第九章-神經(jīng)回路的形成課件

1、第九章 神經(jīng)回路的形成 第一節(jié) 神經(jīng)突起的發(fā)育 第二節(jié) 軸突生長(zhǎng)的引導(dǎo) 第三節(jié) 軸突的過(guò)度增生和撤消 第四節(jié) 樹突的發(fā)育和分化 第五節(jié) 局部地域有序投射形成的特異性 第六節(jié) 發(fā)育期間突觸連接的重排 神經(jīng)發(fā)育的可塑性 第七節(jié) 突觸連接的構(gòu)筑結(jié)束放映第一節(jié) 神經(jīng)突起的發(fā)育一. 軸突和樹突的形成二. 神經(jīng)突起的伸長(zhǎng)三. 生長(zhǎng)錐四. 先驅(qū)神經(jīng)纖維一.軸突和樹突的形成神經(jīng)突起：指神經(jīng)元的軸突和樹突。神經(jīng)突起從神經(jīng)元的何處形成和產(chǎn)生突起的數(shù)目是由神經(jīng)細(xì)胞本身固有的因子決定的。 例如：大腦皮層中的錐形細(xì)胞排成一排，其樹突起源于頂端，指向皮層表面；而軸突由胞體基部生出，指向里面白質(zhì)。有時(shí)由于細(xì)胞完成遷移后不能

2、進(jìn)行完全180的旋轉(zhuǎn)，處于與正常相反的位置,其軸突由基部產(chǎn)生, 起初向皮層表面生長(zhǎng)，而樹突向白質(zhì)生長(zhǎng)(見圖)。二.神經(jīng)突起的伸長(zhǎng)神經(jīng)突起的伸長(zhǎng)需要產(chǎn)生新的細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)，也需要新的細(xì)胞骨架成分。實(shí)驗(yàn)證明：新生的膜附加到突起的頂端而細(xì)胞質(zhì)和骨架成分則附加到突起的基部。軸突的生長(zhǎng)是頂端生長(zhǎng)的結(jié)果(見圖)。三.生長(zhǎng)錐生長(zhǎng)錐：神經(jīng)元軸突和樹突生長(zhǎng)的末端。結(jié)構(gòu)：一種高度能動(dòng)的細(xì)胞結(jié)構(gòu)特化形式，呈薄的扁平膜狀，生出一些絲狀偽足作為延伸部分(見圖)。發(fā)育誘導(dǎo)：生長(zhǎng)錐離開細(xì)胞體后，幾乎完全由與環(huán)境的相互作用引導(dǎo)。微棘：生長(zhǎng)錐薄膜和絲狀偽足下面主要由肌動(dòng)蛋白組成的棘（見圖）。四.先驅(qū)神經(jīng)纖維先驅(qū)神經(jīng)纖維:指在發(fā)

3、育期間形成較早(在神經(jīng)束中軸突生長(zhǎng)期間)最早到達(dá)靶組織的軸突(見圖號(hào)所示)。功能:是其它軸突發(fā)育為神經(jīng)束的引路向?qū)?第二節(jié) 軸突生長(zhǎng)的引導(dǎo)一.觸向性 二.基質(zhì)的粘連性三.向電性 四.向化性 五.生長(zhǎng)路線的標(biāo)記六.多重引導(dǎo)的線索一.觸向性觸向性:一種機(jī)械性影響軸突生長(zhǎng)的因子,指軸突傾向于沿著一定的表面生長(zhǎng)。研究發(fā)現(xiàn)(在早期體外培養(yǎng)):生長(zhǎng)的軸突傾向于沿著劃痕或伸展的細(xì)胞質(zhì)凝塊邊緣生長(zhǎng). 二.基質(zhì)的粘連性軸突與某些物質(zhì)的粘連性比另一些強(qiáng)，它傾向于沿粘連性物質(zhì)生長(zhǎng)。例如: 在蠓翅中神經(jīng)纖維沿細(xì)胞外基質(zhì)中的纖維生長(zhǎng)(見圖) 在體外培養(yǎng)時(shí)生長(zhǎng)的軸突沿粘連物質(zhì)(如多聚賴氨酸、層粘連蛋白等)涂抹的方格或條紋

