醫(yī)學(xué)專(zhuān)題AKI-診治與分期

1、急性腎損傷的早期診斷與處理劉文虎首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腎內(nèi)科首都醫(yī)科大學(xué)腎病學(xué)系12021/7/20 星期二是一種臨床常見(jiàn)的綜合征，定義為患者的腎功能突然快速下降，表現(xiàn)為血清肌酐上升或尿量下降。該臨床綜合征曾經(jīng)有25個(gè)名稱(chēng)，35種定義。急性腎損傷（AKI）的定義22021/7/20 星期二在ICU發(fā)生AKI的情況報(bào)導(dǎo)也不盡相同，從1至25，患者的死亡率從1560不等。急性腎衰竭主要指需要進(jìn)行腎臟支持治療的急性腎損傷患者，并不是全部。急性腎損傷（AKI）的流行情況32021/7/20 星期二2004年，急性透析質(zhì)量調(diào)查（Acute Dialysis Quality Initiative (

2、ADQI)）工作組通過(guò)專(zhuān)家的廣泛討論與共識(shí)后制定了RIFLE體系。RIFLE分別代表了不斷增加的嚴(yán)重性程度分級(jí)危險(xiǎn)（Risk）、損傷（Injury）、衰竭（Failure）、以及兩個(gè)預(yù)后分級(jí)丟失（Loss）、終末期（End stage kidney disease）。42021/7/20 星期二52021/7/20 星期二三個(gè)嚴(yán)重程度分級(jí)是以血清肌酐水平變化或尿量變化為基礎(chǔ)定義的；兩個(gè)預(yù)后的分級(jí)的定義基礎(chǔ)是腎功能丟失的時(shí)間，也就是4周，和3月。62021/7/20 星期二2007年，AKI網(wǎng)絡(luò)（AKIN），這是一個(gè)多學(xué)科國(guó)際研究小組，對(duì)RIFLE進(jìn)行了部分修改。主要包括：將FIFLE危險(xiǎn)分類(lèi)中

3、血清肌酐升高50擴(kuò)展到0.3mg/dl；每一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)診斷前設(shè)立了一個(gè)48小時(shí)的窗口；不管患者的尿量或血清肌酐水平是多少，只要開(kāi)始了透析即定義為腎衰竭；AKIN建議應(yīng)用1、2、3期代替R、I、F。72021/7/20 星期二82021/7/20 星期二RIFLE-Risk/AKIN Stage 1（RIFLE的危險(xiǎn)期AKIN的1期）在一定程度上，AKI的1期患者很可能是最為重要的一組病人，因?yàn)樵撈诨颊咄耆锌赡苣孓D(zhuǎn)。RILFE標(biāo)準(zhǔn)或許可有助于醫(yī)生認(rèn)識(shí)腎損傷的危險(xiǎn)、啟動(dòng)治療或預(yù)防性措施。92021/7/20 星期二無(wú)法分辨功能性(暫時(shí)性低灌注)、結(jié)構(gòu)性(ATN)；肌酐測(cè)定方法不統(tǒng)一，無(wú)法進(jìn)行相互間的

4、對(duì)比：尿量可能是AKI的第一個(gè)線(xiàn)索，但不能代替肌酐(利尿劑或非少尿型？)，心肺旁路的患者術(shù)后8小時(shí)尿量不足800ml即開(kāi)始RRT。102021/7/20 星期二RIFLE-Injury/AKIN Stage 2（RIFLE損傷AKIN2期）血清肌酐與尿量多數(shù)從單純功能性發(fā)展為器質(zhì)性。Hoste在5383名ICU患者的研究中首次發(fā)現(xiàn)該期與患者生存預(yù)后獨(dú)立相關(guān)（排除了基線(xiàn)水平疾病的嚴(yán)重程度、合并疾病、年齡）。13以上（36.8）的患者會(huì)從2期發(fā)展至3期。112021/7/20 星期二RIFLE-Failure/AKIN Stage 3（RIFLE衰竭AKIN3期）腎功能已明顯下降，RRT是最為重要

