抗生素類型和介紹

1、抗生素類型和介紹抗生素概述抗生素作用： 除了抗感染的作用外，某些抗生素，還具有抗腫瘤和抗病毒活性，用于腫瘤和病毒的化學治療。 抗生素是一些細菌、放線菌、真菌等微生物次級代謝產(chǎn)物，或通過化學合成相同結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)修飾物，在低濃度下對各種病原性微生物有選擇性殺滅、抑制作用，對宿主不產(chǎn)生嚴重毒性的藥物。 青霉素發(fā)現(xiàn)，具有劃時代意義！-世界十大發(fā)明之一?？股氐慕Y(jié)構(gòu)分類-內(nèi)酰胺抗生素 四環(huán)素類抗生素 氨基糖甙類抗生素 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素氯霉素等其他類抗生素抗生素的作用機理-干擾細菌細胞壁合成 - 損傷細菌細胞膜 - 抑制細菌蛋白質(zhì)合成 - 抑制細菌核酸合成 - 增強吞噬細胞的功能 11.1 內(nèi)酰胺類抗生素

2、(-Lactam Antibiotics)1 基本結(jié)構(gòu)特點和作用機理(Characteristic of structure and Mechanism of Action) 內(nèi)酰胺：分子中含有由四個原子環(huán)組成的酰胺鍵。1.1 基本結(jié)構(gòu) 青霉素類(Penicillins)青霉素類(Penicillins)：內(nèi)酰胺并噻唑環(huán)。頭孢菌素類(Cephalosporins)頭孢菌素類(Cephalosporins)：內(nèi)酰胺并氫化噻嗪環(huán)。碳青霉烯(Carbapenem)青霉烯(Penem)碳青霉烷(Carbapenam)青霉烷(Penam)(Penam)頭孢烯(Cefm)單環(huán)內(nèi)酰胺Monobactam1.

3、 2 -內(nèi)酰胺類抗生素的化學結(jié)構(gòu)特點分子內(nèi)四元-內(nèi)酰胺環(huán)通過N原子和鄰近的第三碳原子與另一個五元環(huán)或六元環(huán)相稠和。青霉素的稠合環(huán)是氫化噻唑環(huán)，頭孢菌素是氫化噻嗪環(huán)。除單環(huán)-內(nèi)酰胺外，與-內(nèi)酰胺環(huán)稠合的環(huán)上都有一個羧基。所有-內(nèi)酰胺類抗生素的-內(nèi)酰胺環(huán)羰基-碳都有一個酰胺基側(cè)鏈。-內(nèi)酰胺環(huán)為一個平面結(jié)構(gòu)。但稠合環(huán)不共平面，青霉素樣N1-C5軸折疊，頭孢菌素沿N1-C6軸折疊，青霉素類(Penicillins)頭孢菌素類(Cephalosporins) 立體結(jié)構(gòu): 青霉素類抗生素的母核上有3個手性碳原子，8個旋光異構(gòu)體中只有絕對構(gòu)型為2S，5R，6R具有活性。頭孢菌素類抗生素的母核上有2手性碳，4

4、個旋光異構(gòu)體，絕對構(gòu)型是6R，7R。-內(nèi)酰胺類抗菌活性不僅與母核的構(gòu)型有關(guān)。而且還與酰胺基上取代基的手性碳原子有關(guān)，旋光異構(gòu)體間的活性有很大的差異。1.3 -內(nèi)酰胺類抗生素的作用機理 -內(nèi)酰胺抗生素和細菌作用時，-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細菌D丙酰胺D丙氨酸轉(zhuǎn)肽酶發(fā)生?；饔? 抑制D丙酰胺D丙氨酸轉(zhuǎn)肽酶，抑制細胞壁合成，抑制細菌的生長。 人體細胞沒有細胞壁， -內(nèi)酰胺類抗生素對人體安全。 近來研究發(fā)現(xiàn)，細胞壁上有青霉素結(jié)合蛋白（Penicillin bindingproteins，PBPs），與-內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)合，干擾細胞壁合成。1.4 -內(nèi)酰胺抗生素的耐藥性及耐藥機制產(chǎn)生-內(nèi)酰胺水解酶等，使-內(nèi)酰