4、生長(zhǎng)(見圖)。細(xì)胞外基質(zhì)中的另一類分子，如氨基葡聚糖在體外阻礙軸突的生長(zhǎng)。三.向電性(galvanotropism)向電性:指軸突的生長(zhǎng)可能受電場(chǎng)的影響，電場(chǎng)是由局部發(fā)電的細(xì)胞膜泵產(chǎn)生的(有人測(cè)到高達(dá)100mV的電場(chǎng))。研究發(fā)現(xiàn)(體外培養(yǎng))：生長(zhǎng)的軸突向附加電場(chǎng)的陰極生長(zhǎng)。四.向化性(chemotropism)向化性假說(shuō):軸突的生長(zhǎng)是根據(jù)化學(xué)的線索進(jìn)行的。例證(來(lái)自神經(jīng)生長(zhǎng)因子)： 它是一種可溶性蛋白質(zhì)，在交感神經(jīng)軸突的靶組織產(chǎn)生，可極大提高神經(jīng)軸突的生長(zhǎng)； 神經(jīng)生長(zhǎng)因子的梯度能影響生長(zhǎng)軸突所采取的路線，體外培養(yǎng)的神經(jīng)軸突有選擇地向插入培養(yǎng)基中含有神經(jīng)生長(zhǎng)因子溶液的毛細(xì)管口處生長(zhǎng)(見圖)。例：

5、在胚胎小鼠感覺神經(jīng)元與其正常靶組織須墊建立連接前，切下三叉神經(jīng)節(jié)的感覺神經(jīng)元將其置于靠近須墊不同部位組織，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維只向須墊生長(zhǎng)，不向肢芽生長(zhǎng)（上排)；只向須墊上皮生長(zhǎng)，不向間質(zhì)(中排)；其它神經(jīng)元不生長(zhǎng).AB向化性(chemotropism)五.生長(zhǎng)路線的標(biāo)記 生長(zhǎng)路線的標(biāo)記假說(shuō)：軸突是沿著在其生長(zhǎng)路線上存 在的化學(xué)標(biāo)記物運(yùn)動(dòng)的。生長(zhǎng)路線的標(biāo)記假說(shuō)解釋： 軸突能沿著具有特殊化學(xué)標(biāo)記物的路線生長(zhǎng)； 不同的神經(jīng)元具有不同的標(biāo)記物； 在位置上具有的生物化學(xué)特性的不同將標(biāo)記不 同的路線。運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)元沿著非常固定的路線生長(zhǎng)到附肢中。例如：蝗蟲每個(gè)體節(jié)有61個(gè)成神經(jīng)細(xì)胞, 它們分布在每側(cè)30個(gè)和中

6、間1個(gè)。它們中間的7-4成神經(jīng)細(xì)胞是一個(gè)干細(xì)胞,它產(chǎn)生6個(gè)神經(jīng)元:C,G,Q1,Q2,Q5和Q6。這些神經(jīng)元的軸突沿著其它較早期形成的神經(jīng)元組成的特定路線到達(dá)它們的靶區(qū)(見圖)。G神經(jīng)元軸突沿P細(xì)胞生長(zhǎng),如果切除P細(xì)胞,G神經(jīng)元生長(zhǎng)出現(xiàn)異常;破壞其它100個(gè)G神經(jīng)元經(jīng)過(guò)的細(xì)胞,并不影響其生長(zhǎng)。六.多重引導(dǎo)的線索許多因子綜合的相互作用引導(dǎo)生長(zhǎng)軸突到達(dá)靶區(qū)。神經(jīng)元軸突有時(shí)沿錯(cuò)誤路線生長(zhǎng)，但最后仍能到達(dá)特定靶區(qū)。從幾個(gè)體節(jié)產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元從脊髓生出時(shí)混合在一起，形成脊神經(jīng)，在到達(dá)一個(gè)叢后它們沿不同路線分道揚(yáng)鑣，到達(dá)單個(gè)肌肉上。例如：在雞胚后肢區(qū)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元軸突的生長(zhǎng)路線(見圖)。 在雞胚中軸突起始位置

