疊片在體內(nèi)形成過(guò)程極為復(fù)雜，涉及關(guān)鍵性離子濃度和很多類(lèi)似單體性多肽鏈在局部高濃度時(shí)的氫鍵，以及與各種細(xì)胞外基質(zhì)組分的分子相互作用。此外，大多數(shù)淀粉樣沉積物還含有P組分，它是急性期循環(huán)中的一種血清蛋白。 淀粉樣變性尚無(wú)令人滿(mǎn)意的臨床分類(lèi)。有一種分類(lèi)是根據(jù)3種主要系統(tǒng)型(AA，AL AT-TR)、兩種主要局限型(A2和A)和其他幾種類(lèi)型(表1)提出的，各型都有很多臨床表現(xiàn)。概述 目前淀粉樣變的分類(lèi)較為混亂，尚沒(méi)有統(tǒng)一的且較為完善的分類(lèi)。最初根據(jù)淀粉樣變有無(wú)并發(fā)其他疾病將其分為兩大類(lèi)： 原發(fā)性淀粉樣變和繼發(fā)性淀粉樣變。前者指原因不明的淀粉樣變；后者指淀粉樣變

6、繼發(fā)于慢性感染、慢性炎癥或某種可引起淀粉樣變的疾病。隨后又發(fā)現(xiàn)了第三類(lèi)淀粉樣變，即遺傳性淀粉樣變。 根據(jù)臨床特點(diǎn)，淀粉樣變可分為系統(tǒng)性或局灶性，獲得性或遺傳性。獲得性系統(tǒng)性淀粉樣變包括： AL(原發(fā)性)、AA(繼發(fā)性、反應(yīng)性)和A2 M(透析相關(guān)性)。概述遺傳性淀粉樣變較為罕見(jiàn)，為常染色體顯性遺傳病，淀粉樣蛋白以變異的甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(TTR)最常見(jiàn)，突變的載脂蛋白A1、凝溶膠蛋白、纖維蛋白原A多肽或溶菌酶也可引起遺傳性淀粉樣變。從臨床診斷和預(yù)后的角度，將淀粉樣變分為系統(tǒng)性和非系統(tǒng)性最為有用(表2)。 目前有一種趨勢(shì)是根據(jù)沉積的淀粉樣蛋白的化學(xué)名稱(chēng)來(lái)直接命名不同的淀粉樣變，以A(代表淀粉樣變)

7、和淀粉樣蛋白生化本質(zhì)的英文縮寫(xiě)表示，如AL表示免疫球蛋白輕鏈來(lái)源的淀粉樣變。概述每種淀粉樣蛋白的前體蛋白，其臨床表現(xiàn)為系統(tǒng)性或局灶性，以及相關(guān)的臨床綜合征見(jiàn)表2。 淀粉樣變病是一組疾病，其特征為微纖維沉積于細(xì)胞外組織。微纖維是5-25-kD正常蛋白的亞單位形成的反向平行折疊，現(xiàn)有超過(guò)50種蛋白被確證可形成這種淀粉樣折疊。淀粉樣變病最常見(jiàn)的形式是AL、AA、家族性甲狀腺素運(yùn)載蛋白和透析有關(guān)的淀粉樣變病(DRA)。流行病學(xué) 國(guó)外早期報(bào)道其發(fā)生率約占住院病人的0.09%。后來(lái)美國(guó)兩家醫(yī)院報(bào)道，其尸檢資料中淀粉樣變病約占住院病人的比率分別為0.5%及4.0%。國(guó)內(nèi)北京醫(yī)科大學(xué)報(bào)道，腎淀粉樣變病變的發(fā)生

8、率約為腎活檢病人的1.2%。各種淀粉樣變病總病例數(shù)未知，AL淀粉樣變病的發(fā)生率是每年5.812.8/100萬(wàn)人。DRA的發(fā)生率與血液透析治療的長(zhǎng)短有關(guān)，透析12年，50%的病人患有DRA，而透析20年的病人100%存在。病因 本病淀粉樣蛋白在血管壁及組織中的沉積原因尚不明確，各種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子及有關(guān)炎癥介質(zhì)，可能起著一定的作用，蛋白沉積主要發(fā)生在細(xì)胞外，造成組織損傷和功能障礙。 1.AL淀粉樣變病 此類(lèi)淀粉樣纖維蛋白是從免疫球蛋白輕鏈衍生而來(lái)，稱(chēng)AL，分子量為5002500 D，通常含有免疫球蛋白可變區(qū)(V)的氨基末端和部分恒區(qū)(C)，也可為完整的輕鏈，輕鏈主要有型和型兩種，表現(xiàn)為原發(fā)性或

9、伴有多發(fā)性骨髓瘤及巨球蛋白血癥的淀粉樣變，此型漿細(xì)胞增生都很明顯。病因有報(bào)道在巨噬單核細(xì)胞，本-周蛋白經(jīng)溶酶體內(nèi)蛋白裂解酶作用后，可形成淀粉樣纖維蛋白。 2.AA淀粉樣變病 此類(lèi)淀粉樣變是由被命名為AA蛋白的淀粉樣物質(zhì)沉積于組織所造成。AA蛋白是由較大的前質(zhì)降解而來(lái)，這種前質(zhì)被稱(chēng)為血清淀粉樣蛋白A相關(guān)蛋白，簡(jiǎn)稱(chēng)SAA，它的產(chǎn)生與免疫球蛋白無(wú)關(guān)。在慢性病程中，SAA產(chǎn)生過(guò)多。超過(guò)了機(jī)體的降解能力，形成過(guò)多的AA蛋白而沉積于組織中。SAA可能由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞及白細(xì)胞合成，并受白細(xì)胞介素6興奮，白細(xì)胞介素及腫瘤壞死因子介導(dǎo)。病因AA蛋白沉積形成繼發(fā)性淀粉樣變，常見(jiàn)于下列情況： (1)慢性感染：

10、包括結(jié)核病、骨髓炎、慢性腎盂腎炎、慢性褥瘡、支氣管擴(kuò)張、瘤型麻風(fēng)、血吸蟲(chóng)病等。 (2)風(fēng)濕病： 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)病、皮肌炎、節(jié)段性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、斯梯爾病、免疫母細(xì)胞性淋巴結(jié)病、白塞病等。 (3)惡性腫瘤： 霍奇金病、淋巴肉瘤、肺癌、食管癌、直腸癌、胃癌、網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤、淋巴細(xì)胞肉瘤、宮頸癌等。病因 (4)其他： 麻醉藥成癮、囊腫纖維化及周期性粒細(xì)胞減少癥等。 3.老年性淀粉樣變 病因不清。最近的資料顯示，這些纖維蛋白可能由各種組織特異性蛋白轉(zhuǎn)化而來(lái)，其結(jié)構(gòu)和抗原性也不同于其他淀粉樣蛋白。發(fā)病機(jī)制 1.原發(fā)性淀粉樣變性 AL淀粉樣蛋白是首先做出生化鑒定的1種，

11、它與免疫球蛋白輕鏈(Bence-Jones蛋白)可變區(qū)相同，AL淀粉樣變性是美國(guó)最常見(jiàn)的系統(tǒng)性淀粉樣變性，相關(guān)病變是漿細(xì)胞性骨髓瘤(plasma cell myeloma)(20%)和漿細(xì)胞病(plasma cell dyscrasia)(80%)，累及皮膚和皮下組織、神經(jīng)、肝、脾、心臟、腎、肺等。據(jù)一組有AL蛋白的大系列病例回顧性分析，約半數(shù)是以疲憊和消瘦為其起始癥狀，次常見(jiàn)癥狀是末梢水腫、呼吸困難、感覺(jué)異常、頭暈、聲嘶、紫癜和骨痛等(常與漿細(xì)胞骨髓骨髓骨髓瘤時(shí)的骨損害有關(guān))。發(fā)病機(jī)制病初體檢，約l/3病例能觸及肝臟，并有末梢水腫。其次是直位低血壓、紫癜、巨舌(macroglossia)、脾

