先天性甲狀腺功能減低癥(同名190)課件

1、 苯丙酮尿癥 兒科教研室 魏東（Phenylketonuria ，PKU) 苯丙酮尿癥 氨基酸代謝障礙病 常染色體隱性遺傳 發(fā)病率：不同國家和地區(qū)不同 我國：1/16500 國外：1/6000 25000 病 因 由于酶缺乏或不足，造成苯丙氨酸不能按正常代謝途徑轉(zhuǎn)變成酪氨酸，使苯丙氨酸及代謝產(chǎn)物在體內(nèi)大量蓄積，產(chǎn)生一系列臨床表現(xiàn) 因酶缺陷不同分為： 典 型：占99%。 苯丙氨酸-4-羥化酶缺陷， 非典型： 四氫生物蝶呤合成酶 鳥苷三磷酸環(huán)化水合酶缺陷 6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶缺陷 二氫生物蝶呤還原酶缺陷發(fā)病機理（1） 苯丙氨酸羥化酶 苯丙氨酸 酪氨酸 四氫生物蝶呤（輔酶） 苯丙酮酸多 巴 苯乙

2、酸 苯乳酸黑色素 多巴胺腎上腺素 去甲腎上腺素 發(fā)病機理 （2） 鳥苷三磷酸 鳥苷三磷酸環(huán)化水合酶 三磷酸二氫新蝶呤 6丙酮酰四氫蝶呤 6丙酮酰四氫蝶呤合成酶 四氫生物蝶呤 二氫生物蝶 呤還原酶 二氫生物蝶呤 nextPAH 基因定位于染色體12q2411 ,大約由115Mb 堿基組成PAH 基因是割裂基因,編碼區(qū)包含13 個外顯子,被不編碼的12 個內(nèi)含子所分隔轉(zhuǎn)錄時剪接內(nèi)含子形成僅包含外顯子的 1353bp 的單鏈,即包含451 個密碼子的可譯框mRNA 翻譯成含451 個氨基酸的酶單體,單體聚合成有功能的PAH 酶Phenylalanine Hydroxylase 迄今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PKU 有

3、440 多種致病突變(http :/ / www. mcgill. ca/ pahdb) ,國內(nèi)僅發(fā)現(xiàn)30 余種突變PAH 基因的突變大部分位于編碼區(qū)的小的遺傳學變化,在苯丙氨酸羥化酶基因中僅僅影響一個或多個氨基酸,其對酶活性的影響強烈依賴于突變的形式和位置根據(jù)對苯丙氨酸羥化酶酶活性有無影響,突變又可分為致病突變和沉默突變苯丙氨酸羥化酶基因突變具有以下特點:(1) 突變位置多變: 所有外顯子、內(nèi)含子、5-U TR 和3-U TR 區(qū)均發(fā)現(xiàn)突變( 2) 突變類型多樣: 有錯義突變( 63 %) 、小缺失(13 %) 、剪接位點突變(11 %) 、沉默突變(7 %) 、無義突變( 5 %) 、小插

4、入( 1 %) , 大片段插入罕見( 1 %) 。但大部分是錯義突變(3) 突變呈現(xiàn)明顯的異質(zhì)性:不同種族和地區(qū)人群之間苯丙氨酸羥化酶基因座突變部位及分布具有較大差異DHPRDIHYDROPTERIDINE REDUCTASEGTP CYCLOHYDROLASEGTP CYCLOHYDROLASEpyruvoyl tetrahydropterin synthasepyruvoyl tetrahydropterin synthasepyruvoyl tetrahydropterin synthase 臨床表現(xiàn) 出生時正常 ，3-6個月出現(xiàn)癥狀 1. 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀： 智低、癲癇、興奮多動、肌 張力

5、高、腱反射亢進 2. 嘔吐、喂養(yǎng)困難、濕疹 3. 毛發(fā)、皮膚及虹膜色素減少 4. 尿和汗有特殊發(fā)霉氣味 典型和非典型癥狀基本相同。 非典型的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀突出，進行性加重 臨床表現(xiàn) 臨床分型經(jīng)典型輕型：phe耐受量3650mg/d暫時型：高苯丙氨酸血癥：活性1.5%34.5%，20mU/L時，再抽血測定血清T4和TSH以確診 血清T3、T4、TSH測定 ： TSH明顯增高、T4降低即可診斷 TRH 刺激實驗：鑒別垂體病變或下 丘腦病變 骨齡測定：作為輔助診斷和治療 監(jiān)測 核素檢查：99mTc甲狀腺r顯象 檢測甲狀腺組織是否存 在、大小、分布鑒別診斷 21三體綜合征 佝僂病 先天性巨結(jié)腸 治 療 終身服用甲狀腺素，以維持正常生理功能 (1 )甲狀腺干粉片 小劑量開始（5 10mg/d），1 2周加量，至癥狀改善而無甲亢表現(xiàn)、T4和TSH正常，即為維持量。（2)左旋甲狀腺素鈉： 嬰兒8 14ug/kg.d 兒童4ug/kg.d 定期檢查血 T4、TSH，注 意 生長發(fā)育情況，隨時調(diào)整劑量。 小 結(jié) 先天性甲狀腺功能減低癥以散發(fā)性多見。 新生兒期篩