7、小錯(cuò)位的補(bǔ)償（見圖）。第三節(jié) 軸突的過(guò)度增生和撤消軸突投射在起初比成熟時(shí)較少特異性，在某些系統(tǒng)中早期明顯地過(guò)度增生，產(chǎn)生一些“異位”投射，它們?cè)诖撕蟀l(fā)育中被撤消。例如：哺乳動(dòng)物視神經(jīng)在成體是單側(cè)通道，但在發(fā)育早期是雙側(cè)的. 早期神經(jīng)軸突數(shù)比成體的多(猴, 見圖)。過(guò)度增生軸突的撤消可能包括伸出不合適投射的神經(jīng)元的死亡。 在大鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)(見圖)，將活性染料固藍(lán)注射到剛出生大鼠的上丘腦,就逆行標(biāo)記同側(cè)和對(duì)側(cè)的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(中排左)；出生后12天同側(cè)標(biāo)記細(xì)胞消失(中排中);摘除對(duì)側(cè)眼的對(duì)照中,同側(cè)標(biāo)記細(xì)胞仍多(中排右).在大腦皮層進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn), 投射的撤消只是軸突的縮回, 并不伴隨神經(jīng)細(xì)

8、胞的死亡。在大鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將活性染料固藍(lán)注射到剛出生大鼠的上丘腦,就逆行標(biāo)記同側(cè)和對(duì)側(cè)的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(中排左)；出生后12天同側(cè)標(biāo)記細(xì)胞消失(中排中);摘除對(duì)側(cè)眼的對(duì)照中,同側(cè)標(biāo)記細(xì)胞仍多(中排右).在大腦皮層進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn), 投射的撤消只是軸突的縮回, 并不伴隨神經(jīng)細(xì)胞的死亡第四節(jié) 樹突的發(fā)育和分化樹突的發(fā)育樹突的分化樹突的發(fā)育樹突起初的向外生長(zhǎng)是由神經(jīng)元固有的因子決定的，在離開細(xì)胞體后樹突較少受環(huán)境的影響(在發(fā)育的時(shí)間上樹突往往與傳入神經(jīng)的生長(zhǎng)和突觸連接的形成平行發(fā)育)。研究發(fā)現(xiàn)腦區(qū)某些神經(jīng)元在傳入神經(jīng)到達(dá)之前精制樹突分支。 例如：在大鼠的齒狀回中，顆粒細(xì)胞的樹突大約在出生時(shí)開始

9、分化，大約到出生30天基本完成(見圖)。例如：鳥類層狀核中神經(jīng)元具有雙極樹突,它們接受兩側(cè)耳蝸核來(lái)的傳入。其雙極樹突的長(zhǎng)度系統(tǒng)地變化,接受高頻輸入的神經(jīng)元具有最短的樹突，接受低頻的具有最長(zhǎng)的樹突，但在發(fā)育初期所有神經(jīng)元具有廣泛樹突分支(見圖)。樹突的分化樹突一般形態(tài)的發(fā)育是由其本身固有的因素決 定的，然而樹突較精細(xì)的結(jié)構(gòu)的建立依賴于與傳入神經(jīng)持續(xù)的相互作用及其功能活動(dòng)的存在. 例如：在小鼠出生日摘除單眼后，由于視神經(jīng)的喪失明顯導(dǎo)致視皮層中星形神經(jīng)細(xì)胞樹突的重新分配。通常星形神經(jīng)細(xì)胞樹突在皮層第層廣泛分布，丘腦的傳入也在此層終止；在摘除單眼后星形神經(jīng)細(xì)胞的樹突明顯支配到臨近的層中，明顯避開第層。

10、第五節(jié) 局部地域有序投射形成的特異性化學(xué)親合性假說(shuō)“壓縮”和“擴(kuò)展”投射的實(shí)驗(yàn) 17 12 11 16 7 20 15 10 6 319 9 14 52 13 8 4 14 14 20 3 19 13 232 7 n 12 17 221 6 11 21 5 16 15910 8 21 22 2316 17 18 19 2010 11 12 13 14 155 6 7 8 9 1 2 3 4 20 19 1817 16 15 14 1312 11 10 9 87 6 5 43 2 1圖：成熟爪蟾(Xenopus)中正常的視網(wǎng)膜頂蓋投射化學(xué)親合性假說(shuō)化學(xué)親合性假說(shuō)(chemoaffinity hy

