特應(yīng)性皮炎治療的理念課件-精選

1、特應(yīng)性皮炎治療的理念A(yù)dvanced administration of atopic dermatitis 特應(yīng)性皮炎面臨的困惑或思考特應(yīng)性（atopic）與非特應(yīng)性（non-atopic）界定；1.遺傳過(guò)敏家族史2.合并哮喘、鼻炎的必要性3.內(nèi)源性與外源性的關(guān)系（allergen & autoallergen）4.自幼發(fā)病與“遲發(fā)”可能臨床特征與診斷1.皮膚干燥（先天與繼發(fā)）2.總IgE與特異性IgE檢測(cè)3.皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)（SPT）與變應(yīng)原斑貼試驗(yàn)（APT）病情控制與復(fù)發(fā)疾病的轉(zhuǎn)歸特應(yīng)性皮炎臨床治療的理念皮膚屏障的恢復(fù)與保護(hù)（skin barrier management）1.日常護(hù)理的重要

2、性2.潤(rùn)膚劑（emollient）選擇、規(guī)范使用3.抗炎與皮膚屏障的保護(hù)抗炎治療的管理 （antiinflammatory therapy ）1.外用藥物與系統(tǒng)用藥2.外用皮質(zhì)激素（TCSs）與外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（TCIs）3.免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑系統(tǒng)應(yīng)用及其價(jià)值過(guò)度治療、積極治療、維持治療（excessive or proactive or maintenace therapy ）對(duì)癥治療（symptomatic treatment）治療抵抗（refractory patients）患者教育（patient doctor to patient patient）特應(yīng)性皮炎: 病因與發(fā)病

3、機(jī)制遺傳背景干性皮膚 / 屏障功能缺陷微生物定植植物神經(jīng)功能紊亂生理與心理相互作用炎癥:非免疫性 (刺激)過(guò)敏性 遲發(fā)型超敏反應(yīng) (Th1)特應(yīng)性過(guò)敏(Th2, IgE) 自身免疫性 (IgE 抑制表皮蛋白)不同種族的絲聚蛋白突變譜各不相同,其他角質(zhì)層相關(guān)蛋白也與之相關(guān)AD的絲聚蛋白突變譜. Akiyama BJD 2009絲聚蛋白突變和AD風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系絲聚蛋白：非特應(yīng)皮炎所必須的絲聚蛋白是目前所知的特應(yīng)性皮炎發(fā)生最密切的危險(xiǎn)因素，但是：絲聚白缺陷的特征仍不清楚僅有20-30% 高加索患者存在絲聚蛋白缺陷絲聚蛋白突變外顯率低絲聚蛋白缺陷僅能解釋9%的易感率絲聚蛋白突變僅能部分解釋1q21上的

4、連鎖信號(hào)遺傳基礎(chǔ)：不僅僅是絲聚蛋白屏障功能缺陷 /干性皮膚 (如絲聚蛋白等)固有免疫 (NOD, CARD 等)獲得性免疫(總 IgE, FcER I 等)新的未知關(guān)聯(lián)(11q13, EMSY 等)AD患者皮膚屏障功能障礙遺傳相關(guān)的皮膚屏障功能障礙使之更容易罹患AD環(huán)境因素，例如: 肥皂、洗滌劑、橄欖油將提高皮膚表面的pH值和蛋白酶活性，導(dǎo)致皮膚屏障功能下降長(zhǎng)期外用糖皮質(zhì)激素會(huì)損傷皮膚屏障MJ Cork et al J Invest Dermatol 2009;129:1892-908Bieber T., N Eng J Med, 2019, 358:1483-1494Atopic march

5、AsthmaRhinitis+/-特應(yīng)性皮炎的自然病程AD治療的目標(biāo)歐洲特應(yīng)性皮炎工作組/EADV 濕疹工作組對(duì)于急性癥狀短期控制長(zhǎng)期維持治療、預(yù)防復(fù)發(fā)、避免不良反應(yīng)Darsow U, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2019; 24:317328.“特應(yīng)性皮炎是一種慢性皮膚病，應(yīng)該著眼于長(zhǎng)期療效來(lái)確定治療計(jì)劃.”European Task Force on Atopic Dermatitis/ EADV Eczema Task Force, position paper on diagnosis and treatment of atopic derm

