第八講藥物不良反應(yīng)研究

1、第八講藥物不良反應(yīng)研究1主要內(nèi)容藥物不良反應(yīng)及其相關(guān)術(shù)語的概念影響藥物不良反應(yīng)機(jī)制藥物不良反應(yīng)分類藥物不良反應(yīng)的判斷2藥物不良反應(yīng)現(xiàn)狀：WHO統(tǒng)計，發(fā)展中國家住院病人的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率約為10%-20%，住院病人因藥物不良反應(yīng)死亡者占0.24-2.9；因藥物不良反應(yīng)而住院的病人可達(dá)0.3-5%。我國不合理用藥者約占患者總數(shù)的11%至26%。在我國每年住院的5000多萬人次中，與藥物不良反應(yīng)有關(guān)的可達(dá)250多萬人次，每年死于藥物不良反應(yīng)的近20萬人。 藥物不良反應(yīng)并未引起人們足夠重視3來自國家ADR中心的報告2005年上半年收到ADR報告3.6萬份，其中嚴(yán)重病例占4.6%2007、2008收到

2、ADR報告以超過50萬份.藥品不良反應(yīng)/事件報告涉及藥品情況分析2009年藥品不良反應(yīng)/事件報告中，化學(xué)藥品的病例報告數(shù)占總報告數(shù)的86.7%，共涉及3100余個品種，其中生物制品的病例報告占化學(xué)藥品報告的1.1%；中藥的病例報告占總報告數(shù)的13.3%，涉及2600余個品種，其中中成藥占99.5%，湯劑和飲片不足0.5%。 4藥物不良反應(yīng)研究藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction, ADR） 廣義的定義：因用藥引起的任何不良情況。其中包括超劑量給藥、意外給藥、蓄意給藥、藥物濫用、藥物的相互作用所引起的各種不良后果。 WHO定義：在預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能過程中，給予

3、正常劑量的藥物時出現(xiàn)的任何有害的和與作用目的無關(guān)的反應(yīng)。5衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心定義： 在正常用法用量情況下出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的有害反應(yīng)。（此定義排除了有意或意外的、過量用藥或用藥不當(dāng)所致的不良反應(yīng)，以消除報告人的疑慮，增強(qiáng)他們的協(xié)作精神，便于報告制度的建立和工作的開展。）6有關(guān)的術(shù)語及定義 嚴(yán)重不良反應(yīng)：指有嚴(yán)重危險、禁忌癥、副作用或需預(yù)防的任何反應(yīng)。主要是包括任何致死性的或危及生命的、致殘的、導(dǎo)致或延長住院期的、致畸、致癌或過量的反應(yīng)。 不良事件或不良體驗Adverse Event, AE ：使用某種藥物期間出現(xiàn)的任何不利的臨床事件（包括偶發(fā)事件），但該事件未必與藥物有因果聯(lián)系。 可

4、疑不良反應(yīng)：懷疑由藥物引起的與防治目的無關(guān)的任何有害反應(yīng)，通常在未坑頂因果關(guān)系之前， 藥物不良反應(yīng)均可視為可疑不良反應(yīng)。7非預(yù)期不良反應(yīng)：性質(zhì)和嚴(yán)重程度與文獻(xiàn)標(biāo)志或上市批文不一致， 或者根據(jù)藥物特性預(yù)料不到的不良反應(yīng)。不良臨床事件：指對病人和醫(yī)生來說發(fā)生于臨床的任何不良情況。嚴(yán)重事件：指與死亡、需住院診治、延長住院時間、持久或顯著性殘疾或失能、威脅生命等相聯(lián)系的事件。嚴(yán)重不良體驗：提示藥物的明顯危險性、禁忌癥、不良反應(yīng)或需加注意的任何體驗。8非預(yù)期的不良體驗：在性質(zhì)、嚴(yán)重性或頻率等方面均未被指明的任何不良體驗。 世界各個國家在引用藥物不良反應(yīng)監(jiān)測有關(guān)術(shù)語定義方面不盡相同，我們可以通過種種對AD