5、胺類抗生素水解； 青霉素結(jié)合蛋白的改變； 胞壁和外膜通透性改變。2 青霉素類抗生素（penicillins） 天然青霉素從青霉菌培養(yǎng)液中提取，有X、F、G和K等7個品種。 青霉素G 青霉素X 青霉素V 青霉素F 青霉素K其中以青霉素G的收率最高，而且性質(zhì)較穩(wěn)定2.1 天然青霉素類（penicillins） 青霉素主核的化學結(jié)構(gòu)是6-氨基青霉烷酸（6-APA）。其中-內(nèi)酰胺環(huán)是關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，此環(huán)裂解則失去抗菌活性，主核6-APA可帶有各種不同的側(cè)鏈，而側(cè)鏈決定了不同青霉素的抗菌及藥理特性。青霉素G的R1是一個芐基，故又稱為芐青霉素。代表藥物：青霉素 Benzylpenicillin化學名： (2S，

6、5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷-2-甲酸 (2S，5S，6R)-3，3-Dimethyl-6-(2-Benzylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo3.2.0 heptane-2-carboxylic acid 青霉素G(Penicillin G)。青霉素結(jié)構(gòu)和名稱青霉素的化學性質(zhì)及特點 Penicillins類化合物的母核是由-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成，二個環(huán)的張力都比較大，另外Benzylpenicillin結(jié)構(gòu)中-內(nèi)酰胺環(huán)中羰基和氮原子的孤對電子不能共軛，易受到親核性或親電

7、性試劑的進攻，使-內(nèi)酰胺環(huán)破裂。青霉素G（penicillins） 故青霉素G（penicillins）：不能口服，只能通過注射給藥。 堿性條件下，青霉素的-內(nèi)酰胺環(huán)破裂，生成青霉素酸，酸性條件下不穩(wěn)定，發(fā)生的反應比較復雜。 -內(nèi)酰胺抗生素的過敏反應外源性過敏原: 主要來自-內(nèi)酰胺類抗生素在生物合成時帶入的殘留量的蛋白多肽類雜質(zhì)；-內(nèi)酰胺類抗生素的過敏原有外源性和內(nèi)源性.內(nèi)源性過敏原: 可能來自于生產(chǎn)、貯存和使用過程中-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。2.2 半合成青霉素 天然青霉素抗菌譜窄，穩(wěn)定性差，不耐酸、不耐堿和不耐酶。結(jié)構(gòu)改造，半

8、合成青霉素。耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素青霉素與-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復合物。耐酸青霉素青霉素G青霉素V耐酸 苯甲氧基吸電子作用降低側(cè)鏈酰胺羰基碳原子進攻內(nèi)酰胺羰基氧。 在側(cè)鏈酰胺羰基碳原子上引入吸電子N、O和鹵素原子。非奈西林阿度西林(C6H5)3C- 苯唑西林是利用生物電子等排原理發(fā)現(xiàn)的。以異噁唑取代甲氧西林的苯環(huán)，同時在C-3和C-5分別以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸電子和空間位阻的作用。因此側(cè)鏈含有苯甲異噁唑環(huán)的Penicillin的發(fā)現(xiàn)，認為是耐酶青霉素的一大進展，這類化合物不僅能耐酶，還能耐酸，抗菌作用也比較強。廣譜青霉素青霉素G,抗G青霉素N抗G 在芐青霉素側(cè)鏈上引入親水基團，可

9、擴大青霉素抗菌譜。 青霉素N 氨芐西林 阿莫西林羧芐西林 磺芐西林常見藥物阿帕西林哌拉西林美洛西林 在氨芐西林的氨基上引入雜環(huán)取代酰胺基時，可擴大抗菌譜。匹氨西林 將青霉素2位酸酯化，是應用前藥方法，改善藥物口服吸收，增加生物利用度。代表藥物：阿莫西林（Amoxicillin）化學名： (2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基2-(4-羥基苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷-2-甲酸三水合物 (2S， 5R， 6R)-3，3-Dimethyl-6-(R)-(-)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido-7-

10、oxo-4-thia-1-azabicyclo 3.2.0 heptane -2-carboxylic acid trihydrate)。 又名羥氨芐青霉素?；瘜W性質(zhì)： 聚合反應2.3 青霉素的構(gòu)效關(guān)系青霉素噻唑環(huán)上的羧基是基本活性基團,雖然可被硫代酸或酰胺取代但活性降低，當羧基被還原為醇時，失去抗菌活性。對其羧基可利用前藥原理進行結(jié)構(gòu)修飾，以增加口服吸收和改善藥物代謝動力學性質(zhì)。 青霉烷酸分子中的三個手性碳的構(gòu)型對其活性是至關(guān)重要的，但噻唑環(huán)上的二個甲基不是保持活性的必要基團。 6位的側(cè)鏈主要決定其抗菌譜。改變其極性，使之易于透過細胞膜可以擴大抗菌譜。例如，在芳環(huán)乙酰氨基的位上引入極性-NH