5、的治療手段。啟動(dòng)RRT指征：容量負(fù)荷過(guò)重、高鉀血癥、代謝性酸中毒、明顯的尿毒癥癥狀。雖缺特異性證據(jù)，將RRT啟動(dòng)指征擴(kuò)展至“支持性治療”范圍。因?yàn)镽IFLE衰竭期患者不接受RRT者，有較高住院死亡率。最近研究提示，ICU患者達(dá)該期的AKI僅14.2%接受RRT。這些證據(jù)要求我們改變對(duì)這一疾病的認(rèn)識(shí)與看法，是不是腎臟支持療法應(yīng)用不足還是延誤了呢？122021/7/20 星期二Loss and End-Stage Kidney Disease（丟失與終末期腎?。︰chino的近期研究提示，13.8%的AKI患者在出院時(shí)仍然需要依賴(lài)透析治療。有關(guān)這一個(gè)階段的研究工作仍然十分的不足。來(lái)自近期的急性腎衰

6、竭實(shí)驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)提示，需要RRT治療的AKI患者中完全恢復(fù)者不足50。132021/7/20 星期二AKI的流行病學(xué)與發(fā)病情況Hoste對(duì)7個(gè)ICU中5383名重癥患者進(jìn)行了AKI分析，結(jié)果提示：危險(xiǎn)期者發(fā)生率12，死亡率8.8損傷期者發(fā)生率27，死亡率11.4衰竭期者發(fā)生率28，死亡率26.3%無(wú)AKI者總體死亡率僅為5.5%。142021/7/20 星期二Uchino利用RIFLE對(duì)20126住院時(shí)間超24小時(shí)的患者進(jìn)行了3年隨訪(fǎng)，分析該體系的預(yù)測(cè)能力達(dá)到R期者為10，住院死亡的OR值2.5達(dá)到I期者為5，住院死亡的OR值5.4達(dá)到F期者為3.5，住院死亡的OR值10.1隨著RIF分析的增高，患

7、者死亡率幾乎呈直線(xiàn)上升R組較無(wú)AKI者死亡率增加了2倍152021/7/20 星期二162021/7/20 星期二1、高度的器官特異性，能夠區(qū)分腎實(shí)質(zhì)、腎前、腎后性AKI以及急性腎小球損傷。在臨床實(shí)際工作中，最好而且可利用的用于區(qū)別腎實(shí)質(zhì)性與腎前性AKI的實(shí)驗(yàn)方法就是尿沉渣檢查、腎小球?yàn)V過(guò)鈉的排泄分?jǐn)?shù)。腎前性損傷時(shí)，尿沉渣是正常的，而腎實(shí)質(zhì)性損傷時(shí)尿沉渣中可出現(xiàn)腎小管上皮細(xì)胞、顆粒與白細(xì)胞或蠟樣管型。診斷AKI的理想生物標(biāo)志特點(diǎn)172021/7/20 星期二2、能夠識(shí)別AKI的病因（低氧血癥、毒素、膿毒癥、或這些因素的聯(lián)合）；3、與腎活檢組織學(xué)改變相關(guān)聯(lián)，也就是能夠反映腎活檢組織學(xué)變化。4、對(duì)

8、于早期腎損傷具有位點(diǎn)特異性、能確定不同節(jié)段腎小管 病變（AKI的發(fā)病機(jī)制涉及到小管的不同節(jié)段）。5、相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室測(cè)定應(yīng)該簡(jiǎn)單而且快捷、準(zhǔn)確可靠、便宜而且易用，能進(jìn)行大規(guī)模樣本研究。182021/7/20 星期二6、與腎小管損傷的程度相關(guān)，對(duì)早期發(fā)現(xiàn)微小病變以及更嚴(yán)重?fù)p害的發(fā)作具有敏感性。這樣的標(biāo)志物應(yīng)該在AKI的全程可以進(jìn)行監(jiān)測(cè)，而且要有一定的閾值以評(píng)價(jià)AKI的進(jìn)展與緩解。至目前為止，尚沒(méi)有好的辦法來(lái)評(píng)價(jià)與區(qū)別良性、輕度、中度、嚴(yán)重腎功能異常。7、測(cè)定手段應(yīng)該是非侵入性；192021/7/20 星期二AKI的血清標(biāo)志物血清肌酐、尿素氮診斷早期AKI的最常用標(biāo)志。不管是否存在少尿與否，短期內(nèi)血清

