七章節(jié)細胞因子-PPT精選課件

1、第七章 細胞因子 第一節(jié) 細胞因子概述 一、概念 細胞因子(cytokine，CK)是由細胞（免疫細胞、非免疫細胞）合成、分泌的具有生物活性的低分子量蛋白質(zhì)或多肽的統(tǒng)稱。 二、細胞因子的共同特性 1多數(shù)為低分子量的多肽或糖蛋白 （1）分子量 660 KD, 200 aa （2）存在形式 分泌型 （3）組成 1）單體 大多數(shù)，如IL-2、IL-3、IL- IL-5、IFN-； 2）二聚體 同二聚體：IFN- 、IL-10 異二聚體：IL-12； 3）三聚體 TNF。 2合成、分泌特性 (1) 多源性； (2) 多向性； (3) 短時自限性分泌； 3作用特性 (1) 高效性 10-12mol/L；

2、 (2) 主要為自分泌、旁分泌效應(yīng)； (3) 非特異性、多效性及重疊性； (4) 拮抗性； (5) 雙重性； (6) 網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)； (7) 細胞因子與激素、神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì)共同 組成細胞間信號分子系統(tǒng)。 第二節(jié) 細胞因子的種類與功能 白細胞介素interleukins，ILs干擾素interferon，IFN腫瘤壞死因子tumor necrosis factor，TNF集落刺激因子colony- stimulating factor，CSF趨化因子chemokines生長因子growth factor，GF-六大類（按功能分類）一、白細胞介素 （interleukins，ILs） 能夠介導(dǎo)白細胞

3、間及其他細胞間相互作用的細胞因子。（一）IL-1 (又稱淋巴細胞刺激因子) 1. 細胞來源 主要由活化的單核巨噬細胞產(chǎn)生。 2. 存在形式 IL-1和IL-1。 3. 主要生物學(xué)功能 （1）局部低濃度免疫調(diào)節(jié)：協(xié)同刺激APC和T 細胞活化，促進B細胞增殖和分泌抗體。 （2）大量產(chǎn)生內(nèi)分泌效應(yīng)：誘導(dǎo)肝臟急性期 蛋白合成；引起發(fā)熱和惡病質(zhì)。 （二）IL-2 (又稱T細胞生長因子,TCGF) 1. 細胞來源 主要由T細胞產(chǎn)生。 2. 作用方式 以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮效應(yīng)。 3. 主要生物學(xué)功能 （1）活化T細胞，促進細胞因子產(chǎn)生； （2）刺激NK細胞增殖，增強NK殺傷活性及產(chǎn)生 細胞因子，誘導(dǎo)LA

4、K細胞產(chǎn)生； （3）促進B細胞增殖和分泌抗體； （4）激活巨噬細胞。（三） IL-4 1. 細胞來源 主要由Th2細胞、肥大細胞及嗜堿性 粒細胞產(chǎn)生。 2. 主要功能 （1）促細胞增殖、分化； （2）誘導(dǎo)IgG1 和IgE產(chǎn)生； （3）促進Th0細胞向Th2細胞分化； （4）抑制Th1細胞活化及分泌細胞因子； （5）協(xié)同IL-3刺激肥大細胞增殖等。 （四）IL-6 1. 細胞來源 主要由單核巨噬細胞、 Th2細胞、 血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞產(chǎn)生。 2. 主要功能 （1）刺激活化細胞增殖，分泌抗體； （2）刺激細胞增殖及CTL活化； （3）刺激肝細胞合成急性期蛋白，參與炎癥反應(yīng)； （4）促進血細

5、胞發(fā)育。 （五）IL-10 1. 細胞來源 主要Th2細胞和單核巨噬細胞產(chǎn)生。 2. 主要功能 （1）抑制前炎癥細胞因子產(chǎn)生； （2）抑制MHC -II類分子和B-7分子的表達； （3）抑制T細胞合成IL-2、IFN-等細胞因子； （4）可促進B細胞分化增殖。 （六）IL-12 1. 細胞來源 主要由單核-巨噬細胞、B細胞產(chǎn)生。 2. 主要功能 （1）激活和增強NK細胞殺傷活性及IFN-產(chǎn)生； （2）促進Th0向Th1細胞分化，分泌IL-2、IFN-； （3）增強CD8+ CTL細胞殺傷活性； （4）可協(xié)同IL-2誘生LAK細胞； （5）抑制Th0細胞向Th2細胞分化和IgE合成。 二、干擾素