6、atitis特應(yīng)性皮炎的綜合治療免疫調(diào)節(jié)異常皮膚屏障功能異常特應(yīng)性皮炎1. Darsow U, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2019; 19:286295;2. Hoare C & Williams H. Health Technol Assess 2000; 4:1191;3. Leung DY & Bieber T. Lancet 2019; 361:151160. 基礎(chǔ)皮膚護(hù)理措施，包括清潔和保濕，幫助屏障功能修復(fù)1明確誘發(fā)因素并進(jìn)行回避1通過(guò)行為調(diào)整2或 采取物理屏障3打破瘙癢-搔抓的惡性循環(huán)合理的抗炎治療1患者/父母/護(hù)理人員教育1情感支持

7、1第1步: 潤(rùn)膚劑, 明確并回避誘發(fā)因素或過(guò)敏原 + 患者教育第2步: 發(fā)作期 外用糖皮質(zhì)激素/鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 + 患者教育第3步: 外用普特彼軟膏或氟替卡松每周2次，預(yù)防復(fù)發(fā)第4步: 環(huán)孢素，光療，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤特應(yīng)性皮炎的分級(jí)治療TCS = topical corticosteroid; TCI = topical calcineurin inhibitor +患者教育AD非皮損處皮膚可見(jiàn)亞臨床炎癥表現(xiàn)和皮膚屏障功能受損Henry J et al FASEB 2019AD治療目標(biāo)：控制亞臨床炎癥維持治療的目的在于臨床癥狀完全緩解后持續(xù)控制亞臨床炎癥，從而預(yù)防病情復(fù)發(fā)Wollenber

8、g A & Bieber T. Allergy 2009; 64:276278.時(shí)間Inflammation (flare)No inflammation炎癥程度No inflammation既往受累區(qū)域積極維持治療聯(lián)合全身外用潤(rùn)膚劑皮損非皮損皮膚亞臨床炎癥非皮損皮膚無(wú)炎癥Inflammation (flare)無(wú)炎癥亞臨床炎癥外用強(qiáng)效抗炎藥物短期治療+CONTROL研究: 他克莫司軟膏一周2次維持治療的患者復(fù)發(fā)次數(shù)顯著少于復(fù)發(fā)治療的患者組*Reitamo S & Allsopp R. J Dermatol Treatment 2019; 21:3444.他克莫司軟膏一周2次維持治療僅在復(fù)發(fā)時(shí)

9、治療P 10成人組0102030405001346710患者百分比 (%)10兒童組* 中重度患者，根據(jù)在研究中的時(shí)間長(zhǎng)度進(jìn)行數(shù)據(jù)調(diào)整。復(fù)發(fā)的定義為復(fù)發(fā)第1天IGA 2 并使用他克莫司軟膏治療7天01020304050他克莫司軟膏一周2次維持治療僅在復(fù)發(fā)時(shí)治療無(wú)復(fù)發(fā)患者比例 (%)CONTROL研究:他克莫司軟膏一周2次維持治療的患者組無(wú)復(fù)發(fā)的患者比例顯著更高* 中重度AD患者，疾病控制階段Reitamo S & Allsopp R. J Dermatol Treatment 2019; 21:3444.01020304050他克莫司軟膏一周2次維持治療僅在復(fù)發(fā)時(shí)治療無(wú)復(fù)發(fā)患者比例 (%)在1

10、2個(gè)月內(nèi)，他克莫司軟膏一周2次維持治療組 無(wú)復(fù)發(fā)的患者比例大約是僅在復(fù)發(fā)時(shí)治療組的3倍多。成人研究?jī)和芯克四拒浉嘁恢?次維持治療組 vs 僅在復(fù)發(fā)時(shí)治療組：P 0.001到首次AD復(fù)發(fā)的中位數(shù)時(shí)間: 142天他克莫司軟膏一周2次維持治療到首次AD復(fù)發(fā)的中位數(shù)時(shí)間: 15天僅在復(fù)發(fā)時(shí)治療014611211812413013610.01.00.10.20.30.40.50.90.80.70.6無(wú)DE、無(wú)需治療干預(yù)的患者比例時(shí)間（天）CONTROL成人研究:他克莫司軟膏一周2次維持治療顯著延長(zhǎng)首次AD復(fù)發(fā)的時(shí)間* 中重度AD患者，KaplanMeier曲線: 首次復(fù)發(fā)，需要治療干預(yù)DE = 疾