9、肌酐濃度水平升高即可檢測(cè)到AKI的發(fā)生，特別是嚴(yán)重少尿時(shí)。缺點(diǎn) ：不能確定是否腎小管壞死；變化晚于腎小球?yàn)V過(guò)率的丟失，即不敏感，一般GFR丟失50以上時(shí)才發(fā)生變化；腎外因素的影響較大如年齡、性別、體重、脫水、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、飲食；202021/7/20 星期二中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂籠蛋白Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL)25KD蛋白質(zhì)，共價(jià)鍵結(jié)合于人類(lèi)中性粒細(xì)胞明膠酶，是AKI敏感、特異、高度預(yù)示性的早期標(biāo)志物。血清NGAL測(cè)定可預(yù)示心肺旁路與造影劑后的AKI發(fā)生情況，也是重癥膿毒癥患者合并AKI敏感，但并不特異的生物標(biāo)志。血清中NGA

10、L濃度水平高于25g/l時(shí)提示AKI。212021/7/20 星期二一種內(nèi)源性腎功能標(biāo)志物，早于肌酐。它即可以有助于診斷腎功能異常，也有助于明確AKI進(jìn)展。是內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，所有有核細(xì)胞產(chǎn)生，衡定速度向血液中釋放。較小分子量（13.3KD）、帶有正電荷，易濾過(guò)到原尿，近曲小管完全吸收并分解代謝。反映重癥患者合并AKI時(shí)，較肌酐值早2448小時(shí)。也就是說(shuō)它是早于肌酐的AKI診斷指標(biāo)之一。血清胱抑素C（Cystatin C）222021/7/20 星期二診斷AKI并不特異，因?yàn)樗皇鞘軗p腎小球?yàn)V過(guò)率的早期標(biāo)志物，而且不是腎小管損害。血清胱抑素C獨(dú)立于年齡、性別、種族、體重指數(shù)、脫水狀態(tài)

11、，而且可以采用一種簡(jiǎn)單的nephelometric方法進(jìn)行測(cè)定。由于它是產(chǎn)生速度十分衡定，測(cè)定其血清濃度則可以反映腎小球?yàn)V過(guò)率水平，這并不受感染、肝病、炎癥的影響。232021/7/20 星期二尿液檢查是各種腎臟病的診斷、定性臨床特征、預(yù)測(cè)其臨床轉(zhuǎn)歸的常規(guī)、非創(chuàng)傷性方法。尿液中AKI生物標(biāo)志物應(yīng)該具備下列特點(diǎn)：1、可特異性地監(jiān)測(cè)腎小管損害；2、能早期發(fā)現(xiàn)腎臟損害（在血清肌酐與尿素氮升高以前）；3、它們的尿液中濃度水平必須與腎臟病的急性特點(diǎn)相關(guān)。4、能預(yù)測(cè)腎臟病的進(jìn)展與不良預(yù)后；5、有助于快速?zèng)Q定最佳治療選擇；尿液是測(cè)定AKI生物標(biāo)志的臨床標(biāo)本242021/7/20 星期二1、壞死調(diào)亡、損傷或功

12、能異常的腎小管細(xì)胞釋放的酶類(lèi)，它們必須進(jìn)入到尿液中；2、尿液中低分子量蛋白質(zhì)（分子量小于40KD），尿中出現(xiàn)這些物質(zhì)提 示近端腎小管重吸收能力的損害；3、AKI過(guò)程中腎臟產(chǎn)生的特異性蛋白質(zhì)。文獻(xiàn)中推薦的AKI生物標(biāo)志物分為3類(lèi)：252021/7/20 星期二腎小管不同位，如細(xì)胞膜、溶酶體、細(xì)胞質(zhì)，中含有不同的酶類(lèi)，很多酶只在某些細(xì)胞的部位才會(huì)表達(dá)，所以測(cè)定分析尿液中這些酶譜的變化，將有可能為我們提供有關(guān)腎小管損害部位、程度或大小、特性等較為詳細(xì)的資料，或反映腎小管壞死或功能異常。腎臟局部的尿酶學(xué)262021/7/20 星期二尿中水平升高提示腎小管上皮細(xì)胞的刷狀緣損害，微絨毛丟失。測(cè)定的技術(shù)難點(diǎn)