12、可觸及、皮膚丘疹、瘀斑和淋巴結(jié)病。臨床癥狀和病征的發(fā)生，是由于淀粉樣物對(duì)臟器和組織的浸潤(rùn)和由此引起的功能性改變，這方面的例證如與神經(jīng)受累有關(guān)的腕骨綜合征(carpal tunnel syndrome)、末梢神經(jīng)病及指/趾感覺(jué)異常，以及以直位低血壓、陽(yáng)萎、出汗異常和自主神經(jīng)受累所致胃腸紊亂等交感神經(jīng)功能失常；另如充血性心力衰竭的有關(guān)癥狀，一般以右心衰竭和限制性心肌病為主，原因?yàn)樾氖医┯捕ト犴樞?，室間隔肥厚(多發(fā)性分立性35mm高回波，二維超聲心動(dòng)圖上出現(xiàn)斑點(diǎn)型改變)，少數(shù)為擴(kuò)張型心肌病和左右心室衰竭。發(fā)病機(jī)制二者皆可伴有傳導(dǎo)障礙。腎受累表現(xiàn)如蛋白尿、典型腎變病綜合征和進(jìn)展緩漸的腎衰竭。此外，

13、由于小血管淀粉樣物浸潤(rùn)質(zhì)地脆弱，皮膚輕微外傷即顯瘀斑和“擰捏性紫癜”(“pinch purpura”)等。 2.繼發(fā)性(AA)淀粉樣變性 AA淀粉樣變性是第2種系統(tǒng)性淀粉樣變性，病因亦為蛋白沉積，但其前體蛋白是一種在肝內(nèi)合成的血清成分(血清淀粉樣蛋白A)，炎癥刺激后，可能增長(zhǎng)100200倍。某些單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子如白介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子和IL-6能上調(diào)肝基因?qū)Υ说鞍椎谋磉_(dá)。發(fā)病機(jī)制繼發(fā)性淀粉樣變性常累及肝、脾、腎；心臟受累不像原發(fā)性淀粉樣變性時(shí)常見(jiàn)，神經(jīng)受累則極罕見(jiàn)。相關(guān)的感染性病變?nèi)绻撬柩?、結(jié)核、支氣管擴(kuò)張等；非感染性炎癥性病變?nèi)珙?lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)

14、節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、Crohn氏病、家族性地中海熱等。須要提及，腎臟病變可能進(jìn)展緩漸而寂靜無(wú)聞，但因蛋白尿不斷加重，最終陷于腎變病綜合征，歷時(shí)510年，進(jìn)入末期腎衰竭。在歐洲，腎受累是幼年性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的主要致死原因，但美國(guó)尚未見(jiàn)到與此相關(guān)的合并癥。發(fā)病機(jī)制另一令人矚目的現(xiàn)象是： AA可能在體內(nèi)吸收，表現(xiàn)為肝/脾腫大的縮小或蛋白尿減輕，而對(duì)其內(nèi)在基礎(chǔ)病變并未給予確切治療。最后，由于家族性地中海熱病人，秋水仙堿治療已獲成效，可使淀粉樣變性的發(fā)作和發(fā)展減輕，蛋白尿減少，有些病人的腎功能亦有改善，因此一切淀粉樣變性性病人，都應(yīng)鄭重考慮和排除AA的可能。 3.家族性(ATTR)淀粉樣變性 ATTR淀

15、粉樣變性是被闡明的第3種系統(tǒng)性淀粉樣變性，并已證明它與血漿一種異常前白蛋白的存在有關(guān)，該蛋白正常作用為運(yùn)載甲狀腺素和視黃醇結(jié)合蛋結(jié)合蛋白(retinol-binding protein)，以后被命名為轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白即甲狀腺素運(yùn)載蛋白(transthyretin)。發(fā)病機(jī)制最初被界定為常染色體顯性遺傳的末梢神經(jīng)病，見(jiàn)于中年和晚年，以后經(jīng)歷幾十年發(fā)展，又有自主神經(jīng)和不同臟器受累，主要發(fā)生在葡萄牙病人。以后歐洲和美國(guó)不同種族中發(fā)現(xiàn)的很多臨床證候，是由轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白基因突變(50)造成的，這種轉(zhuǎn)運(yùn)分子中的氨酸取代，即與心、腸性、腎中不同淀粉樣物沉積有關(guān)。近來(lái)1份報(bào)道指出： 具有變異序列轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(

16、異亮氨酸122)的高齡黑人中，遲發(fā)性心臟淀粉樣變性發(fā)生增多。4.與透析有關(guān)的(2-微球蛋白)淀粉樣變性(A2 M) 大多數(shù)接受長(zhǎng)期血透析或腹膜透析歷時(shí)8年以上的病人，都會(huì)發(fā)生這種局限性淀粉樣變性，關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周?chē)?、骨和腕管組織有-微球蛋白淀粉樣物沉積。發(fā)病機(jī)制患者可有風(fēng)濕性證候，如慢性肩痛和肩峰下囊壓痛、腕和指關(guān)節(jié)腫痛、腕伸肌腱處腱鞘增生以及腕骨、股骨和肱骨等處軟骨下侵蝕的X線(xiàn)征等。肱骨和股骨的病理骨折亦有報(bào)道。 2-微球蛋白是類(lèi)組織相容性主復(fù)體分子非共價(jià)連接鏈，人類(lèi)一切有核細(xì)胞幾皆有此物。分解代謝須賴(lài)正常腎臟的濾過(guò)和排出。透析病人和末期腎病患者，血漿2-微球蛋白水平增高。以乙酸纖維素或卡普羅芬

17、(cuprophane)制作的常規(guī)透析膜由于對(duì)蛋白清除效能差，未能有效清除此物，加之這些膜還能誘導(dǎo)補(bǔ)體活化和IL-1生成，亦可促使2-微球蛋白聚集。發(fā)病機(jī)制蛋白(Alzheimer氏病)淀粉樣變性。 Alzheimer氏病是老年性癡呆最常見(jiàn)的病因，見(jiàn)于5%10e歲以上老人。對(duì)Alzheimer氏病患者腦的神經(jīng)病理研究顯示： 杏仁核、海馬和額、顳、頂葉等處，常見(jiàn)神經(jīng)纖維纏結(jié)和衰老斑(neuritic plaques)。不僅如此，老年病人和Alzheimer氏病患者柔腦膜和大腦皮質(zhì)的中、小管徑動(dòng)脈，還有無(wú)細(xì)胞性增厚。常規(guī)組織學(xué)檢查技術(shù)顯示： 腦膜血管壁和衰老斑中心區(qū)的無(wú)定形物質(zhì)，為淀粉樣物的典型染

18、色特性。發(fā)病機(jī)制兩種淀粉樣沉積物的生化性質(zhì)已鑒定為一新的40氨酸蛋白(-蛋白)，它是由一種稱(chēng)為“-淀粉樣物前體蛋白”(“-amyloid precursorprotein”)的大得多的跨膜糖蛋白水解生成的。在某些類(lèi)型的家族性Alzheimer病時(shí)，前體蛋白因點(diǎn)突變(point mutations)而使單個(gè)氨酸被取代。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)： 多數(shù)遲發(fā)性、散發(fā)性Alzheimer氏病患者的載脂蛋白E4(ApoE4)等位基因與腦和腦血管中A沉積有強(qiáng)烈相關(guān)性，提示ApoE4和A間二分子復(fù)體在細(xì)胞外沉積和腦淀粉樣物形成中，可能起到重要作用。發(fā)病機(jī)制 有證據(jù)顯示： 腦血管壁中蛋白淀粉樣物沉積，是老人發(fā)生非創(chuàng)傷性-

19、高血壓性腦出血的重要原因，通常以腦葉出血形式出現(xiàn)，波及皮質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)。還從一個(gè)荷蘭宗族中發(fā)現(xiàn)一種家族性綜合征，使得一些家族成員年屆四到五旬時(shí)死于腦出血(荷蘭型遺傳性腦出血及淀粉樣變性)，已證明是由于該蛋白中有氨酸取代所致。 5.病理 淀粉樣物質(zhì)主要是多糖蛋白復(fù)合體，其組織切片在光鏡下呈無(wú)定型的均勻的嗜伊紅性物質(zhì)，用剛果紅染色偏光鏡下觀察可見(jiàn)特異的蘋(píng)果綠色熒光。發(fā)病機(jī)制電鏡下可見(jiàn)兩種不同的結(jié)構(gòu)，主要成分為大小約10nm的原纖維，另一為切面呈五角形中空的桿狀物質(zhì)(P成分)，后者的化學(xué)物理特性在所有的淀粉樣變病中都是一致的，原纖維則由多肽鏈組成，一般耐蛋白水解酶消化，因而可形成淀粉樣沉淀，破壞或取