5、R的解釋加深對藥物不良反應(yīng)的認(rèn)識和理解。9 藥物不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)、特點(diǎn)與分類 過度作用：使用推薦劑量時出現(xiàn)的過強(qiáng)的藥理作用。是由于機(jī)體對藥物的敏感性而引起的（如降壓藥引起血壓過低）。 首劑效應(yīng)：反應(yīng)較強(qiáng)烈類似過度反映，多為一過性。 副作用：在應(yīng)用治療劑量藥物時出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的作用。 毒性反應(yīng)：是指藥物引起肌體發(fā)生生理生化機(jī)能異?；蚪M織結(jié)構(gòu)病理變化的反應(yīng)；該反應(yīng)可在各個系統(tǒng)、器官或組織出現(xiàn)。 撤藥反應(yīng)：指驟然停用某種藥物而引起的不良反應(yīng) 。 繼發(fā)反應(yīng)：不是藥物本身的作用， 而是由于藥物作用誘發(fā)的效應(yīng)。如廣譜抗菌素引起的菌群失調(diào)和二重感染等。10后遺效應(yīng):停藥后血藥濃度已經(jīng)降至最低有效濃度

6、以下時殘存的生物效應(yīng)，多指難于恢復(fù)的效應(yīng)或不可逆性器官損害。耐藥性依賴性變態(tài)反應(yīng)特應(yīng)性反應(yīng)：少數(shù)人用藥后發(fā)生的與藥理作用完全不同的特殊反應(yīng)，這種反應(yīng)大多是由于機(jī)體某種酶缺乏所致，具有遺傳性，（如G-6PT缺乏時伯氨喹引起的溶血現(xiàn)象）。致癌致畸11不良反應(yīng)的分類 A型不良反應(yīng) 由藥物的藥理作用增強(qiáng)所致，與劑量有關(guān)。 特點(diǎn)：可以預(yù)測、發(fā)生率高、死亡率低。 過度作用、首劑效應(yīng)、副作用、毒性反應(yīng)、撤藥反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、依賴性均屬于A型不良反應(yīng)。 12A型不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制藥代動力學(xué)因素 1.藥物的吸收 2.藥物的分布 3.藥物的生物轉(zhuǎn)化 4.藥物的排泄機(jī)體因素 靶器官敏感性增強(qiáng)13B型不良反應(yīng)

7、與正常藥理作用完全無關(guān)的異常反應(yīng)，特點(diǎn)：難于預(yù)測，用常規(guī)毒理學(xué)篩選難于發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率低，死亡率高。 特應(yīng)性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、致癌、只致畸屬于此型不良反應(yīng)。發(fā)生機(jī)制：（1）藥物的因素 （2）病人的因素 14藥物相互作用導(dǎo)致的不良反應(yīng) 是藥物不良反應(yīng)的主要部分，由于合并用藥引起的不良反應(yīng)（同時或間隔一定時間內(nèi)使用兩種或兩種以上藥物）機(jī)理復(fù)雜，藥理作用不能用單個藥物的作用來解釋， 而是藥物與藥物、藥物與機(jī)體共同作用的結(jié)果。 雖然藥商在藥物說明書中會標(biāo)出藥物配伍禁忌，但由于藥物種類繁多，在臨床試驗中無法全部進(jìn)行試驗，因此在實際應(yīng)用中將會出現(xiàn)各種各樣的預(yù)想不到的不良反應(yīng)，所以應(yīng)該加強(qiáng)上市后的監(jiān)察。15合用藥