13、是這些物質(zhì)相對(duì)不穩(wěn)定（尿液收集后4小時(shí)內(nèi)必須完成測(cè)定），而且需要對(duì)尿液中的干擾物質(zhì)進(jìn)行事先的預(yù)處理，這種處理可能需要層析柱濾過(guò)。腎小管刷狀緣酶：鹼性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、alanine氨基肽酶272021/7/20 星期二GST：近端腎小管上皮細(xì)胞合成；GST：遠(yuǎn)端小管合成。根據(jù)它們?cè)谀蛞褐械谋磉_(dá)來(lái)判斷小管損傷的部位。尿標(biāo)本的正確收集貯存需要加入一定的酶活性穩(wěn)定劑。胞漿酶類(lèi)：谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的同功酶282021/7/20 星期二近端腎小管上皮細(xì)胞溶酶體內(nèi)最具活性的糖苷酶，可特異性反映腎小管損害，分子量較大（大于130KD），排除了腎小球?yàn)V過(guò)到尿液的可能?；顒?dòng)性腎臟病病程中，尿中NAG水平持續(xù)性增高

14、。尿中NAG活性增加提示腎小管細(xì)胞損害。持續(xù)高水平的尿NAG提示預(yù)后不良。溶酶體酶：NAG292021/7/20 星期二尿液酶類(lèi)譜是腎小管損害相當(dāng)敏感的標(biāo)志，與血清肌酐上升、GFR下降相關(guān)。尿酶譜變化早于腎小管性蛋白尿，更敏感。尿酶譜特點(diǎn)對(duì)于分析腎小管損傷的時(shí)間有一定的幫助，因?yàn)楸彼岚被拿?、豐含半胱氨酸蛋白（CYR61）在腎損傷的第一天就可以出現(xiàn)，AKI的后期下降，那怕腎損害依然在持續(xù)。302021/7/20 星期二腎小管釋放酶的敏感閾值較低，尿酶譜實(shí)用性受到很大限制，酶釋放雖然肯定與腎損傷有關(guān)，但不能確定其原因與是否可逆性。腎功能的標(biāo)準(zhǔn)血液標(biāo)志物升高前4天即可發(fā)現(xiàn)尿酶譜的變化，確認(rèn)那些A

15、KI的高?；颊?，便于早期采用干預(yù)性措施。312021/7/20 星期二低分子量蛋白質(zhì)（小于40KD）由多種細(xì)胞產(chǎn)生、通過(guò)腎小球?yàn)V膜進(jìn)入到尿液，在近曲小管完全重吸收。尿液中低分子量蛋白質(zhì)水平升高提示（小管蛋白尿）這些蛋白的濾過(guò)負(fù)荷過(guò)大，或者小管功能異常損害。反映近端腎小管受損的最好尿低分子標(biāo)志物包括1、2微球蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白R(shí)BP、胱抑素C。尿液中低分子量蛋白質(zhì)： 1、2微球蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白R(shí)BP、胱抑素C322021/7/20 星期二1微球蛋白（31KD）：肝臟合成后快速結(jié)合到血清免疫球蛋白A的蛋白質(zhì)。非結(jié)合游離態(tài)可自由通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，并被近端小管上皮重吸收。2-微球蛋白（12KD）