11、病惡化他克莫司軟膏一周2次維持治療組 vs 僅在復(fù)發(fā)時(shí)治療組：P 0.001，數(shù)秩檢驗(yàn)Reitamo S & Allsopp R. J Dermatol Treatment 2019; 21:3444.到首次AD復(fù)發(fā)的中位數(shù)時(shí)間: 217 天到首次AD復(fù)發(fā)的中位數(shù)時(shí)間: 36 天他克莫司軟膏一周2次維持治療僅在復(fù)發(fā)時(shí)治療014611211812413013610.01.00.10.20.30.40.50.90.80.70.6CONTROL 兒童研究: 他克莫司軟膏一周2次維持治療顯著延長(zhǎng)首次AD復(fù)發(fā)的時(shí)間* 中重度AD患者，KaplanMeier曲線: 首次復(fù)發(fā)，需要治療干預(yù)DE = 疾病惡化

12、無(wú)DE、無(wú)需治療干預(yù)的患者比例時(shí)間（天）他克莫司軟膏一周2次維持治療組 vs 僅在復(fù)發(fā)時(shí)治療組：P 0.001，數(shù)秩檢驗(yàn)Reitamo S & Allsopp R. J Dermatol Treatment 2019; 21:3444.他克莫司軟膏2次/周維持治療帶來(lái)療效，而并不增加使用量*Reitamo S & Allsopp R. J Dermatol Treatment 2019; 21:3444.成人(2次/周維持治療)成人(僅在復(fù)發(fā)時(shí)治療)兒童(2次/周維持治療)兒童(僅在復(fù)發(fā)時(shí)治療)他克莫司軟膏用量（中位數(shù)）1.13 g/天 1.21 g/天1.00 g/天0.57 g/天 Upp

13、er quartile2.12 g/天3.29 g/天1.70 g/天1.49 g/天90th percentile2.87 g/天 4.65 g/天2.78 g/天3.87 g/天應(yīng)該注意到患者間軟膏用量存在較高的變異性一周2次維持治療+復(fù)發(fā)治療僅在復(fù)發(fā)時(shí)治療1.68 g/天2.20 g/天成人研究+兒童研究一周2次維持治療+復(fù)發(fā)治療僅在復(fù)發(fā)時(shí)治療1.29 g/天1.42 g/天+總體他克莫司軟膏平均用量CONTROL 研究:發(fā)作期治療方案和維持期治療方案的比較 發(fā)作期治療 維持期治療 方法每天用藥 (對(duì)發(fā)作期皮損), 同時(shí)外用潤(rùn)膚劑每周2- 3次用藥周期間斷用藥連續(xù)用藥適應(yīng)癥急性發(fā)作期皮損

14、緩解期持續(xù)治療藥物選擇TCS , TCITCI, TCS風(fēng)險(xiǎn)/反對(duì)意見(jiàn)患者失去信心并懼怕病情復(fù)發(fā)大量使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)保證患者能堅(jiān)持治療復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高較低每次復(fù)發(fā)治療的時(shí)間較長(zhǎng)較短TCI = 外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑Wollenberg A, et al. J Dtsch Dermatol Ges 2009; 7:117121.成人AD患者外用普他克莫司軟膏和糖皮質(zhì)激素維持治療的療效比較中重度成人AD患者外用0.1%他克莫司軟膏每日2次，連續(xù)治療6個(gè)月，mEASI評(píng)分改善超過(guò)60%的患者顯著多于采用標(biāo)準(zhǔn)糖皮質(zhì)激素治療方案的患者0.1% 他克莫司軟膏標(biāo)準(zhǔn)糖皮質(zhì)激素治療100908070605040302

15、0100mEASI評(píng)分改善 60%的患者百分比6543時(shí)間 (月)210*N = 972例中重度AD患者; 0.1% 丁酸氫化可的松軟膏用于四肢和軀干； 1%醋酸氫化可的松軟膏用于頭頸部 ; mEASI =改良的濕疹面積和嚴(yán)重度指數(shù)。Reitamo S, et al. Br J Dermatol 2019; 152:12821289.* P 0.001維持治療數(shù)年AD患者病情嚴(yán)重度持續(xù)下降中重度成人和兒童患者，外用0.1%他克莫司軟膏 ，每日2次Hanifin JM, et al. J Am Acad Dermatol 2019; 53:S186194.EASI 評(píng)分 (平均)18161412

16、1086420基線1周 3個(gè)月 12個(gè)月24個(gè)月36個(gè)月* 0.1% 他克莫司軟膏未批準(zhǔn)用于16歲以下兒童; N = 799 中重度成人和兒童AD患者; EASI = 濕疹面積和嚴(yán)重度指數(shù); 0.1%普特彼軟膏，每日2次* P 5223(37.1)6(15.0)1 1-5262(43.6)21(52.5)3.01.2-7.60.016 25237(40.9)28(71.8)3.71.8-7.60.01哮喘136(23.6)9(23.7)1.00.5-2.20.996IgE介導(dǎo)的增敏作用304(55.3)30(81.1)3.51.5-8.10.002金葡菌定植/超抗原存在是治療無(wú)效的原因之一金葡