20、代正常組織。見(jiàn)圖1A，B，C。 (1)心臟： 鏡下可見(jiàn)淀粉樣物質(zhì)沉積于心肌纖維間，通常乳頭肌病變廣泛，傳導(dǎo)系統(tǒng)也可有同樣病變并有纖維化，冠狀動(dòng)脈和靜脈內(nèi)、外膜常見(jiàn)有淀粉樣物質(zhì)沉積而導(dǎo)致管腔狹窄。發(fā)病機(jī)制 (2)皮膚： 病變活檢標(biāo)本于光鏡下可見(jiàn)表皮變薄，乳頭變平，膠原纖維束水腫，在皮下脂肪、汗腺和皮脂腺內(nèi)可見(jiàn)淀粉樣物質(zhì)沉著。 (3)腎臟： 早期組織學(xué)改變有腎小球基底膜結(jié)節(jié)性或彌漫性增厚，病程中期基底膜上有塊狀沉積，腎小球腔明顯閉塞，偶爾在髓質(zhì)內(nèi)有淀粉樣物質(zhì)沉著。后期可有腎小球萎縮。 (4)神經(jīng)： 有周?chē)窠?jīng)病者，于光鏡下可見(jiàn)淀粉樣物質(zhì)彌漫性沉著于病變神經(jīng)鞘，有時(shí)神經(jīng)纖維鞘也有塊狀沉著，并伴有神經(jīng)

21、鞘顆粒樣變性。發(fā)病機(jī)制后期可見(jiàn)神經(jīng)纖維消失。 (5)其他： 其他組織均可見(jiàn)有淀粉樣物質(zhì)沉著，病變通常位于小血管周?chē)?，隨病變發(fā)展，可逐漸向外擴(kuò)展。臨床表現(xiàn) 淀粉樣變的臨床表現(xiàn)多種多樣，主要取決于淀粉樣蛋白組織浸潤(rùn)的分布，以及受累器官的功能障礙程度。 1.淀粉樣變的各系統(tǒng)損害表現(xiàn) 無(wú)論AL、AA還是其他類(lèi)型的淀粉樣變，淀粉樣蛋白在組織的浸潤(rùn)均可引起實(shí)質(zhì)性細(xì)胞的損害和器官功能障礙。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，淀粉樣變可累及心血管、腎臟、肺臟、胃腸道、肝臟、胰腺、脾臟、神經(jīng)、內(nèi)分泌腺、皮膚及關(guān)節(jié)等器官或系統(tǒng)。 (1)淀粉樣心肌?。?心臟受累見(jiàn)于絕大多數(shù)AL、少數(shù)AA和部分ATTR淀粉樣變患者。臨床表現(xiàn)淀粉樣蛋白主要沉

22、積在心肌和傳導(dǎo)系統(tǒng)，導(dǎo)致心臟舒張功能障礙、充血性心力衰竭和心律失常，包括傳導(dǎo)阻滯、房性和室性快速心律失常。淀粉樣蛋白在心室肌沉積引起心臟擴(kuò)大、心室壁增厚及心室腔縮小(或正常)，主要表現(xiàn)為伴舒張功能異常的限制性心肌病，而收縮功能異常的擴(kuò)張性心肌病少見(jiàn)；頑固性充血性心力衰竭可為AL淀粉樣變的首發(fā)表現(xiàn)，是其重要的死亡原因之一。心內(nèi)膜、心包或心臟瓣膜受累較罕見(jiàn)，部分患者可出現(xiàn)心包填塞、瓣膜功能異常或心肌破裂。臨床表現(xiàn)淀粉樣蛋白也可沉積在冠狀動(dòng)脈，通常累及心肌內(nèi)小動(dòng)脈，表現(xiàn)為缺血性心臟病。對(duì)不明原因的老年心臟病患者(尤其心絞痛癥狀不明顯者)，或年輕的限制性心肌病患者，要注意除外淀粉樣心肌病。 心電圖檢查

23、時(shí)可發(fā)現(xiàn)，肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓、各種心律失常、Q波和ST-T改變(酷似急性心肌梗死)等。超聲心動(dòng)圖是診斷心臟淀粉樣變最有價(jià)值的無(wú)創(chuàng)檢查，可顯示心室壁增厚、室間隔增厚和增強(qiáng)的顆粒狀光點(diǎn)(granular sparkling)回聲，后者高度提示淀粉樣心肌病。臨床表現(xiàn)應(yīng)用多普勒超聲可評(píng)價(jià)心臟舒張功能，初期為心室松弛障礙，以后出現(xiàn)減速時(shí)間縮短(150ms)，最后呈現(xiàn)縮窄性心包炎樣改變。左室射血分?jǐn)?shù)多數(shù)正常，晚期可降低。其他異常所見(jiàn)包括心瓣膜增厚和關(guān)閉不全、心房擴(kuò)大和心房附壁血栓(罕見(jiàn))。聯(lián)合應(yīng)用心電圖和超聲心動(dòng)圖檢查最有診斷價(jià)值。經(jīng)靜脈導(dǎo)管進(jìn)行心內(nèi)活檢，作組織病理學(xué)檢查，對(duì)確診淀粉樣心肌病有重要意義。 (2

24、)淀粉樣腎?。?腎臟是淀粉樣蛋白最常侵犯的部位之一，腎淀粉樣變可能是淀粉樣變患者最嚴(yán)重的表現(xiàn)和主要死亡原因。臨床表現(xiàn)腎淀粉樣變?cè)贏L和AA(包括繼發(fā)性、家族性地中海熱和慢性靜脈吸毒成癮者)淀粉樣變均常見(jiàn)。 腎淀粉樣變的主要表現(xiàn)是腎病綜合征和腎功能衰竭。蛋白尿十分常見(jiàn)，重者可有大量蛋白尿(24h尿蛋白定量3.5g者稱(chēng)為“腎病性蛋白尿”)，35%AL和50淀粉樣變患者出現(xiàn)腎病綜合征。血尿相對(duì)少見(jiàn)，但明顯血尿可提示下泌尿道淀粉樣蛋白浸潤(rùn)。膿尿和管型尿也可出現(xiàn)，但不常見(jiàn)。腎靜脈血栓形形形形成是腎淀粉樣變病人較常見(jiàn)的并發(fā)癥。高血壓較罕見(jiàn)。臨床表現(xiàn)慢性腎功能不全較多見(jiàn)，有時(shí)也可發(fā)生急性腎功能不全(多繼發(fā)于

25、血容量不足、低血壓、休克、出血等并發(fā)癥之后)，尿毒癥是腎淀粉樣變的晚期表現(xiàn)，但透析治療可穩(wěn)定病情。有時(shí)可出現(xiàn)腎性糖尿、腎性尿崩、腎小管酸中毒、范可尼綜合征等腎小管功能異常，陰莖異常勃起和腎血管異常也有報(bào)道。腎淀粉樣變患者的預(yù)后主要與血肌酐和尿蛋白水平有關(guān)。相當(dāng)一部分需要透析的腎衰竭患者，同時(shí)合并腎上腺淀粉樣變，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能減低。 臨床表現(xiàn)淀粉樣蛋白主要沉積于腎小球和腎小動(dòng)脈壁，也可沿腎小管基底膜沉積，或沉積于小管周?chē)ＤI小球內(nèi)的淀粉樣蛋白沉積，主要見(jiàn)于系膜區(qū)、內(nèi)皮下和上皮下等部位。大量淀粉樣蛋白沉積可引起腎小球硬化、腎小動(dòng)脈狹窄或閉塞、腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化及單核細(xì)胞浸潤(rùn)等。早期腎淀粉樣

26、變時(shí)，腎臟多增大或大小正常，而晚期腎衰竭時(shí)則有雙腎萎縮。腎活檢組織切片作剛果紅染色等項(xiàng)檢查，是腎淀粉樣變的主要診斷依據(jù)。 (3)呼吸系統(tǒng)淀粉樣變： 臨床表現(xiàn)呼吸道的任何部位，包括鼻咽、喉、氣管支氣管樹(shù)和肺臟，均可有淀粉樣變發(fā)生。它既可作為惟一受累及的系統(tǒng)，即上呼吸道和(或)下呼吸道局灶性淀粉樣變，也可為系統(tǒng)性淀粉樣變的一部分，約20和大多數(shù)AL淀粉樣變累及呼吸道。氣管支氣管和肺臟可以呈結(jié)節(jié)性或彌漫性病變，臨床癥狀取決于淀粉樣蛋白沉積的部位和范圍。一般局灶性或結(jié)節(jié)性淀粉樣變呈良性經(jīng)過(guò)，與系統(tǒng)性淀粉樣變不相關(guān)，而彌漫性淀粉樣變與原發(fā)性系統(tǒng)性(AL)淀粉樣變有關(guān)，長(zhǎng)期預(yù)后差。臨床表現(xiàn) 目前認(rèn)為呼吸道