16、：與組織相容抗原具有同源性的蛋白質(zhì)。可自由通過(guò)腎小球。尿液中濃度增高提示腎臟毒性效應(yīng)（造影劑）。但它并不是一個(gè)預(yù)測(cè)需要RRT的良好指標(biāo)。檢測(cè)這一物質(zhì)的最大困難在于它在不同PH值的尿液的穩(wěn)定性是不同，低于6時(shí)更差。在鹼性環(huán)境中它的穩(wěn)定性明顯改善。332021/7/20 星期二RBP：與血漿中前白蛋白具有一定的結(jié)合能力，轉(zhuǎn)運(yùn)維生素A。易通過(guò)腎小球，完全由腎小管重吸收。即使腎小管重吸收能力的輕微下降也可以導(dǎo)致尿中RBP濃度升高。與2微球蛋白相比，RBP的優(yōu)點(diǎn)就在于它在低PH值環(huán)境下仍然保持穩(wěn)定。342021/7/20 星期二胱抑素C（13KD）：易于通過(guò)腎小球、腎小管重吸收并代謝，而不被腎小管分泌。

17、胱抑素C在尿中的濃度很低，不受非腎臟因素的影響，如年齡、體重指數(shù)。由于它不受生理節(jié)奏的影響，所以一次尿標(biāo)本測(cè)定即可。尿液中胱抑素C肌酐比值是腎小管功能異常的一個(gè)良好標(biāo)志。腎小管功能受損時(shí)，尿中胱抑素C的濃度水平可以比正常值高200倍。AKI患者尿中胱抑素C排泄水平升高預(yù)示患者不良預(yù)后，早期即需要RRT。穩(wěn)定性好，可進(jìn)行常規(guī)貯存。352021/7/20 星期二尿中AKI特異性標(biāo)志物可以分為下面三類(lèi)：1、與AKI相關(guān)的特異性基因表達(dá)的產(chǎn)物2、尿液中細(xì)胞因子與趨化因子3、腎小管的結(jié)構(gòu)與功能蛋白質(zhì)腎臟產(chǎn)生的AKI特異性標(biāo)志物362021/7/20 星期二CYR61：富豐半胱氨酸的肝素結(jié)合蛋白，密切結(jié)合

18、在細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)。作為細(xì)胞信號(hào)分子完成很多功能，在組織修復(fù)與新生血管過(guò)程中起到保護(hù)作用。腎臟缺血后，可誘導(dǎo)腎小管上皮表達(dá)CYR61mRNA。腎臟缺血（30分鐘）后的36h尿中表達(dá)上升，69h達(dá)到高峰并維持24h，然后下降，雖然損害依然存在。由于它誘導(dǎo)速度很快，CYR61很可能會(huì)成為一個(gè)腎損害的早期標(biāo)志物，有助于建立有效保護(hù)性治療。與AKI相關(guān)的特異性基因表達(dá)的產(chǎn)物372021/7/20 星期二NGAL：腎臟缺血、膿毒癥、腎毒性物質(zhì)可誘導(dǎo)NGAL基因表達(dá)。NGAL的生理作用尚不清楚。腎臟缺血時(shí)NGAL在多種不同的腎單位多處可上調(diào)表達(dá)，近端小管增生細(xì)胞聚集。受損的腎小管表達(dá)NGAL，可誘導(dǎo)再上皮

19、化、降低凋亡。心臟術(shù)后2hNGAL即上升，尿中早于血清。血清與尿液中NGAL的升高與血清肌酐水平密切相關(guān)。提示尿NGAL濃度是一種敏感、良好預(yù)測(cè)性、早期的標(biāo)志物，區(qū)別腎前性腎功能異常與AKI或慢性腎臟病。382021/7/20 星期二KIM1：腎小管蛋白質(zhì)，健康人測(cè)不到。近端腎小管缺血與急性毒性時(shí)檢測(cè)到。尿中KIM1的外功能域是人類(lèi)AKI的特異性、敏感性、有前途的標(biāo)志物，不受尿液理化物性的影響。腎小管受損后第1天KIM1升高至少5倍以上，而血清肌酐與尿素氮晚到受損后第3天才升高。心臟手術(shù)后幾個(gè)小時(shí)就會(huì)檢測(cè)到KIM1在尿液中大幅增長(zhǎng)。尿KIM1排泄水平升高對(duì)于檢測(cè)腎臟缺血相當(dāng)有特異性，而且?guī)缀酹?dú)