8、物種數(shù)與不良反應(yīng)發(fā)生率的關(guān)系國外資料合并用藥數(shù)（種） 不良反應(yīng)發(fā)生率（%） 2-5 4 6-10 10 11-15 28 16-20 54國內(nèi)資料合并用藥數(shù)（種） 不良反應(yīng)發(fā)生率（%） 2-3 1.8-2.7 4-6 3.9-6.1 7-10 7.3-8.316 影響ADR發(fā)生發(fā)展的因素 1. 藥物因素 藥理作用：由藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理活性所決定，一個藥物具有引起不良反應(yīng)的因素，但發(fā)生與否與多種因素有關(guān)。（如個體差異、疾病狀況等） 藥物雜質(zhì)： 如在青霉素的生產(chǎn)過程中，可產(chǎn)生青霉烯酸和青霉噻唑酸，它們是引起過敏性休克的物質(zhì)。 藥物生產(chǎn)利用度改變 其它原因172. 機(jī)體因素 種族差異 性別 年

9、齡 病理狀況（疾病可使機(jī)體生理狀態(tài)發(fā)生一系列的改變導(dǎo)致藥物的吸收、結(jié)合、分布、轉(zhuǎn)化、排泄都發(fā)生改變）。 遺傳因素（遺傳因素對藥物的影響有： 藥物代謝動力學(xué)缺陷，反映在藥效學(xué)上的變異、藥物動力學(xué)的缺陷使機(jī)體對藥物的反應(yīng)產(chǎn)生量和質(zhì)的變異。 183. 給藥方法 給藥途徑（導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的濃度不同、藥效不同、不良反應(yīng)也有輕重之別） 給藥間隔、時間 給藥劑量、連續(xù)用藥時間 體外配伍和給藥速度 4. 藥物相互作用 吸收過程的相互作用 競爭血漿蛋白的結(jié)合 代謝過程的相互作用 排泄過程的相互作用19藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測、報告1988年開始建立藥品ADR監(jiān)測試點(diǎn) 1998年正式加入世界衛(wèi)生組織國際藥品監(jiān)測合作計劃

10、2001年開始，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心開始不定期發(fā)布藥品不良反應(yīng)信息通報 2004年3月15日，發(fā)布藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法 20個例藥物不良反應(yīng)的判斷 應(yīng)嚴(yán)格遵循臨床醫(yī)學(xué)的診斷步驟和思維方法，注重調(diào)查研究和收集資料、分析綜合與提出診斷、反復(fù)實踐與驗證診斷。 ADR的判別診斷內(nèi)容包括： 病因鑒別診斷：內(nèi)因（免疫、遺傳、代謝） 外因（環(huán)境、藥物等） 病理形態(tài)診斷（病理解剖診斷） 病理生理診斷（功能診斷） 常用診斷方法：詢問病史、體檢、實驗室檢查以及一些特殊診斷方法。21ADR判斷的要點(diǎn) 1. 發(fā)生反應(yīng)的潛伏期 2. 鑒別診斷：詢問病史和用藥史 是單種藥物引起還是多種藥物相互作用 患者原疾

11、病引起的可能性 手術(shù)和診斷手段造成后果的可能性 治療方法的可能影響 安慰劑反應(yīng)的可能性 上述幾項因素綜合作用的可能性 3. 從多種藥物中找出致病藥： 從藥物的鑒定、臨床病理類型的引證、排除法、去激發(fā)與再激發(fā)， 特殊試驗方法著手。22ADR的發(fā)現(xiàn)與判斷程序可疑ADR的發(fā)現(xiàn)與評價 為了提高ADR評價的質(zhì)量，近年來應(yīng)用一種詳細(xì)的病例報告，內(nèi)容包括： 病例報告的鑒定、病人特征、反應(yīng)、藥物信息、時間、對病例的綜合評價分析、原始資料、報告發(fā)送人資料。不良情況藥物不良情況藥物不良反應(yīng)23ADR因果關(guān)系的評估 一旦臨床上判斷為藥物不良情況，就應(yīng)評定其與藥物之間的因果聯(lián)系及其程度。 從下列七個步驟進(jìn)行系統(tǒng)鑒別：