27、淀粉樣變有以下5種類(lèi)型： 單純性氣管支氣管結(jié)節(jié)性淀粉樣變： 可有呼吸道出血和(或)梗阻。彌漫性氣管支氣管淀粉樣浸潤(rùn)： 廣泛的黏膜下淀粉樣蛋白沉積可引起呼吸困難和發(fā)作性喘憋。盡管臨床癥狀較重，但X線(xiàn)檢查往往大致正常。孤立性結(jié)節(jié)樣的肺淀粉樣變： 肺組織可有單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)內(nèi)含有巨細(xì)胞。一般癥狀較輕，預(yù)后較好。對(duì)癥狀明顯者可行結(jié)節(jié)切除。彌漫性肺實(shí)質(zhì)淀粉樣變： 臨床表現(xiàn)常見(jiàn)于原發(fā)性系統(tǒng)性(AL)淀粉樣變，多伴有心臟受累，大量淀粉樣蛋白沉積于肺泡間隔，癥狀重，預(yù)后差，常因嚴(yán)重肺泡毛細(xì)血管阻塞引起死亡。Hilar腺?。?較少見(jiàn)。其他表現(xiàn)包括胸腔積液、膈肌無(wú)力、肺動(dòng)脈高壓和孤立性縱隔腫物等。 (4)消化

28、系統(tǒng)淀粉樣變： 胃腸道受累在所有類(lèi)型淀粉樣變中均較常見(jiàn)，消化系統(tǒng)任何部位均可發(fā)生淀粉樣變，包括舌、齒齦、食管、胃腸及肝臟等。 巨舌、齒齦增厚在查體時(shí)相當(dāng)常見(jiàn)。巨舌常常提示原發(fā)性(AL)淀粉樣變，發(fā)生率約10%，可以是其首發(fā)表現(xiàn)。臨床表現(xiàn)巨舌可影響吞咽和呼吸，嚴(yán)重時(shí)偶可導(dǎo)致嚴(yán)重的阻塞性呼吸暫停，需要持續(xù)經(jīng)鼻正壓通氣或氣管切開(kāi)。食管淀粉樣變可出現(xiàn)食管腫脹和蠕動(dòng)僵硬(圖2)。 胃淀粉樣變可致胃動(dòng)力異常、出血、惡心、嘔吐、幽門(mén)梗阻、胃酸缺乏和維生素B12缺乏等，有時(shí)表現(xiàn)酷似胃癌。X檢查所見(jiàn)無(wú)特異性，而胃鏡檢查結(jié)果常對(duì)診斷有較大意義，確診依賴(lài)于活檢組織切片的剛果紅染色結(jié)果。 小腸和結(jié)腸淀粉樣變可引起腹瀉

29、、便秘、腹瀉便便秘交替、腸出血、腸梗阻、腸穿孔和缺血性腸壞死等，可出現(xiàn)維生素B12缺乏癥、吸收不良綜合征和蛋白丟失性腸病。臨床表現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積多見(jiàn)于腸黏膜下及血管叢。直腸淀粉樣變也很常見(jiàn)。除淀粉樣蛋白直接沉積外，自主神經(jīng)病變也是引起胃腸道運(yùn)動(dòng)障礙的重要因素。 肝淀粉樣變十分常見(jiàn)，實(shí)際上所有AA淀粉樣變患者，以及多數(shù)AL淀粉樣變患者均有肝受累。肝淀粉樣變主要表現(xiàn)為肝大，而門(mén)脈高壓、肝內(nèi)膽汁郁積及肝功能不全等發(fā)生較少。肝大可以異常顯著，常與肝功酶異常的程度不平行。血清堿性磷酸酶和轉(zhuǎn)氨酶可輕度增高，而高膽紅素血癥不常見(jiàn)，一旦出現(xiàn)黃疸則提示預(yù)后不良。臨床表現(xiàn)脾淀粉樣變可引起脾大，通常無(wú)癥狀；臨床上不

30、出現(xiàn)脾功能亢進(jìn)的表現(xiàn)(如白細(xì)胞減少、血小板減少)，事實(shí)上外周血常見(jiàn)到，豪-周小體，提示功能性脾缺如。因大量淀粉樣蛋白沉積致肝脾顯著腫大，個(gè)別患者可有自發(fā)性肝破裂或脾破裂，需要外科緊急手術(shù)治療。 齒齦、舌或直腸黏膜活檢是淀粉樣變?cè)\斷的常用方法之一。肝活檢在淀粉樣變?cè)\斷中應(yīng)用相對(duì)較少。 (5)神經(jīng)系統(tǒng)淀粉樣變： 周?chē)窠?jīng)受淀粉樣蛋白浸潤(rùn)后，可出現(xiàn)感覺(jué)障礙、肢體無(wú)力和無(wú)痛性潰瘍，通常表現(xiàn)為肢端、對(duì)稱(chēng)性、進(jìn)行性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病，以感覺(jué)神經(jīng)受累為著，下肢受累較上肢多見(jiàn)且更為嚴(yán)重。臨床表現(xiàn)自主神經(jīng)也可受累，常與周?chē)陨窠?jīng)病伴發(fā)，表現(xiàn)為胃腸道運(yùn)動(dòng)異常、括約肌功能障礙、陽(yáng)萎、出汗障礙、或體位性低血壓等。臨床上

31、，淀粉樣變神經(jīng)病與糖尿病神經(jīng)病變相似。顱神經(jīng)病較罕見(jiàn)，脊神經(jīng)根、交感神經(jīng)節(jié)、腦等部位也可受到浸潤(rùn)，出現(xiàn)與受損部位有關(guān)的癥狀、體征。腦脊液生化可見(jiàn)蛋白質(zhì)和(或)IgG輕、中度增高。肌電圖檢查，可見(jiàn)神經(jīng)源性損害。周?chē)窠?jīng)淀粉樣變的確診有賴(lài)于腓神經(jīng)活檢，在小的有髓纖維和無(wú)髓纖維，常見(jiàn)到軸索變性。臨床表現(xiàn)周?chē)窠?jīng)病見(jiàn)于20%35%AL和2淀粉樣變患者，嚴(yán)重的周?chē)窠?jīng)和自主神經(jīng)病變是家族性淀粉樣多神經(jīng)病(ATTRA、Gel、AApo-A1的突出表現(xiàn)。 腕管綜合征常見(jiàn)于AL、A2 M和ATTR淀粉樣變，與AA淀粉樣變無(wú)關(guān)聯(lián)。腕管綜合征為淀粉樣蛋白沉積在腕韌帶，致使正中神經(jīng)受壓和手動(dòng)脈供血不足所致，需要手術(shù)

32、治療。 (6)皮膚淀粉樣變： 50%以上的AL或AA淀粉樣變患者的皮膚有淀粉樣蛋白沉積，不論臨床上有無(wú)明顯皮損。皮膚病變主要見(jiàn)于面部和軀干部，主要表現(xiàn)有皮膚增厚、腫脹、“蠟樣變”、紫癜、斑塊、水皰、色素沉著、結(jié)節(jié)及變硬的丘疹樣改變等，有時(shí)酷似硬皮病或黏液性水腫；出血性水皰、苔蘚樣皮損、指甲萎縮、乳房病變、脫發(fā)和斑禿等也有報(bào)道。臨床表現(xiàn)皮膚和黏膜的小血管內(nèi)皮下淀粉樣蛋白沉積，可導(dǎo)致毛細(xì)血管脆性增加和皮膚黏膜出血，自發(fā)性眶周紫癜引起典型的“網(wǎng)球拍眼”(racoon eyes)改變，常常提示AL淀粉樣變。 淀粉樣蛋白主要沉積于真皮和皮下血管壁，?？衫奂捌つw附屬器。局部皮膚淀粉樣變主要有苔蘚型和結(jié)節(jié)型