6、(interferon, IFN) （一）分型 (根據(jù)其來源、結(jié)構(gòu)及生物學(xué)性質(zhì)) 1. I型 IFN-、IFN- （1）細胞來源 1）IFN- 白細胞（主要為單核吞噬細胞）產(chǎn)生； 2）IFN- 成纖維細胞產(chǎn)生（二者結(jié)合相同受體）； （2）主要誘生劑：病毒，polyI-C (人工合成雙股RNA)。 2. II型 IFN- （1）主要細胞來源 活化的Th1細胞、 CD8+ CTL和 NK細胞； （2）主要誘生劑 抗原或有絲分裂原。 （二）主要生物學(xué)活性 1. 型干擾素 （1）抗病毒和抗腫瘤 1）誘導(dǎo)宿主細胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，干擾病毒復(fù)制； 2）增強NK細胞對病毒感染細胞和腫瘤細胞殺傷； 3）促進MH

7、C-類分子表達，增強CTL對病毒感染 細胞和腫瘤等靶細胞的殺傷。 （2）免疫調(diào)節(jié)： 與型干擾素類似。 2. 型干擾素（1）主要起免疫調(diào)節(jié)作用 1）活化巨噬細胞； 2）促進APC(s)表達MHC-類分子，提高抗原 遞呈能力； 3）促進MHC-類分子表達和增強CTL細胞的殺傷活性; 4) 增強NK細胞的殺傷活性； 5）促進B細胞分化、增殖； 6）抑制Th2細胞分化及細胞因子合成。（2）抗病毒和抗腫瘤作用(與型干擾素類似)。摘自Microbiology and Immunology on-line名稱氨基酸數(shù)受體產(chǎn)生細胞功能IFN-166CD118白細胞抗病毒，促進MHC I類分子的表達IFN-16

8、6CD118成纖維細胞抗病毒，促進MHCI類分子的表達IFN-143CD119T細胞、NK細胞激活巨噬細胞，促進MHC分子表達和抗原提呈，抑制Th2細胞干擾素 表1三、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF) 根據(jù)來源和結(jié)構(gòu)不同，可分為TNF-、 TNF-（一）TNF- 1. 組成及分子量 同源三聚體, 51 KD 。 2. 細胞來源 單核巨噬細胞（主要）； T細胞、NK細胞和肥大細胞。 3. 主要功能(1) 低濃度 - 自分泌、旁分泌效應(yīng) 1) 誘導(dǎo)炎癥反應(yīng) 使血管內(nèi)皮細胞表達ICAM-1，促白細胞 聚集于炎癥局部； 刺激單核巨噬細胞等合成、分泌細胞因 子(如IL-

9、1、IL-6、IL-8、TNF-等)，導(dǎo) 致炎性細胞浸潤和增強吞噬細胞的殺傷。 2) 促進MHC-I類分子表達，增強CTL對靶細胞(如 病毒感染細胞)的殺傷。 3) 殺傷腫瘤細胞 直接殺傷，引起組織出血壞死。 (2) 高濃度- 內(nèi)分泌效應(yīng) 1）引起發(fā)熱； 2）協(xié)同IL-1、IL-6誘導(dǎo)肝細胞合成急性期蛋白； 3）抑制骨髓造血干細胞的分裂； 4）引起代謝紊亂，導(dǎo)致惡液質(zhì)； 5）介導(dǎo)內(nèi)毒素致感染性休克。（二）TNF- 又稱淋巴毒素（lymphotoxin，LT）與TNF-的氨基酸序列為28%同源性，二者結(jié)合同一受體。 1. 細胞來源 激活的T細胞。 2. 生物學(xué)功能 （1）與TNF-相似，在局部發(fā)

10、揮效應(yīng)； （2）與細胞表面LT-形成復(fù)合物，發(fā)揮作用。腫瘤壞死家族細胞因子名稱氨基酸數(shù)受體產(chǎn)生細胞功能TNF-157CD120aCD120b巨噬細胞NK細胞T細胞局部炎癥激活內(nèi)皮細胞TNF-171CD120aCD120bT細胞B細胞殺傷激活內(nèi)皮細胞CD40L261CD40T細胞肥大細胞B細胞激活類別轉(zhuǎn)換FasL278CD95T細胞誘導(dǎo)細胞凋亡表2 四、集落刺激因子 (colony- stimulating factor，CSF) （一）總述 1. 概念 選擇性刺激造血干細胞分化發(fā)育成 某一細胞譜系的細胞因子的統(tǒng)稱。 2. 包括 SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、 M-CSF、EPO

11、、TPO、 IL-3（multi-CSF）、IL-7等。（二）分述 1. 干細胞因子（stem cell factor， SCF，又稱c-Kit配體） （1）存在形式 跨膜型、分泌型 （2）細胞來源 骨髓基質(zhì)細胞 （3）生物學(xué)功能 1）刺激多能造血干細胞發(fā)育； 2）刺激肥大細胞增殖。 2. Flt3配體（Flt3 ligand，F(xiàn)L） （1） 存在形式 跨膜型、分泌型 （2） 細胞來源 基質(zhì)細胞。 （3） 生物學(xué)功能 刺激原始造血干細胞的增殖和分化。3. 粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF) （1）細胞來源 活化的T細胞、單核-巨噬細胞、內(nèi)皮 細胞、成纖維細胞等。 （2）生物學(xué)功能 1

