2020NCCN指南更新解讀withBV課件

1、2012 NCCN 指南更新解讀 NCCN(美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)national comprehensive cancer network)是21個(gè)世界頂級(jí)癌癥中心組成的非營(yíng)利性學(xué)術(shù)聯(lián)盟，自1995年起每年制訂NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南，已成為全球腫瘤臨床實(shí)踐中應(yīng)用最為廣泛的指南。腫瘤規(guī)范治療的推薦基礎(chǔ)是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，高水平的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來自基于較多腫瘤臨床中心共同參加的、應(yīng)用同一試驗(yàn)方法觀察同一研究目的的期隨機(jī)對(duì)照臨床研究的Meta分析結(jié)果。美國(guó)NCCN臨床指南專家組定義，I級(jí)共識(shí)為依據(jù)高水平的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、專家小組一致推薦的具體診療方法。由于胃腸道癌臨床診治的復(fù)雜性。相關(guān)研究缺乏突破性進(jìn)展

2、。因此有關(guān)胃腸道癌的最佳臨床推薦大多為a級(jí)共識(shí)(基于低水平的循證醫(yī)學(xué)證據(jù))和b級(jí)共識(shí)，甚至級(jí)共識(shí)(專家組存在較大爭(zhēng)論)。NCCN指南簡(jiǎn)介注重證據(jù)和共識(shí)I類表示該項(xiàng)推薦內(nèi)容基于高水平的證據(jù), 并且在NCCN指南制定成員中具有廣泛共識(shí), 建議值得信賴；IIA類表示基于包括臨床經(jīng)驗(yàn)在內(nèi)的較低水平證據(jù), NCCN成員達(dá)成共識(shí), 因此該建議也是可以信賴的. 除特殊表明外, NCCN臨床診治指南中所有建議都為此級(jí)別；IIB類表示該項(xiàng)推薦內(nèi)容基于包括臨床經(jīng)驗(yàn)在內(nèi)的較低水平證據(jù), NCCN成員對(duì)于該建議的適宜性意見不一致, 但無較大分歧；III類表示NCCN專家存在較大分歧。 只有高質(zhì)量的多中心隨機(jī)臨床研究證

3、據(jù)才是可信的, 因此NCCN臨床指南鼓勵(lì)患者參加臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)的發(fā)達(dá)程度與一個(gè)國(guó)家的醫(yī)療水平直接相關(guān)。NCCN指南證據(jù)級(jí)別2012 NCCN 腸癌指南如何解讀靶向聯(lián)合治療？Part I512012年版NCCN指南指出，無論在晚期一線還是二線治療，F(xiàn)OLFIRI聯(lián)合貝伐單抗均是推薦方案FOLFIRI方案是貝伐單抗聯(lián)合治療的更優(yōu)選擇AVF2107g研究：含開普拓方案聯(lián)合貝伐單抗IFL聯(lián)合貝伐單抗較IFL顯著延長(zhǎng)總生存期（OS）8BICC-C研究：兩種含開普拓方案+貝伐單抗晚期CRC一線治療N=117第二階段A組 FOLFIRI開普拓：180 mg/m2 (D1) LV: 400 mg/m2 o

4、ver 2 h (D1)5-FU: 400 mg/m2 (推注) (D1)5-FU: 2400 mg/m2 (46-h滴注) (D1) q2wksB組 mIFL開普拓：125 mg/m2 (D1, 8) 5FU: 500 mg/m2 (推注) (D1, 8)LV: 20 mg/m2 (D1, 8) q3wksR+貝伐單抗 5 mg/kg貝伐單抗 7.5mg/kgFuchs C, et al. J Clin Oncol 2008; 26:689-690.PFSOSORR安全性BICC-C研究: 目前報(bào)道m(xù)CRC中位生存期最長(zhǎng)的III期臨床研究Fuchs C, et al. J Clin Onco

5、l 2008; 26:689-690.FOLFIRI+B顯著延長(zhǎng)OS，達(dá)到28個(gè)月！生存患者的比例19.228.0 時(shí)間 (月)1YS87% vs. 61%P=0.0371.00.80.60.40.2010203040FOLFIRI+貝伐單抗mIFL+貝伐單抗FOLFIRI聯(lián)合貝伐單抗較單獨(dú)FOLFIRI化療臨床獲益更多11FOLFIRI是聯(lián)合貝伐單抗的最佳方案，F(xiàn)OLFOX+Bev不顯著延長(zhǎng)OSN16966OS (月)BICC-C-2OS (月)HR=0.89P=0.0769NCCN治療指南2009 MS-11.總生存E3200 研究:貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX治療二線mCRC* 2003年2