11、pothesis)：關(guān)于局部地域投射形成的最有影響的假說(shuō)(Sperry 1963)是在有關(guān)低等脊椎動(dòng)物視網(wǎng)膜-頂蓋系統(tǒng)的研究中得出的(見圖）Sperry發(fā)現(xiàn)，在損傷視神經(jīng)后，視網(wǎng)膜再生的模式有一種選擇性。當(dāng)視神經(jīng)被切斷，而視網(wǎng)膜保持完整時(shí)，再生的視神經(jīng)能在頂蓋中重建正常的局部地域投射。然而，當(dāng)視神經(jīng)被切斷，而破壞部分視網(wǎng)膜時(shí)，存活部分視網(wǎng)膜的神經(jīng)纖維有選擇地再生到這些纖維正常應(yīng)當(dāng)分布的頂蓋區(qū)域(見圖)。因此認(rèn)為選擇性連接的建立是由于突觸前和突觸后兩部分具有相互識(shí)別的化學(xué)互補(bǔ)分子標(biāo)記?！皦嚎s”和“擴(kuò)展”投射的實(shí)驗(yàn)“壓縮”和“擴(kuò)展”的實(shí)驗(yàn)包括兩大類： 切除部分頂蓋，完整的視網(wǎng)膜再生到剩余的部分頂蓋

12、中（見圖）； 破壞一部分視網(wǎng)膜，剩余的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞再生的軸突投射到完整的頂蓋中（見圖）.根據(jù)化學(xué)親合性假說(shuō)，前者正常投射到切除頂蓋部分的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞將不能形成連接；后者與切除視網(wǎng)膜部分對(duì)應(yīng)的頂蓋區(qū)將沒有神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突投射到那里。實(shí)驗(yàn)證明：前者視網(wǎng)膜的整個(gè)投射被“壓縮”到存活的頂蓋部分，后者剩余部分的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞“擴(kuò)散”地投射到整個(gè)頂蓋中。第六節(jié) 發(fā)育期間突觸連接的重排神經(jīng)發(fā)育的可塑性突觸的消失和穩(wěn)定回路的重排突觸競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境對(duì)突觸連接的影響神經(jīng)發(fā)育的可塑性:神經(jīng)系統(tǒng)具有變化和調(diào)整的能力。突觸的消失和穩(wěn)定在成熟哺乳動(dòng)物中，單個(gè)的肌肉纖維通常只與一個(gè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的突觸終末連接。但在發(fā)育早期該肌

13、肉纖維可能同時(shí)接受幾個(gè)軸突的神經(jīng)支配。在成體大鼠肌肉纖維中可記錄到一個(gè)均勻振幅的突觸后電位(PSP)，而在發(fā)育大鼠中同樣刺激將得到多重振幅的PSP(見圖)。結(jié)果表明具有不同臨界值的幾個(gè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸突同時(shí)支配同一個(gè)肌肉纖維。因此肌肉纖維在發(fā)育早期是被多重傳入神經(jīng)支配的,隨發(fā)育最后只保留一個(gè)，其余的都消失了(見圖)?；芈返闹嘏呕芈返闹嘏牛涸诟叩葎?dòng)物的視皮層中，從膝狀核伸出的投射通常分開進(jìn)入眼優(yōu)勢(shì)柱，即從接受同側(cè)或?qū)?cè)眼輸入的膝狀核發(fā)出的投射幾乎遍及整個(gè)視皮層中。當(dāng)將一電極插入視皮層第層中，它將遇到對(duì)一只眼或另一只眼起反應(yīng)的細(xì)胞柱。用膝狀皮層投射模式說(shuō)明柱形成的原因:向一只眼內(nèi)注射標(biāo)記的蛋白質(zhì)前體，并