12、 ） 刺激骨髓各系前體細胞生長和分化； 2 ） 刺激骨髓前體細胞向粒細胞和單核細胞分化。4. 粒細胞集落刺激因子(G-CSF) （1）細胞來源 活化的T細胞、單核-巨噬細胞、內(nèi) 皮細胞、成纖維細胞等。 （2）生物學(xué)功能 1 ） 刺激粒細胞前體細胞的分化成熟； 2 ）增強成熟粒細胞的吞噬殺傷功能，延長其存活間。 5. 巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）(1) 細胞來源 單核-巨噬細胞、淋巴細胞、纖維母細胞 內(nèi)皮細胞、 上皮細胞等。(2) 生物學(xué)功能 1）刺激單核-巨噬細胞增殖分化； 2）延長單核-巨噬細胞存活時間，增強其功能。 6. 紅細胞生成素（erythropoietin, EPO）(1)

13、細胞來源 腎小管周圍間質(zhì)細胞。(2) 生物學(xué)功能 促骨髓紅細胞前體分化為成熟紅細胞。 7. 血小板生成素 (thrombopoietin, TPO) (1) 細胞來源 平滑肌細胞及內(nèi)皮細胞。 (2) 生物學(xué)功能 刺激骨髓巨核細胞分化成熟為血小板。集落刺激因子名稱氨基酸數(shù)受體產(chǎn)生細胞功能GMCSF127CD116巨噬細胞T細胞刺激髓樣單核細胞（esp樹突狀細胞）的增殖分化GCSF177/174G-CSFR成纖維細胞單核細胞刺激中性粒細胞的發(fā)育和分化EPO165EPoR腎細胞肝細胞刺激紅細胞前體細胞的分化成熟TPO332平滑肌細胞刺激骨髓巨核細胞的分化成熟表3作者：Dr Colin Hewitt

14、作者：Dr Colin Hewitt 細胞因子在B細胞的生長與分化中的功能 五、趨化因子（chemokines）（一）概念 吸引白細胞向一定方向移行，也可刺激白 細胞活化的小分子蛋白。（二）按照半胱氨酸殘排列基序不同分亞族： 1. CXC亞族（亞族） 氨基端的兩個半胱氨酸被 其它任一氨基酸分開。 （1）白細胞介素-（IL-8）- 為主要代表。 1）細胞來源 活化的單核-巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、 成纖維細胞和巨核細胞。 2) 主要功能 趨化中性粒細胞，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。 2. CC亞族(亞族)- 氨基端的兩個半胱氨酸相鄰 MCP-1(單核細胞趨化蛋白-1)為主要代表 1) 細胞來源 活化的T細胞。 2)

15、 主要功能 趨化并活化單個核細胞（單核細胞和T細 胞）。 3. C亞族(亞族)- 氨基端只含有一個半胱氨酸。 1) 成員 lymphotactin-和lymphotactin-。 2) 主要功能 趨化淋巴細胞。 4. CX3C亞族（亞族）- 兩個半胱氨酸被三個氨基 酸隔開。 1) 成員 Fractalkine。 2) 主要功能 趨化淋巴細胞和巨噬細胞。趨化因子類名稱受體產(chǎn)生細胞功能CXCIL-8CXCR1CXCR2巨噬細胞，單核細胞角化細胞，內(nèi)皮細胞成纖維細胞趨化激活中性粒細胞，刺激血管生成CCMIP-1CCR1,3,5T細胞，單核細胞肥大細胞，成纖維細胞抗病毒，與HIV-1競爭結(jié)合受體，促進

16、Th1反應(yīng)MIP-1CCR1,3,5巨噬細胞，單核細胞中性粒細胞，內(nèi)皮細胞與HIV-1競爭結(jié)合受體MCP-1CCR2B巨噬細胞，單核細胞成纖維細胞，角化細胞刺激骨髓巨核細胞的分化成熟RANTSCCR1,3,5T細胞，血小板內(nèi)皮細胞刺激嗜堿性細胞脫顆粒，激活T細胞CLymphotactinT細胞淋巴細胞的移行C3XCFanctalkine單核細胞，內(nèi)皮細胞白細胞和內(nèi)皮細胞的黏附表4 六、生長因子（growth factor，GF）(一) 包括 1. TGF-(transforming growth factor-， 轉(zhuǎn)化生長因子-)； 2. EGF(epithelial growth facto