6、月停止入組（中期分析結(jié)果顯示與含化療組相比生存更差）Giantonio, et al. JCO 2007曾接受過治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者(n=829)疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展FOLFOX4 (n=291)貝伐珠單抗 單藥治療10mg/kg q2w (n=243)FOLFOX4 + 貝伐珠單抗 10mg/kg q2w (n=286)Primary endpoint: overall survivalSecondary endpoint: overall response rateE3200研究顯示：聯(lián)合10mg/kg q2w貝伐單抗組可延長(zhǎng)總生存期中位生存時(shí)間患者人數(shù)A: FOLFOX4 + 貝

7、伐珠單抗28612.9B: FOLFOX429110.8C: 貝伐珠單抗24310.2Giantonio, et al. JCO 2007患者的生存比例1.00.80.60.40.20月0369121518212427303336HR=0.75A vs B: p=0.001110.212.910.8A: FOLFOX4 + 貝伐珠單抗C: 貝伐珠單抗B: FOLFOX4E3200研究：結(jié)論 E3200研究結(jié)果支持貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX4成為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的二線方案； 但研究中中BV的用量是10mg/kg/2周，是BV常規(guī)使用劑量（5mg/kg/2周）的2倍。而BV與伊立替康聯(lián)合的AVF21

8、07、BICC-C等研究及NCCN指南推薦均為5mg/kg/2周。 因此，NCCN至今未在CRC二線推薦“含鉑化療+BV”的聯(lián)用方案。而在一線治療中，No16966研究也說明，5mg/kg/2周的BV加入FOLFOX4中未能延長(zhǎng)患者的OS。2011 JAMA薈萃分析：貝伐單抗的致命不良事件發(fā)生率與聯(lián)合不同的化療藥物有關(guān)Ranpura V, et al. JAMA 2011; 305(5):487-494.研究研究入組分析中位隨訪 (月)腫瘤同期治療貝伐單抗劑量 (mg/kg/w)Hurwitz et al, 2004381379018.0結(jié)直腸癌IRI、FU、LV2.5Kabbinavar e

9、t al, 2005220920414.8結(jié)直腸癌FU、LV2.5Saltz et al, 200831401136927.6結(jié)直腸癌OX、FU、LV/Cap、OX2.5Kabbinavar et al, 2003210410217.6結(jié)直腸癌FU、LV2.5/5Giantonio et al, 2007382980628結(jié)直腸癌OX、FU、LV5Johnson et al, 20042999814.7 NSCLCPac、CBP2.5/5Reck et al, 200931043986NANSCLCCis、Gem2.5/5Herbst et al, 2007212212015.8NSCLCDo

10、c/Pem5Sandler et al, 2006387886719.0 NSCLCPac、CBP5Miles et al, 2010373673010.2 乳腺癌Doc2.5/5Miller et al, 2005346244414.8 乳腺癌Cap5Miller et al, 2007372271125.9乳腺癌Pac5Escudier et al, 2007364964113.3腎細(xì)胞癌干擾素5Rini et al, 20083732715NA腎細(xì)胞癌干擾素5Van Cutsem et al, 200936075836.7胰腺癌Gem、厄洛替尼2.5Kelly et al, 201031

11、050105024前列腺癌Doc516項(xiàng)研究，10217例患者2011 JAMA薈萃分析：貝伐單抗聯(lián)合鉑類/紫杉類發(fā)生致死事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高48/191511/16396/9186/882OR=3.4995%CI=1.82-6.66OR=0.8595%CI=0.25-2.88發(fā)生率 (%)Ranpura V, et al. JAMA 2011; 305(5):487-494.開普拓聯(lián)合貝伐單抗的FAE發(fā)生率顯著低于鉑類聯(lián)合貝伐單抗17貝伐單抗的中國(guó)注冊(cè)臨床研究（ARTIST）也采用了含有開普拓的方案多中心、2:1、隨機(jī)對(duì)照、開放性臨床研究主要終點(diǎn)：PFS和6個(gè)月PFS次要終點(diǎn)：ORR, OS,

12、 安全性PDPD*mIFL: 患者接受方案治療直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展/死亡或不可耐受毒性反應(yīng)既往未曾治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(n=214)RmIFL*: qw4，每6周重復(fù)伊立替康：125mg/m2；亞葉酸: 20mg/m25-FU: 500mg/m2，靜脈滴注68小時(shí)(n=72)貝伐珠單抗+mIFL貝伐珠單抗：5mg/kg，靜脈滴注，q2wmIFL方案同上(n=142)Z.Guan, et al. ASCO 201018 ARTIST 研究： 聯(lián)合含開普拓方案生存獲益顯著PFS (月)OS (月)HR=0.44P250 mg/m2/w隨機(jī)化：1：1：1分層：研究中心二線化療以伊立替康為基礎(chǔ)Tveit

13、K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.無論KRAS突變狀態(tài)如何，F(xiàn)LOX聯(lián)合連續(xù)西妥昔單抗方案都較單藥FLOX方案的PFS均無顯著性獲益1.00.80.60.40.20.006121824自隨機(jī)化時(shí)間 (月)A組 中位：8.7個(gè)月B組 中位：7.9個(gè)月KRAS野生型PFSHR=1.07 (0.78-1.46)，P=0.66處危險(xiǎn)患者數(shù)A組：97 70 29 9 6B組：97 66 34 9 01.00.80.60.40.20.006121824A組 中位：7.8個(gè)月B組 中位：9.2個(gè)月KRAS突變型PFS自隨機(jī)化時(shí)間 (月)HR=0.71 (0.56-1.0