14、允許這些前體被跨突觸膜的運(yùn)輸?shù)脚c注射眼相對(duì)應(yīng)的膝狀皮層中進(jìn)行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn),從每只眼投射到膝狀皮層的纖維終末區(qū)呈交替的條紋狀排列（見圖）。然而在正發(fā)育的動(dòng)物中，從一只眼投射到膝狀皮層的纖維終末區(qū)是均勻的，不呈條紋狀排列。因此相對(duì)于兩眼的投射必定是重疊的。這表明皮層中個(gè)別的神經(jīng)元可能接受來(lái)源于兩眼的膝狀核纖維的輸入,這已被電生理的研究證實(shí)。突觸競(jìng)爭(zhēng)突觸后細(xì)胞在選擇過(guò)程中的重要作用：在發(fā)育過(guò)程中起初重疊的投射逐漸變得分離，重疊投射的消失意味著在兩套非常相似的軸突間競(jìng)爭(zhēng)對(duì)每一套都可能潛在的神經(jīng)支配的突觸后細(xì)胞群，還可能包括一類突觸的穩(wěn)定和另一類的消失.突觸競(jìng)爭(zhēng)可能依賴突觸群的不同活動(dòng)；突觸競(jìng)爭(zhēng)可能發(fā)

15、生在突觸后細(xì)胞的特定區(qū)域. 在一個(gè)肌肉群中，當(dāng)運(yùn)動(dòng)單位體積減少時(shí)，僅保留一個(gè)軸突；當(dāng)除去所有其余的軸突，這時(shí)由存活的軸突支配的運(yùn)動(dòng)單位體積并不減少。 如果損傷一只眼或其正常的活動(dòng)被破壞，膝狀核皮層中分離投射的發(fā)育被破壞，正常被破壞的眼與皮層神經(jīng)元的穩(wěn)定連接比正常眼效力??；形成眼優(yōu)勢(shì)柱的寬度前者比后者窄得多。綜上所述： 在建立一個(gè)樹突接受一個(gè)神經(jīng)纖維支配的模式中，突觸前纖維可能“撲獲”一個(gè)樹突，而其余的輸入消失； 突觸后細(xì)胞的形狀(初級(jí)樹突數(shù)目)是與它最后接受的突觸前傳入的數(shù)目相關(guān)的。例如：神經(jīng)肌肉連接發(fā)育中那些激活肌肉有效的纖維是穩(wěn)定的，效力小的將消失。環(huán)境對(duì)突觸連接的影響神經(jīng)發(fā)育的可塑性還表

16、現(xiàn)在哺乳動(dòng)物的視覺系統(tǒng)中。如驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)(Hubel和Wiesel，20世紀(jì)60-80年代): 發(fā)育早期縫合單眼對(duì)每只眼支配的皮層神經(jīng)元分布的影響(見圖)； 在關(guān)鍵期室皮層中的側(cè)膝狀核軸突的終末分支能迅速變化以對(duì)單眼廢置起反應(yīng)(見圖)。例如：新生貓的視網(wǎng)膜及外側(cè)膝狀核細(xì)胞對(duì)刺激的反應(yīng)基本與成體相似，但在側(cè)膝狀核纖維終止的層中眼優(yōu)勢(shì)柱尚未完全形成，其中的細(xì)胞均被雙眼支配。出生 6周才形成單眼支配的模式。）第七節(jié) 突觸連接的構(gòu)筑（1）神經(jīng)節(jié)細(xì)胞被不同神經(jīng)支配的機(jī)制必定發(fā)生在突觸形成的時(shí)候，選擇突觸形成是根據(jù)突觸前和突觸后具有不同成分的化學(xué)親合性。研究證明:突觸前和突觸后神經(jīng)元之間選擇的親合性并非嚴(yán)格控制的，一些特定神經(jīng)元之間形成突觸連接優(yōu)先，但并不排除與全體神經(jīng)元形成突觸連接。當(dāng)軸突生長(zhǎng)到正確的靶區(qū)之后，它必須進(jìn)一步?jīng)Q定在周圍各種潛在的突觸伙伴中選擇在那些細(xì)胞上神經(jīng)支配。例如：在上頸神經(jīng)節(jié)中，由最高胸水平(T1)起源的神經(jīng)元神經(jīng)支配到神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，后者又投射到眼的靶區(qū)，而稍低水平(T4)來(lái)源的神經(jīng)元神