17、菌定植和外用糖皮質(zhì)激素不敏感外用糖皮質(zhì)激素抵抗患者的臨床研究 (n=72)金葡菌定殖、存在超抗原與糖皮質(zhì)激素抵抗有相關(guān)性Leung D et al. Br J Dermatol 2009; 161:435-43部分細(xì)菌定植患者，抗菌治療有效0.005%次氯酸鈉洗浴，每日2次（與安慰劑對(duì)照）鼻內(nèi)使用莫匹羅星（與安慰劑對(duì)照）頭孢氨芐 50 mg /kg，治療2周EASIBSAHuang JT et al. Pediatrics 2009;123:e808外用藥治療抵抗的患者應(yīng)該怎么辦？皮膚試驗(yàn)（潤(rùn)膚劑，外用糖皮質(zhì)激素）考慮抗金葡菌治療實(shí)施患者教育計(jì)劃明確需求一對(duì)一咨詢及治療小組會(huì)議專業(yè)護(hù)士、內(nèi)科醫(yī)

18、生和心理醫(yī)生參與對(duì)患者認(rèn)識(shí)及自我滿意度評(píng)價(jià)光療和系統(tǒng)治療（難治性重度）光療, UVA/UVB, PUVA, UVA1環(huán)孢素甲氨蝶呤霉酚酸酯, 硫唑嘌呤1. Cork MJ, et al. Dermatology Update. Montreal, Canada; 67 Nov 2019. “糖皮質(zhì)激素依賴”的概念1970s，Howard Maibach提出常常發(fā)生于慢性炎癥性皮膚病患者長(zhǎng)期（數(shù)月/年）外用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素表現(xiàn)為：敏感性皮膚、皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張和難以控制的皮炎外用糖皮質(zhì)激素停用后皮炎復(fù)發(fā)近期已了解其病生理基礎(chǔ)使用外用糖皮質(zhì)激素間歇性治療在AD病情穩(wěn)定后長(zhǎng)期使用普特彼軟膏一周2次

19、維持治療控制AD復(fù)發(fā) 糾正皮膚屏障損傷和控制亞臨床炎癥反應(yīng)外用糖皮質(zhì)激素對(duì)皮膚屏障的影響表皮變薄，角層內(nèi)脂質(zhì)成分破壞經(jīng)皮水分丟失增加，角化細(xì)胞間連接破壞Jenssen JM et al J Aller Clin Immunol 2009;123:1124-33對(duì)照糖皮質(zhì)激素Sheu HM, et al. Br J Dermatol 2019; 136:884890. 長(zhǎng)期外用糖皮質(zhì)激素治療（平均15個(gè)月）后，角質(zhì)層層數(shù)顯著減少正常皮膚角質(zhì)層為18層，糖皮質(zhì)激素治療后皮膚角質(zhì)層為9.4層 (P 0.001)外用糖皮質(zhì)激素:角質(zhì)層顯著變薄TCS = 外用糖皮質(zhì)激素面頸部皮炎-糖皮質(zhì)激素依賴口服糖皮

20、質(zhì)激素：對(duì)AD患者療效肯定，停藥病情反跳風(fēng)險(xiǎn)高Schmitt J et al. Br J Dermatol 2019;162治療組強(qiáng)的松龍(n=21)環(huán)孢素(n=17)P值主要終點(diǎn) 穩(wěn)定緩解1/21(5)6/17(35)0.031次要終點(diǎn) 反應(yīng)率9/21(43)11/17(65)0.180 復(fù)發(fā)率8/9(89)5/11(45)0.043均值標(biāo)準(zhǔn)差，SCORAD相對(duì)改變 基線直至積極治療 終點(diǎn)42.724.854.524.00.149 基線直至12周隨訪終點(diǎn)17.229.228.431.70.265糖皮質(zhì)激素依賴：治療目標(biāo) : 更好的控制病情，完全停用糖皮質(zhì)激素初期治療 : 口服治療 (環(huán)孢素或甲氨蝶呤)或光療維持治療:發(fā)作期和維持期外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑皮膚屏障功能和皮膚萎縮恢復(fù)需長(zhǎng)達(dá)2年的時(shí)間總結(jié): 長(zhǎng)期治療能夠有效控制AD病情長(zhǎng)期治療的目標(biāo):預(yù)