33、兩種。苔蘚型淀粉樣變多見(jiàn)于中老年人，好發(fā)部位為下肢和臀部，表現(xiàn)為連成片的丘疹樣變，酷似苔蘚。皮膚活檢可見(jiàn)真皮乳頭部少量或散在淀粉樣蛋白沉積，也可見(jiàn)局部角化過(guò)度。臨床表現(xiàn)結(jié)節(jié)型淀粉樣變多在四肢、軀干、面部或?頭處，為單一或多發(fā)的結(jié)節(jié)或腫塊，呈棕色或金黃色，有時(shí)伴出血傾向。皮膚活檢可見(jiàn)真皮、皮下組織和血管壁均有很多淀粉樣蛋白沉積。 (7)淀粉樣關(guān)節(jié)病變： 各種類(lèi)型的淀粉樣變均可累及關(guān)節(jié)，尤以AL和A2M淀粉樣變易于出現(xiàn)。 AL淀粉樣變主要累及肩、腕、膝及指間關(guān)節(jié)等部位，可有晨僵、關(guān)節(jié)周?chē)浗M織腫脹、壓痛和活動(dòng)受限等，有時(shí)酷似類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。半數(shù)以上病人的關(guān)節(jié)處可見(jiàn)皮下結(jié)節(jié)，部分患者可出現(xiàn)腕管綜合征和

34、(或)“肩墊征”(shoulder pad sign)。臨床表現(xiàn)淀粉樣蛋白還可沉積于骨骼肌，出現(xiàn)性肌肥大或肌病。骨大量淀粉樣蛋白浸潤(rùn)可引起溶骨性病變，導(dǎo)致病理性骨折。 A2M淀粉樣變的主要表現(xiàn)有腕管綜合征、關(guān)節(jié)積液、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、脊柱關(guān)節(jié)病和囊性骨破壞等。 骨關(guān)節(jié)炎、焦磷酸鈣沉積病及椎間盤(pán)鈣化等也可伴關(guān)節(jié)淀粉樣變。 (8)內(nèi)分泌腺淀粉樣變： AL和AA淀粉樣變均可引起內(nèi)分泌腺體的結(jié)構(gòu)損傷和功能障礙。腎上腺淀粉樣變致功能減退近年認(rèn)為并不少見(jiàn)，常伴發(fā)于腎淀粉樣變，輕者可出現(xiàn)乏力、納差、色素沉著、低血壓宦者可出現(xiàn)阿迪森危象。臨床表現(xiàn)據(jù)報(bào)道，一組22例，腎淀粉樣變患者(AL12例，AA10例)中，13

35、例患者臨床檢查和實(shí)驗(yàn)室所見(jiàn)或病理證實(shí)有腎上腺功能減退，其中2例，死于阿迪森危象。甲狀腺淀粉樣變患者可有皮膚干燥、納差、乏力、怕冷、便秘、心動(dòng)過(guò)緩等表現(xiàn)，有的可伴有水腫蛋白尿。睪丸淀粉樣變可出現(xiàn)性功能減退的表現(xiàn)。 2.各種類(lèi)型淀粉樣變的臨床特點(diǎn) (1)AL淀粉樣變： AL淀粉樣變包括原發(fā)性及骨髓瘤相關(guān)的淀粉樣變。原發(fā)性淀粉樣變是相當(dāng)常見(jiàn)的一種臨床綜合征，一般伴有漿細(xì)胞異常增生和免疫球蛋白或其相關(guān)物質(zhì)的異常，其淀粉樣物沉積多為免疫球蛋白輕鏈。臨床表現(xiàn)其發(fā)病一般與感染性、炎癥性、腫瘤性或家族性疾患無(wú)關(guān)。 原發(fā)性淀粉樣變多發(fā)于中、老年，平均好發(fā)年齡在60歲左右。其主要臨床特點(diǎn)有： 巨舌；非血小板減少性

36、紫癜；類(lèi)風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎；限制性心肌病；腎病綜合征；腕管綜合征；感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)障礙；出血性素質(zhì)，常與獲得性第X因子缺陷有關(guān)；血清或尿中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白或輕鏈，其中以輕鏈為主。 多發(fā)性骨髓瘤病人中有6%15%伴發(fā)淀粉樣變。臨床表現(xiàn)這種淀粉樣變多與輕鏈過(guò)多沉積于組織有關(guān)，以輕鏈為多見(jiàn)(圖3，4)。 (2)AA淀粉樣變： AA淀粉樣變又稱(chēng)繼發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變或反應(yīng)性淀粉樣變，是最常見(jiàn)的系統(tǒng)性淀粉樣變性。其病因主要有長(zhǎng)期感染性(如麻風(fēng)、骨髓炎、結(jié)核)或非感染性(如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、家族性地中海熱)炎癥，以及少數(shù)腫瘤等。 在發(fā)展中國(guó)家，AA淀粉樣變多發(fā)生于未經(jīng)治療的長(zhǎng)期感染后。以結(jié)核、麻風(fēng)(尤其瘤型麻

37、風(fēng))伴發(fā)淀粉樣變較多見(jiàn)，但不同國(guó)家或地區(qū)的發(fā)生率差別很大。臨床表現(xiàn)據(jù)報(bào)道，印度約3/4(150/200)的繼發(fā)性淀粉樣變系結(jié)核病引起，而北美極少由結(jié)核病引起。瘤型麻風(fēng)伴發(fā)淀粉樣變主要發(fā)生于非洲、印度、東南亞、南美洲等地，發(fā)生率為3%33%。慢性骨髓炎、支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化、慢性腎盂腎炎、褥瘡、梅毒、二醋嗎啡(海洛因)成癮者、截癱伴感染、慢性肝病、慢性細(xì)菌性痢疾、亞急性感染性心內(nèi)膜炎、慢性膿胸、血吸蟲(chóng)病等慢性感染，也可伴發(fā).繼發(fā)性淀粉樣變。 在許多國(guó)家，包括歐美發(fā)達(dá)國(guó)家和我國(guó)，結(jié)核病、麻風(fēng)等慢性感染的發(fā)生率已顯著下降，AA淀粉樣變多數(shù)由慢性風(fēng)濕性疾病引起。臨床表現(xiàn)其中以類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最常見(jiàn)，幼年

38、慢性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等較多見(jiàn)，其他，如賴(lài)特綜合征、銀屑病關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎、貝赫切特病、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、舍格倫綜合征、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性腸病和Wipple綜合征等也可伴發(fā)繼發(fā)性淀粉樣變。國(guó)外尸檢結(jié)果提示，近25%的RA患者有淀粉樣蛋白沉積，病變程度與RA的病情嚴(yán)重程度和病程相關(guān)。有研究提示AA淀粉樣變是RA病人出現(xiàn)腎病綜合征的最常見(jiàn)原因，RA患者的死亡原因中至少10%為淀粉樣變所致。臨床表現(xiàn) AA淀粉樣變臨床上有多系統(tǒng)受累，以腎臟病變最為突出，出現(xiàn)腎病綜合征、腎功能衰竭和腎小管功能障礙；胃腸道受累、肝大、脾腫大和自主神經(jīng)病較多見(jiàn)；周?chē)窠?jīng)病和心肌病罕見(jiàn)。AA淀粉樣變進(jìn)

39、展較緩慢，生存期通常超過(guò)10年。 已發(fā)現(xiàn)AA淀粉樣變與一些腫瘤有關(guān)，主要見(jiàn)于腎癌和霍奇金病，心房黏液瘤較罕見(jiàn)。 AA淀粉樣變也可發(fā)生于家族性地中海熱(FMF)病人，F(xiàn)MF為常染色體隱性遺傳，主要發(fā)病地區(qū)為地中海沿岸和中東地區(qū)，是一種周期性發(fā)熱疾病，伴漿膜炎、關(guān)節(jié)炎和皮疹。臨床表現(xiàn)不同種族的FMF病人中淀粉樣變的發(fā)生率也不同，平均20.3%，以猶太人中發(fā)生率最高(32.3%)，以腎臟病變?yōu)橹?，出現(xiàn)蛋白尿、腎病綜合征。秋水仙堿治療可減少發(fā)熱發(fā)作的次數(shù)和嚴(yán)重程度， 另外，AA淀粉樣變還可發(fā)生于Mlmkle-Wells綜合征病人，該綜合征也是一種遺傳性周期性發(fā)熱疾病，表現(xiàn)為腎損害、耳聾、蕁麻疹和發(fā)熱。