20、立于慢性腎病的類(lèi)型或尿道感染。對(duì)于AKI患者而言，高水平KIM1預(yù)示患者的預(yù)后較差。392021/7/20 星期二炎癥性細(xì)胞因子： Gro-、IL6、IL8、與IL18在AKI診斷中的價(jià)值有待進(jìn)一步確定，雖然它們可能會(huì)在AKI不同階段有所變化。因?yàn)橹匕Y患者特別是膿毒癥時(shí)均會(huì)升高。缺乏特異性。尿液中細(xì)胞因子與趨化因子402021/7/20 星期二Gro-：鼠角質(zhì)細(xì)胞來(lái)源化學(xué)趨化因子同源類(lèi)似物。小鼠腎缺血時(shí)，18個(gè)被選細(xì)胞因子與化學(xué)趨化因子中，它是血清與尿液中第一個(gè)高表達(dá)、持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)的一個(gè)。缺血后3小時(shí)，其在血清與尿液中的濃度達(dá)到峰值，然而，組織學(xué)變化1小時(shí)后即很明顯，血清肌酐上升卻在缺血開(kāi)始1

21、2小時(shí)之后。測(cè)定尿液Gro可早期診斷缺血誘導(dǎo)的AKI、預(yù)示AKI的進(jìn)展。需要RRT的腎移植者尿液中其濃度也明顯升高，而移植后腎功能正常者卻不高。412021/7/20 星期二IL18：促炎癥細(xì)胞因子，多種組織缺血損害、炎癥過(guò)程中的介導(dǎo)物質(zhì)。可趨化中性粒細(xì)胞、在膿毒癥的病理生理過(guò)程中起到一定的作用。在缺血性腎小管壞死動(dòng)物模型，除了中性粒細(xì)胞的作用之外，caspase1介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)IL18活化參與了AKI的損害過(guò)程。這兩種因子的來(lái)源是缺血的小管上皮細(xì)胞。422021/7/20 星期二缺血與腎毒性導(dǎo)致的AKI時(shí)，測(cè)定尿中IL18是一種簡(jiǎn)單、可靠、便宜的早期檢測(cè)手段。在診斷AKI時(shí)，IL18的尿液濃度

22、測(cè)定的敏感率與特異率均在90以上。在不同重癥患者人群中、包括心臟手術(shù)后的兒童，尿中IL18升高發(fā)生于AKI診斷之前的2448小時(shí)，而且與臨床狀況的惡化相關(guān)。432021/7/20 星期二F肌動(dòng)蛋白：近端腎小管的頂端膜對(duì)缺血十分敏感，發(fā)生快速（5分鐘內(nèi)）、時(shí)間依賴(lài)性結(jié)構(gòu)變化（源于微絨毛內(nèi)肌動(dòng)蛋白解聚）。肌動(dòng)蛋白去聚合因子（ADF，19KD）：磷酸化蛋白質(zhì)結(jié)合性肌動(dòng)蛋白，對(duì)肌動(dòng)蛋白解聚動(dòng)力過(guò)程具有調(diào)節(jié)作用。缺血引起PH的下降，導(dǎo)致PH依賴(lài)性ADF去磷酸化進(jìn)而激活該蛋白質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞頂膜部位F肌動(dòng)蛋白的貼覆、去聚合、脫落，成為微絨毛破壞的原因。在生理環(huán)境下，尿中均測(cè)不到ADF與肌動(dòng)蛋白，低氧后30分鐘尿中即可發(fā)現(xiàn)這兩種物質(zhì)。腎小管的結(jié)構(gòu)與功能蛋白質(zhì)442021/7/20 星期二NHE3（鈉氫轉(zhuǎn)換子3）：是腎小管上最為豐富的鈉轉(zhuǎn)運(yùn)子，定位于腎臟近端腎小管上皮細(xì)胞的項(xiàng)膜、頂膜下的內(nèi)涵體，可吸收腎小球?yàn)V液中6070的鈉與碳酸氫鹽。AKI時(shí)腎小管內(nèi)重吸收鈉能力下降提示該因子丟失。尿液中NHE3水平升高認(rèn)為是急性腎小管損害的一個(gè)標(biāo)志，可用于區(qū)別缺血、中毒性AKI與其它腎臟疾病或腎前性損害。4520