12、 1. 復(fù)習(xí)有關(guān)出版的文獻(xiàn) 2. 其它原因的鑒別（診斷、治療引起、 或原有疾病的并發(fā)癥） 3. 事件的時間順序 4. 藥物的濃度 245. 去激發(fā)（撤藥） 可疑藥物被鑒別后，應(yīng)終止藥物治療或減少劑量后評價反映的強(qiáng)度及持續(xù)時間。如果停藥后反應(yīng)消失或減輕，則因果關(guān)系的可能性大。 6. 激發(fā)（暴露于藥物） 除了反應(yīng)嚴(yán)重的病例，對反應(yīng)可能為劑量相關(guān)性的，應(yīng)盡量征得患者的同意后， 進(jìn)行激發(fā)試驗， 或者慢慢地減少劑量。屬于過敏反應(yīng)者， 可用皮膚試驗來代替其它給藥途徑。有些具有嚴(yán)重免疫反應(yīng)的藥物，再激發(fā)可能帶來更嚴(yán)重的后果，應(yīng)避免用激發(fā)的方法。 7. 詳細(xì)了解病人過去的有關(guān)反應(yīng)25美國FDA制定的程序系統(tǒng)事

13、件與藥物的應(yīng)用有時間聯(lián)系嗎？撤藥了嗎？撤藥后事件減輕嗎？做過激發(fā)試驗嗎？激發(fā)試驗使反應(yīng)加重了嗎？因果關(guān)系非常可能是是是是是因果關(guān)系不存在因果關(guān)系可能存在因果關(guān)系可能存在是否有同時存在的疾病因果關(guān)系可能存在因果關(guān)系可能存在否否否否否否26ADR的判斷標(biāo)準(zhǔn) 中國衛(wèi)生部ADR監(jiān)察中心制定的原則： 1. 開始用藥時間與可疑ADR出現(xiàn)有無合理的先后關(guān)系 2. 可疑ADR是否符合該藥品已知的ADR的類型 3. 可疑ADR能否用合并用藥作用、病人的臨床狀況或其 它療法的影響來解釋 4. 停藥或減量后，可疑ADR是否消失或減輕 5. 再次接觸同樣藥品后， 同樣反應(yīng)是否重新出現(xiàn)。 ADR 5級判斷參考表 標(biāo) 準(zhǔn)

14、 肯定 很可能 可能 可疑 合理的時間順序 是 是 是 是 已知藥物的反應(yīng)類型 是 是 是 否 去除原因可以改善 是 是 是或否 是或否 再次給藥可重復(fù)出現(xiàn) 是 ？ ？ ？ 反應(yīng)可有另外解釋 否 否 是 否 不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)： 不可能27肯定用藥及反應(yīng)發(fā)生時間順序合理；停藥以后反應(yīng)停止，或迅速減輕或好轉(zhuǎn)；再次使用，反應(yīng)再現(xiàn)，并可能明顯加重；同時有文獻(xiàn)資料佐證；已排除原患疾病等其他混雜因素影響。28案例一患者因闌尾炎手術(shù)后腸梗阻，靜脈滴注左氧氟沙星0.2g，數(shù)分鐘后出現(xiàn)皮膚瘙癢，后自行好轉(zhuǎn)。再次使用左氧氟沙星又出現(xiàn)上述癥狀，停藥后癥狀消失。1、用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系？ 是2、反應(yīng)是

15、否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型？ 是3、停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕？ 是4、再次使用可疑藥品后是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)？ 是5、反應(yīng)是否可用并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來解釋？ 否29很可能無重復(fù)藥史，其余同“肯定”；或雖然有合并用藥，但基本可排除合并用藥導(dǎo)致反應(yīng)發(fā)生的可能性；30案例二患者因上呼吸道感染，靜脈滴注注射用穿琥寧400ml，用藥時突然出現(xiàn)抽搐、高熱癥狀，立即停藥后給予非那根、地塞米松治療后癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。1、用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系？ 是2、反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型？ 是3、停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕？ 是4、再次使用可疑藥品后是否再次