40、 (3)ATTR淀粉樣變： ATTR淀粉樣變包括大多數(shù)家族性淀粉樣變和老年性系統(tǒng)性淀粉樣變，也是一種系統(tǒng)性疾病，可累及周?chē)妥灾魃窠?jīng)系統(tǒng)、心臟和胃腸道，與AL淀粉樣變十分相似；但與AL淀粉樣變不同，腎臟損害罕見(jiàn)為其主要特點(diǎn)。臨床表現(xiàn) ATTR淀粉樣變可發(fā)生于變異(點(diǎn)突變)TTR及正常TTR兩種分子結(jié)構(gòu)。變異TTR與大多數(shù)(50%以上)家族性(遺傳性)淀粉樣變有關(guān)，常染色體顯性遺傳，通常累及心臟和(或)周?chē)窠?jīng)，絕大多數(shù)患者在3070歲發(fā)病，臨床病程常達(dá)515年，逐漸進(jìn)展。正常序列TTR形成的淀粉樣蛋白常常沉積在心室、胃腸道、腕韌帶等器官，多見(jiàn)于老年人。另外，并非所有的變異TTR均與淀粉樣變有關(guān)

41、。截止到1999年6月，在127個(gè)氨基酸TTR分子中的55個(gè)位子，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)71種不同的淀粉樣變相關(guān)氨基酸替換。臨床表現(xiàn) 不同的TTR突變導(dǎo)致的家族性淀粉樣變綜合征，常有不同的受累器官和臨床表現(xiàn)，特定的TTR突變常有其特異的臨床表型，臨床上可分為神經(jīng)病變?yōu)橹?、心肌病變?yōu)橹?、混合神?jīng)病變和心肌病變、腕管綜合征。 神經(jīng)淀粉樣變綜合征： 以前稱(chēng)為家族性淀粉樣變多神經(jīng)病(FAP)I型，以突出的周?chē)妥灾魃窠?jīng)病變?yōu)樘攸c(diǎn)，也累及心臟、胃腸道和眼玻璃體。臨床有進(jìn)行性感覺(jué)周?chē)窠?jīng)病，多見(jiàn)于下肢，伴溫度覺(jué)和痛覺(jué)喪失；突出的自主神經(jīng)和胃腸道紊亂，出現(xiàn)體位性低血壓、陽(yáng)萎、汗液減少、腹瀉和便秘等；可有不同程度的心臟和腎

42、臟損害，在疾病進(jìn)展期，蛋白尿、腎衰竭、腦神經(jīng)受累、唾液分泌減少、巨舌、甲狀腺腫大和神經(jīng)性膝關(guān)節(jié)或踝關(guān)節(jié)損傷也出現(xiàn)；視覺(jué)損害(瞳孔邊緣不整、玻璃體渾濁和光反射遲鈍等)也有報(bào)道。臨床表現(xiàn)最早發(fā)現(xiàn)和最常見(jiàn)的變異TTR是TTRMetl30，即30位的纈氨酸被蛋氨酸代替，貝葡萄牙、日本和瑞典北部人群。發(fā)病年齡多3050歲。 混合神經(jīng)病變和心肌病變： 這些TTR變異以同時(shí)有神經(jīng)病(自主神經(jīng)病變?yōu)橹?和心肌病為突出特點(diǎn)，病人常死于心臟損害。TTR-丙氨酸(TTR-Ala)是變異TTR之一，最早見(jiàn)于美西弗吉尼亞的愛(ài)爾蘭后裔，在北愛(ài)爾蘭相當(dāng)見(jiàn)，影響1%的人群。 腕管綜合征： 一些TTR突變以腕管綜合為突出特點(diǎn)，

43、玻璃體渾濁常見(jiàn)，心肌病常是死原因。臨床表現(xiàn)最初見(jiàn)于印第安納州的瑞士人，變TTR是TTR Ser84，即84位的異亮氨酸被氨酸代替；其他突變類(lèi)型(如TTR His58)也報(bào)道。 心肌病變： 一組特殊的TTR突變以家族性心肌病為特點(diǎn)，不伴有神經(jīng)病。TTR ILE122(異亮氨酸替代了122位的纈氨酸)見(jiàn)于3%4%美國(guó)黑人；TTR Met111在丹麥人有報(bào)道。 老年人(70歲)的腦、心臟、主動(dòng)脈和胰腺常有少量淀粉樣蛋白沉積。老年性系統(tǒng)性淀粉樣變以心臟受累為主，也可累及肺臟和血管。心室TTR沉積見(jiàn)于10%25%年齡超過(guò)80歲老年人，其淀粉樣蛋白為正常序列TTR或變異TTR(TTR Ile122)。臨床

44、表現(xiàn)老年人出現(xiàn)心肌淀粉樣變和充血性心力衰竭，應(yīng)注意區(qū)別ATTR(中位生存期5年)和AL(中位生存期6個(gè)月)，二者的預(yù)后不同。 (4)A2 M淀粉樣變： A2 M淀粉樣變又稱(chēng)為血液透析相關(guān)性淀粉樣變，主要見(jiàn)于長(zhǎng)期接受血液透析的腎衰竭患者，該病最早可在透析后5年出現(xiàn)，在透析后10年的發(fā)生率增至20%，15年達(dá)30%50%，80%100%病人在透析20年出現(xiàn)A2 M淀粉樣變；已有報(bào)道，接受腹膜透析和未予透析治療的慢性腎功能衰竭患者也可出現(xiàn)A2 M淀粉樣變。臨床表現(xiàn) A2M淀粉樣變主要累及滑膜，臨床上以骨和關(guān)節(jié)癥狀為特點(diǎn)，包括腕管綜合征、持續(xù)關(guān)節(jié)積液、脊柱關(guān)節(jié)病和骨的囊性改變。腕管綜合征通常是本病的首

45、發(fā)表現(xiàn)。持續(xù)關(guān)節(jié)積液可見(jiàn)于50%接受透析達(dá)12年以上病人，雙側(cè)大關(guān)節(jié)(肩、膝、腕和髖)受累多見(jiàn)；滑液是非炎癥性的，剛果紅染色可發(fā)現(xiàn)2微球蛋白淀粉樣沉積物。脊柱關(guān)節(jié)病可有椎間盤(pán)破壞和椎旁侵蝕性病變。股骨頭、髖臼、肱骨、脛骨、椎體和腕骨的囊性變有時(shí)可導(dǎo)致病理性骨折。臨床表現(xiàn)內(nèi)臟2微球蛋白沉積較少見(jiàn)，胃腸道、心臟、肝、肺、前列腺、腎上腺、舌、肌腱和臀部皮下組織等也可受累。腎移植是有效的預(yù)防和治療方法。 (5)其他類(lèi)型的淀粉樣變： 其他家族性(遺傳性)淀粉樣變： AApo-Al淀粉樣變又稱(chēng)為型神經(jīng)淀粉樣變(英格蘭/格格蘭/愛(ài)爾蘭型)，首先在英格蘭等地區(qū)發(fā)現(xiàn)，主要表現(xiàn)為下肢周?chē)窠?jīng)病(肢體感覺(jué)障礙)、明

46、顯的腎損害和十二指腸潰瘍等。AGel淀粉樣變又稱(chēng)為型神經(jīng)淀粉樣變(芬蘭型)，首先在芬蘭病人中發(fā)現(xiàn)，以進(jìn)行性顱神經(jīng)病、角膜損害和皮膚改變?yōu)樘攸c(diǎn)。臨床表現(xiàn)AFib和ALys淀粉樣變?yōu)榧易逍猿Ｈ旧w遺傳淀粉樣變，主要累及腎臟，不伴神經(jīng)病變。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)淀粉樣變： 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淀粉樣變包括： ACys淀粉樣變，又稱(chēng)為遺傳性腦出血伴淀粉樣變(冰島型)；A淀粉樣變，包括遺傳性腦出血伴淀粉樣變(荷蘭型)、阿爾茨海默病和唐氏綜合征；APrp淀粉樣變，包括Creutzfeldt-Jakob病(CJD)、Gerstmann-Straussler-Scheinker(GSS)病、致死性家族性失眠癥(FFI)