17、r， 表皮生長因子)； 3. FGF(fibroblast growth factor， 成纖維細胞生長因子)； 4. NGF(nerve growth factor， 神經(jīng)生長因子)； 5. PDGF(platelet-derived growth factor， 血小板源性生長因子)； 6. VEGF(vascular endothelial cell growth factor， 血管內(nèi)皮細胞生長因子)等。(二)TGF-（TGF-1、 TGF-2和TGF-3） 1. 細胞來源 T、B細胞、巨噬細胞及腫瘤細胞等 2. 生物學(xué)功能（免疫抑制調(diào)節(jié)劑） (1)抑制T細胞增殖和細胞因子產(chǎn)生； (2

18、)抑制B細胞增殖和T細胞依賴性多克隆抗體的產(chǎn)生； (3)抑制NK細胞活化和IL-2的LAK細胞誘導(dǎo)作用； (4)抑制M活化和前炎性細胞因子產(chǎn)生； (5)抑制多種細胞增殖（如內(nèi)皮細胞、上皮細胞和平滑 肌細胞），但促成纖維細胞增殖，加速傷口愈合； (6)某些腫瘤細胞分泌TGF-，可逃避免疫應(yīng)答。第三節(jié) 細胞因子受體家族及信號傳導(dǎo)機制 膜外區(qū)（細胞因子結(jié)合區(qū)）跨膜區(qū)（富含疏水性氨基酸區(qū)）胞質(zhì)區(qū)（信號轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)）細胞因子受體（跨膜糖蛋白）（一）細胞因子受體家族分五類 根據(jù)膜外區(qū)結(jié)構(gòu)特征 1.免疫球蛋白超家族 (1) 結(jié)構(gòu)特點 膜外區(qū)具有免疫球蛋白樣功能區(qū)。 (2) 成員包括 IL-1、IL-6、M-CSF

19、、SCF的受體。2.型細胞因子受體家族(造血因子受體家族) （1）結(jié)構(gòu)特點 膜外區(qū)近氨基端有二個不連續(xù)保守半 胱氨酸殘基（C），其羧基端 存在Trp-Ser-X- Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）殘基序列。（2）成員包括 IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、 IL-6 、IL-7、IL-9、 IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受體等。3. 型細胞因子受體家族(干擾素受體家族)（1）結(jié)構(gòu)特點 膜外區(qū)近氨基端含有四個不連續(xù)保守半胱 氨酸殘基。（2）成員包括 I 型、II型IFN的受體 。4. 型細胞因子受體家族(TNF/NGF受體家族) （1）結(jié)構(gòu)特點

20、 膜外區(qū)富含半胱氨酸基序。 （2）成員包括 TNF受體、NGF受體、Fas蛋白及 CD40分子。5. 趨化因子受體家族(G蛋白偶聯(lián)受體家族) （1）結(jié)構(gòu)特點 含有7個疏水性跨膜區(qū) ( -螺旋結(jié) 構(gòu))，胞質(zhì)區(qū)與G蛋白(結(jié)合GTP的蛋白)結(jié)合，將 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)入細胞內(nèi)部。 （2）成員包括 CXCR - 結(jié)合CXC型趨化因子（如 IL- 8）CCR - 結(jié)合CC型趨化因子（如MCP-1）。（二）細胞因子受體肽鏈組成及共同信號鏈 1. 肽鏈組成 (1) 一條肽鏈 - 如EPO、G-CSF的受體及趨化因子 受體家族成員； (2) 二條肽鏈 - 如IL-3、IL-5、GM-CS的受體等； (3) 三條肽鏈 -

21、 如IL-2及IL-15的受體。2共同信號鏈(或共同亞單位)(1) 指不同細胞因子受體共用的一條相同的與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有 關(guān)的肽鏈。 (2) 目前發(fā)現(xiàn)有三種共同亞單位 1) 鏈（c） IL-2、IL-4、IL-7、IL- 9、 IL-15的受體共有； 2) 鏈 IL-3、IL-5、GM-CSF的受體共有； 3) gp130 IL-6、IL-12的受體共有。（三）可溶性細胞因子受體 1. 存在 血清、尿液等體液。 2. 包括 sIL-1、sIL-2、sIL-4、 sIL-5、 sIL-6、sIL-7、sIL-8、sG-CSF、sGM-CSF、 sIFN-、sTNF受體等。 3. 可能作用 （1） 與膜受體競爭結(jié)合細胞因子，抑制細胞因子的作用。 （2） 與細胞因子結(jié)合, 轉(zhuǎn)運至機體相關(guān)部位，增加局部細胞因子的濃度，發(fā)揮其生物學(xué)作用。 第四節(jié) 細胞因子在臨床上的應(yīng)用 一、參與感染引起的炎癥反應(yīng) 如TNF-、IL-1、IL-6、IL-8 等。 二、促進腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移 如