16、出現(xiàn)同樣反應(yīng)？ 未再使用5、反應(yīng)是否可用并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來解釋？ 否31可能用藥與反應(yīng)發(fā)生時間關(guān)系密切；有文獻(xiàn)資料佐證；引發(fā)ADR的藥品不止一種；或原患疾病病情進(jìn)展因素有能除外；32案例3患者因非小細(xì)胞性肺癌，使用吉非替尼兩周后偶見肉眼血尿，持續(xù)一周后，用止血敏一周，轉(zhuǎn)為鏡下血尿，至報告日仍未停藥。1、用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系？ 是2、反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型？ 是3、停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕？ 未停藥或未減量4、再次使用可疑藥品后是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)？ 不明5、反應(yīng)是否可用并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來解釋？ 不明3

17、3ADR判斷的常用方法 試驗診斷方法 體內(nèi)激發(fā)試驗 皮膚試驗 黏膜試驗 被動轉(zhuǎn)移試驗法 體外試驗方法 特殊性試驗 非特異性試驗 血清IgE總量及白細(xì)胞結(jié)合IgE總量測定 血清學(xué)試驗 組織致敏抗體檢測遲發(fā)型過敏檢測 其它免疫試驗特異性半抗原免疫復(fù)合物檢測細(xì)胞毒性測定34問卷評分綜合判斷法 ADR可能性記分表 項 目 是 否 不知道 記分1.以前對此種反應(yīng)發(fā)表過結(jié)論性報告嗎 +1 0 02.是應(yīng)用可疑藥物之后才出現(xiàn)AE的嗎 +2 -1 03.停藥后或使用特異性拮抗劑后ADR有改善嗎 +1 0 04.再次給藥后ADR又重現(xiàn)嗎 +2 -1 05.有其它原因曾在同一人身上引起此種ACE嗎 1 +2 06

18、.給安慰劑后，此種AE會重復(fù)嗎 -1 +1 07.血液或其他體液中此可疑藥的水平會中毒嗎 +1 0 08.增加劑量反應(yīng)更重，反之較輕嗎 +1 0 09.以往任何一次暴露于同一藥物或類似 藥物、病人曾發(fā)生類似反應(yīng)嗎？ +1 0 010. 通過任一客觀證據(jù)就可確定此AE就是ADR +1 0 0 35 ADR8條標(biāo)準(zhǔn)評分表 項目 肯定 否 未知 時間的相關(guān)性 +1 -1 0 臨床用藥經(jīng)驗 +1 0 0 相關(guān)既往史 +1 0 0 其它因素 -1 +2 0 實驗室證據(jù) +1 0 0 停藥反應(yīng) +1 0 0 激發(fā)反應(yīng) +2 -1 0 專家意見 +1 -1 0激發(fā)實驗最能提高因果關(guān)系的力度36評定標(biāo)準(zhǔn)： 710分 肯定 46分 很可能 13分 可能 0分 可疑統(tǒng)計學(xué)分析方法 貝葉斯鑒別診斷法 泊松分布判斷法37 目前沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)來描述或測定藥物不良反應(yīng)的嚴(yán)重性。大多數(shù)藥物口服可致胃腸道功能失調(diào)，食欲不振、惡心、腹脹、便秘或腹瀉等在所有不良反應(yīng)中占很大比例。 而一些醫(yī)生通常將胃腸功能失調(diào)、頭痛、疲倦、不明原因的肌肉痛、不適感以及睡眠的改變認(rèn)為是較輕的反應(yīng)不引起重視，但是這些反應(yīng)是真正值得注意的。 中度反應(yīng)包括焦慮、不安、煩躁，此外還有皮疹(特別是廣泛和持久性的)、視覺障礙(尤其是屈光不正患者)、肌肉震顫、排尿困難(老年男性多見