47、、瘋牛病(牛海綿狀腦病)、克魯病和羊瘙癢病。臨床表現(xiàn) 角膜淀粉樣變： 包括AGel、Aker、和ALac淀粉樣變，均為常染色體顯性遺傳。 其他局灶性淀粉樣變： 4種多肽激素已經(jīng)被確定為組織特異的局灶淀粉樣變的前體蛋白： AANF在孤立性心房淀粉樣變；ACal在甲狀腺髓樣癌；AIAPP在老年人的胰島，可能參與2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制；APro來(lái)至垂體腺瘤；以及Aker局限于皮膚(圖5)。 另外，免疫球蛋白輕鏈(或)也可在器官局部沉積，局灶性AL淀粉樣變常見(jiàn)于呼吸道和肺、下泌尿道、皮膚、縱隔和后腹膜。臨床表現(xiàn) 外周神經(jīng)病發(fā)生于25%31%的AL病人，但是在AA病人中少見(jiàn)。累及的肌肉骨骼也可能發(fā)生于原發(fā)

48、性和繼發(fā)性淀粉樣病。淀粉樣物質(zhì)的關(guān)節(jié)沉積經(jīng)常較類(lèi)似于RA的臨床表現(xiàn)。尸檢發(fā)現(xiàn)，在所有關(guān)節(jié)腫都可能存在淀粉樣物質(zhì)的關(guān)節(jié)沉積。AL淀粉樣病造成關(guān)節(jié)病是亞急性的，進(jìn)展性的，本質(zhì)上是一致的。常見(jiàn)的受累關(guān)節(jié)有肩、腕、膝、MCP和PIP。關(guān)節(jié)僅輕微觸痛，伴輕微晨僵。CTS常見(jiàn)于患B2M疾病的病人，發(fā)生直接與血液透析的年數(shù)的承受力相關(guān)。臨床表現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)存在于60%病例中。AL淀粉樣病可能與軟組織腫脹和滑膜沉積有關(guān)，多達(dá)75%病例?！凹鐗|”的體征涉及肱骨關(guān)節(jié)盂關(guān)節(jié)的淀粉樣物質(zhì)沉積。掌側(cè)筋膜可能變成結(jié)節(jié)樣，并疼痛、收縮和變?nèi)醵龊?。肌肉也可能因衰弱和疼痛而產(chǎn)生假肥大。肩胛肱骨關(guān)節(jié)的外周關(guān)節(jié)炎發(fā)生于滑液組織和肩峰

49、下黏液，類(lèi)似旋肌的撕裂或黏液囊。透析8年的病人往往發(fā)展為兩側(cè)的滲出，膝和肩的滲出常發(fā)生。包含淀粉樣沉積骨的關(guān)節(jié)囊損傷發(fā)生于DRA病中，通常累及長(zhǎng)骨末端而使之易于骨折。臨床表現(xiàn) 皮損開(kāi)始常對(duì)稱(chēng)發(fā)生于小腿脛骨前，繼之前臂伸側(cè)腰背及股部，早期皮疹為針頭大小褐色斑疹后變成尖頭丘疹，漸漸增大成黃豆大小、半球形、圓錐形或多角形丘疹，可以呈褐色、黃色、淡紅色或正常膚色，皮疹質(zhì)硬，表面可以呈蠟樣光洋，可有少許鱗屑，或角化粗糙，早期皮疹散存，以后則密集成片，但常不融合，小腿及背部皮疹常沿皮紋呈念珠狀排列，具有診斷價(jià)值。中央皮損可形成大片疣狀增生或苔蘚化斑片，可見(jiàn)色素沉著及搔痕，不滲出糜爛，自覺(jué)劇烈瘙癢，瘙癢亦可

50、先于皮損l2個(gè)月，無(wú)全身癥狀，該病多在青壯年，中年人發(fā)生，皮疹一旦出現(xiàn)極難消失，病程可數(shù)年至數(shù)十年不等(圖6)。并發(fā)癥 1.淀粉樣蛋白主要沉積在心肌和傳導(dǎo)系統(tǒng)，導(dǎo)致心臟舒張功能障礙、充血性心力衰竭和心律失常，包括傳導(dǎo)阻滯、房性和室性快速心律失常。淀粉樣蛋白在心室肌沉積引起心臟擴(kuò)大，縮窄性心包炎，淀粉樣心肌病。 2.腎淀粉樣變的主要并發(fā)癥是腎病綜合征和腎功能衰竭。 3.單純性氣管支氣管結(jié)節(jié)性淀粉樣變： 可有呼吸道出血和(或)梗阻。彌漫性肺實(shí)質(zhì)淀粉樣變： 常因嚴(yán)重肺泡毛細(xì)血管阻塞引起死亡。 并發(fā)癥4.小腸和結(jié)腸淀粉樣變可引起腹瀉、便秘、腹瀉便便秘交替、腸出血、腸梗阻、腸穿孔和缺血性腸壞死等。 5.

51、自主神經(jīng)受累時(shí)，常與周?chē)陨窠?jīng)病伴發(fā)，可并發(fā)胃腸道運(yùn)動(dòng)異常、括約肌功能障礙、陽(yáng)萎、出汗障礙、或體位性低血壓等。實(shí)驗(yàn)室檢查 1.血常規(guī)及血沉 繼發(fā)性淀粉樣變病因原發(fā)病而異，可有輕度貧血，白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，血沉增快。原發(fā)性和家族型無(wú)異常改變。繼發(fā)于漿細(xì)胞病者，可見(jiàn)周?chē)河屑t細(xì)胞串錢(qián)現(xiàn)象。 2.尿常規(guī) 有腎病者可見(jiàn)有蛋白尿、白細(xì)胞、紅細(xì)胞或管型。 3.免疫學(xué)檢查 血、尿的蛋白電泳和血清免疫球蛋白定量測(cè)定，若發(fā)現(xiàn)特殊的免疫球蛋白，對(duì)AL淀粉樣變病的診斷有重要意義。其他輔助檢查 1.心電圖 有心臟病者可見(jiàn)有低電壓、心肌梗死樣改變，心房纖顫，房室傳導(dǎo)阻滯，病竇綜合綜合征等。 2.X線(xiàn)檢查 本病常多發(fā)性對(duì)稱(chēng)

52、性累及關(guān)節(jié)，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)部位軟組織腫塊，靠近關(guān)節(jié)端的骨質(zhì)可顯示溶骨性改變，亦可有局限壞死。由于骨關(guān)節(jié)缺血，近關(guān)節(jié)端骨質(zhì)可呈局限性壞死，關(guān)節(jié)面變扁，骨質(zhì)顯示致密。當(dāng)累及髖部時(shí)，其X線(xiàn)表現(xiàn)宛如股骨頭缺血性壞死。邊緣清楚，無(wú)硬化邊緣，也無(wú)死骨形成或骨膜反應(yīng)。椎體發(fā)病時(shí)，可出現(xiàn)廣泛的骨質(zhì)疏松和囊性骨性破壞。其他輔助檢查錐體壓縮可呈楔形，類(lèi)似骨髓瘤改變。 3.淀粉樣物質(zhì)超微結(jié)構(gòu)檢查 電鏡下淀粉樣物質(zhì)為直徑(7090)lO-10m的非分支硬纖維，每支纖維可由25個(gè)細(xì)支直徑(2530)10-10m圍繞纖維的長(zhǎng)軸平行排列，主要沉積在細(xì)胞外，沉積的原纖維被分離后用X線(xiàn)衍射分析時(shí)，具有特征性的折疊片狀形成。診斷 本

53、病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，早期不易識(shí)別，往往有多系統(tǒng)受損，要正確診斷必須了解臨床表現(xiàn)特點(diǎn)。 1.臨床表現(xiàn)特點(diǎn) (1)AL淀粉樣變病： 為系統(tǒng)性受累，包括繼發(fā)于漿細(xì)胞病和原發(fā)性?xún)煞N亞型。前者發(fā)病年齡和漿細(xì)胞病相同，后者多在40歲以上，兩者發(fā)病均以男性為多。除有漿細(xì)胞病的特征外，最常見(jiàn)的全身癥狀有疲勞、消瘦、感覺(jué)異常、昏眩及聲音改變，是本病常見(jiàn)的早期癥狀。早期體征有踝部水腫、紫斑、肝脾腫大，約1/5的病人有巨舌，伴頜下結(jié)構(gòu)腫脹、齒齦增生和舌硬化。診斷受累的器官系統(tǒng)如下： 心血管病變有以下表現(xiàn)： A.充血性心力衰竭： 是本病常見(jiàn)的表現(xiàn)，可見(jiàn)于半數(shù)病人，呈慢性進(jìn)行性心臟擴(kuò)大，但顯著擴(kuò)大者少見(jiàn)，對(duì)治療反應(yīng)不良