14、3)，P=0.07處危險(xiǎn)患者數(shù)A組：68 41 12 6 3B組：72 56 26 11 2Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.無論KRAS突變狀態(tài)如何，F(xiàn)LOX聯(lián)合兩種西妥昔單抗方案都較單藥FLOX方案的OS均無獲益1.00.80.60.40.20.0012243648A組 中位：22.0個(gè)月B組 中位：20.1個(gè)月C組 中位：21.4個(gè)月OSKRAS野生型自隨機(jī)化時(shí)間 (月)B vs. A：HR=1.14 (0.80-1.61)，P=0.66C vs. A：HR=1.06 (0.77-1.61)，P=0.67處危險(xiǎn)患者數(shù)A組：97 72 38

15、 9B組：97 70 29 7C組：109 73 44 9OS1.00.80.60.40.20.0012243648A組 中位：21.4個(gè)月B組 中位：21.1個(gè)月C組 中位：20.5個(gè)月KRAS突變型自隨機(jī)化時(shí)間 (月)B vs. A：HR=1.03 (0.68-1.57)，P=0.89C vs. A：HR=1.04 (0.68-1.60)，P=0.84處危險(xiǎn)患者數(shù)A組：68 47 23 5B組：72 55 23 4C組：65 51 20 5Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.奧沙利鉑聯(lián)合西妥昔單抗得到陰性結(jié)果的解釋RRSrcSrc活性奧沙利鉑

16、快速且長(zhǎng)期激活Src當(dāng)缺少配體結(jié)合時(shí)，Src可激活EGFR奧沙利鉑體內(nèi)體外研究中，聯(lián)合治療具協(xié)同作用體外研究，EGFR耐藥由Src介導(dǎo)信號(hào)傳遞Bendell J. Discussant at 2011 ASCO-GI.在K-ras野生型患者中，III期臨床研究，COIN和NORDIC VII均未有PFS和OS的獲益、且增加毒性，這一結(jié)果毋庸置疑，所以2012NCCN指南刪除了FOLFOX與Cet的聯(lián)合治療方案，目前指南已經(jīng)不推薦任何含鉑方案與西妥昔單抗的聯(lián)合NCCN指南刪除FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗的原因FOLFIRI在mCRC的一線化療中具有的基石地位，是各種靶向藥物在設(shè)計(jì)大型臨床實(shí)驗(yàn)的配伍

17、優(yōu)選CRYSTAL研究證實(shí) Cet+FOLFIRI能顯著延長(zhǎng)k-ras野生型患者的OS、PFS及OR等全部療效指標(biāo)COIN及NORDIC VII研究證實(shí)Cet+FOLFOX對(duì)K-ras野生型患者均未有效延長(zhǎng)PFS及OS且增加毒性2012 NCCN指南完全取消了FOLFOX/XELOX+Cet的方案，從此新輔助、晚期一線、二線、三線均難覓蹤跡；在西妥昔單抗的聯(lián)合治療中，指南僅推薦 FOLFIRI方案，再次證明了開普拓是靶向治療的黃金搭檔，是西妥昔單抗聯(lián)合治療的唯一選擇3435FOLFOX + cetuximabFOLFOX + bevacizumabFOLFIRI + cetuximabIFL+

18、 bevacizmabAVF2107g20.3 m vs 15.6 mP0.00003CRYSTAL（野生型）23.5 m vs 20.0mp= 0.0094N1696621.3 m vs 19.9mP0.0769COIN(野生型)17.9m vs 17.0 mP=0.68含開普拓的方案是目前唯一一線聯(lián)合所有靶向藥物是都具有總生存獲益的化療方案NCCN指南推薦晚期結(jié)直腸癌患者治療的新選擇一線應(yīng)用FOLFIRI方案，無論聯(lián)合C-mab還是BV，在二線治療中仍有更多的方案選擇來改善病患的整體生存期在某些情況下的mCRC行R0切除后，術(shù)后化療方案參見III期CRC術(shù)后輔助化療案 -FOLFIRI的地位Part II輔助復(fù)發(fā)患者初診IV期未行新輔助治療初診IV期進(jìn)行新輔助治療392012 NCCN 指南明確指出：既往接受過化療的IV期患者，即使行R0切除，術(shù)后化療方案均應(yīng)參照 晚期化療方案，如FOLFIRI方案2. 無論既往是否接受過化療，IV期患者考慮進(jìn)行新輔助治療，化療方案均應(yīng)參照晚期化療方案，如FOLFIRI方案，R0術(shù)后化療方案參考術(shù)前有效的方案3. IV期初診可切