54、，可對(duì)洋地黃敏感而猝死。約1/3病人有心絞痛。 B.限制性心肌?。?出現(xiàn)心肌僵硬，心肌舒張不良，主要表現(xiàn)右心衰竭、周?chē)[明顯。 C.心律失常及直立性低血壓。 呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)： 由肺泡隔及肺血管淀粉樣變性引起，癥狀有咳嗽、氣喘，各級(jí)支氣管受累嚴(yán)重時(shí)，可發(fā)生呼吸衰竭。診斷喉部病變癥狀酷似喉癌，可引起聲音嘶啞。 消化系統(tǒng)表現(xiàn)： 本病易累及消化道，但往往無(wú)癥狀。病變廣泛時(shí)可引起胃腸功能紊亂、不完全性幽門(mén)梗阻、胃癌樣特征、食管梗阻、假性腸梗阻、消化道出血、腸穿孔、腸梗死及腹瀉等。結(jié)腸病變可出現(xiàn)潰瘍性結(jié)腸炎樣或結(jié)腸癌樣癥狀。個(gè)別病人則以吸收不良和腹水為主要表現(xiàn)。多數(shù)病人都有腹脹、腹痛、腹瀉、便秘等非特異性

55、癥狀。半數(shù)病人有肝大，早期肝功能僅有輕度改變，后期可出現(xiàn)肝內(nèi)膽汁淤積癥，并引起進(jìn)行性加重的黃疸。診斷 神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)： 約1/5的病人有周?chē)窠?jīng)病變，通常為肢端對(duì)稱(chēng)性進(jìn)行性發(fā)展。開(kāi)始為感覺(jué)神經(jīng)障礙，以麻木為主，其次為感覺(jué)異常，也可有感覺(jué)缺失。痛溫感障礙較振動(dòng)、位置感覺(jué)障礙發(fā)生為早，下肢受累較上肢為早，故早期常發(fā)生下肢感覺(jué)分離。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)也可發(fā)生病變，引起肌力下降，腱反射低下，下肢萎縮，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)麻痹和腕管綜合征等。自主神經(jīng)受累主要表現(xiàn)為直立性低血壓，頑固性腹瀉，其次為眩暈或暈厥、直腸和膀胱功能障礙、無(wú)汗及男性陽(yáng)萎。診斷 內(nèi)分泌及骨關(guān)節(jié)病變： 甲狀腺受累可引起腺體明顯腫大，病變波及垂體可造成垂體功能不

56、全。淀粉樣物質(zhì)侵害關(guān)節(jié)旁結(jié)構(gòu)，可引起類(lèi)似類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的特征，表現(xiàn)晨僵、關(guān)節(jié)軟組織腫脹、觸痛、活動(dòng)受限等，主要累及肩、腕、膝及指關(guān)節(jié)等部位，也可引起溶骨性改變及病理性骨折。骨骼肌受損可引起肌無(wú)力或假性肌肥大、缺血性肌病。 血液學(xué)改變： 主要表現(xiàn)為出血，這與凝血因子X(jué)缺乏，依賴(lài)維生素K的凝血因子、活性增加，纖溶亢進(jìn)及血管內(nèi)凝血有關(guān)。診斷這些凝血因子均受血中淀粉樣蛋白的影響。出血最常表現(xiàn)為皮膚紫斑，多位于面、頸和上瞼部。用手指捏上瞼皮膚后出現(xiàn)紫斑為本病的特征性表現(xiàn)。 腎臟及生殖系統(tǒng)改變： 特別常見(jiàn)，也是主要的死因，主要表現(xiàn)為腎病綜合征、血尿及腎功能不全。也有的報(bào)道可發(fā)生成人型范可尼綜合征、腎靜脈血栓

57、形形形形成、陰莖異常勃起等。 皮損： 除紫斑外，尚可發(fā)生口腔復(fù)發(fā)性出血性大泡、口腔黏膜丘疹樣損害、皮膚丘疹樣結(jié)節(jié)、彌漫性浸潤(rùn)、黏液水腫樣或硬皮樣改變，口周皮膚及皮下組織病變可引起張口困難。診斷 五官： 少數(shù)病人有眼部病變，可引起上瞼下垂，球結(jié)膜下有淀粉樣沉積伴阿狄瞳孔及玻璃體渾濁。淚腺、腮腺損害表現(xiàn)為口干、眼干燥。 (2)AA淀粉樣變?。?此類(lèi)淀粉樣變主要累及腎臟、肝臟和脾臟。腎病變的早期表現(xiàn)為腎臟增大、蛋白尿、管型尿，偶有血尿。隨病情發(fā)展表現(xiàn)為腎病綜合征，最后腎縮小可出現(xiàn)腎功能衰竭，有時(shí)可發(fā)生腎小管性酸中毒、腎性尿崩癥、糖尿及高鉀血癥。肝脾累及時(shí)可有肝脾腫大和肝功能異常。診斷少數(shù)可累及心臟及

58、腎上腺。 (3)老年性淀粉樣變?。?老年人尸檢時(shí)常發(fā)現(xiàn)組織中有與剛果紅相結(jié)合的物質(zhì)，最多見(jiàn)于心臟，也可見(jiàn)于胰腺、腦和前列腺。發(fā)生于心臟者可有心房及心室淀粉樣蛋白沉積，表現(xiàn)為充血性心力衰竭和心律失常。 (4)家族性淀粉樣變?。?系家族型，除家族性地中海熱為常染色體隱性遺傳外，余者均為常染色體顯性遺傳，分下幾型： Andrate型： 起病年齡較小，一般在20歲后發(fā)病，以嚴(yán)重的周?chē)窠?jīng)病為主要表現(xiàn)，感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)均有損害，交感神經(jīng)節(jié)也可受損，其中以下肢周?chē)窠?jīng)病變更為明顯。診斷自主神經(jīng)病變表現(xiàn)為腹痛、腹脹、腹瀉和便秘等消化道癥狀，尤以腹瀉或便秘為突出，其他有體位性低血壓、直腸及膀胱括約肌障礙、無(wú)汗、

59、陽(yáng)萎及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙性腳部潰瘍等。此型很少有腎臟病變。 Rukavina型： 通常在40歲后發(fā)病，首先出現(xiàn)上肢神經(jīng)病變，常以雙側(cè)性腕管綜合征開(kāi)始，伴有上肢自主性神經(jīng)障礙，然后出現(xiàn)下肢周?chē)窠?jīng)病變。此外，許多病例有消化道癥狀、脾大、玻璃體渾濁及硬皮樣皮膚改變。 Van Allen型： 診斷在30歲以后發(fā)病，先出現(xiàn)下肢神經(jīng)病變，然后再出現(xiàn)上肢神經(jīng)病變，多數(shù)都有腎臟病變，表現(xiàn)為腎病綜合征，多合并十二指腸潰瘍。后期可出現(xiàn)高血壓、尿毒癥。 家族性地中海熱伴發(fā)淀粉樣變： 主要表現(xiàn)為周期性發(fā)熱，伴有腹膜炎、胸膜炎和多關(guān)節(jié)炎，多有腎臟病變。 蕁麻疹-耳聾-淀粉樣變病綜合征： 青春期后發(fā)病，表現(xiàn)為畏寒、高熱、全身

60、不適，伴有反復(fù)發(fā)作的蕁麻疹樣皮疹，起病數(shù)年后可出現(xiàn)進(jìn)行性感覺(jué)性耳聾、周?chē)窠?jīng)病變和淀粉樣變腎病。診斷 家族性心臟病型： 3040歲后發(fā)病，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性充血性心力衰竭，也可表現(xiàn)為房性靜止，伴有心動(dòng)過(guò)緩及輕度充血性心力衰竭。 2.淀粉樣變的診斷程序 (1)組織病理學(xué)檢查： 淀粉樣變的確診依據(jù)，主要是組織切片經(jīng)剛果紅染色后在偏光顯微鏡下觀察到，特征性的蘋(píng)果綠雙折光。絕大多數(shù)AA和AL患者的皮下脂肪組織有少許淀粉樣蛋白沉積，所以組織活檢一般首先考慮進(jìn)行腹部皮下脂肪活檢。腹部皮下脂肪活檢(細(xì)針抽吸或外科手術(shù))簡(jiǎn)便易行且安全，AL或ATTR淀粉樣變的陽(yáng)性檢出率達(dá)80%90%，AA淀粉樣變的陽(yáng)性檢出率為