11、2 、 -COOH和-SO3H的親水性基團，可擴大抗菌譜?；鶊F的親水性越強有利于對革蘭氏陰性菌抑制作用并能增強對青霉素結(jié)合蛋白的親合力。 在分子中適當?shù)牟课辉黾恿Ⅲw障礙的基團，如在側(cè)鏈引入立體因素較大基團和在6位引入甲氧基或甲酰氨基。因其立體效應降低對鈍化酶的結(jié)構(gòu)適應性，保護-內(nèi)酰胺環(huán)不被-內(nèi)酰胺酶進攻，而得到耐酶抗生素； 2.4 半合成青霉素的方法6-氨基青霉烷酸（6APA）青霉素類結(jié)構(gòu)式6APA：從青霉素G裂解得到。 發(fā)酵法和合成法。合成青霉素： 酰胺縮合。b. 酸酐法 a. 酰氯法：4. 固相酶法 用具有催化活性的酶，將其固定在一定的空間內(nèi)，催化側(cè)鏈與6-APA直接縮合，此法工藝簡單，收

12、率高。c. DCC法DCC：二環(huán)己碳亞胺3 頭孢菌素類(Cephalosporins)3.1 天然頭孢菌素 頭孢菌素是從青霉菌近源的頭孢菌屬(Cephalosporium)真菌中分離出含有-內(nèi)酰胺環(huán)并氫化噻嗪環(huán)的抗生素；有三種化合物，即頭孢菌素C、N和P。天然頭孢菌素的活性低，所以在臨床上幾乎沒有應用。頭孢菌素類Cephalosporins青霉素penicillinsCephalosporin C的結(jié)構(gòu)特點：Cephalosporins的母核是四元的-內(nèi)酰胺環(huán)與六元的氫化噻嗪環(huán)駢合而成。 “四元環(huán)并六元環(huán)”的稠合體系受到的環(huán)張力比青霉素母核的“四元環(huán)駢五元環(huán)”體系的環(huán)張力小，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。 結(jié)構(gòu)中

13、C-2-C-3的雙鍵可與N-1的未共用電子對共軛，比Penicillins更穩(wěn)定。 C-位乙酰氧基和C-2-C-3雙鍵以及-內(nèi)酰胺環(huán)形成一個較大的共軛體系；當受到親核試劑對-內(nèi)酰胺羰基的進攻時，C-3位乙酰氧基是一個較好的離去基團帶著負電荷離去，導致-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)，失活。 天然頭孢菌素穩(wěn)定性差和易失活（特殊，與青霉素類不同）：Cephalosporins失活： Cephalosporin C-3位的乙酰氧基進入體內(nèi)后，易被體內(nèi)的酶水解，而代謝失活。結(jié)構(gòu)改造。3.2 半合成頭孢菌素 借鑒合成青霉素經(jīng)驗。 半合成頭孢菌素上世紀60年代應用，具有抗菌譜廣，活性強，毒副作用低的特點。 半合成Cepha

14、losporins衍生物分類（P205）第一代: 結(jié)構(gòu)特點：以7ACA或7ADCA為母環(huán)，借鑒合成青霉素經(jīng)驗，研究一系列藥物。 耐青霉素酶，對革蘭氏陰性菌的-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。主要用于耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌等敏感革蘭陽性球菌和某些革蘭陰性球菌的感染。 頭孢拉定( Cefradinel)頭孢氨芐 (Cefalexin)頭孢羥氨芐 (Cefadroxil)頭孢噻啶( Cefaloridine)頭孢乙腈( Cefacetrile)頭孢唑林( Cefazolin)頭孢匹林 (Cephapirin)頭孢噻吩( Cefalothin)第二代： 化學結(jié)構(gòu)與第一代相近。 對革蘭氏陽性菌

15、的抗菌效能與第一代相近或較低，而對革蘭氏陰性菌的作用較為優(yōu)異。主要特點為：抗酶性能強，抗菌譜廣。 頭孢丙烯( Cefprozil)頭孢尼西 (Cefonicid)頭孢呋辛( Cefuroxime)第三代頭孢菌素： 化學結(jié)構(gòu)特征：在其側(cè)鏈的以2-氨基噻唑-甲氧亞胺基乙酰基居多。由于亞胺基雙鍵的引入，使其具有順反異構(gòu)，順式體的側(cè)鏈部分與-內(nèi)酰胺環(huán)接近，因此具有對多數(shù)-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定性，而反式體的側(cè)鏈部分與-內(nèi)酰胺環(huán)距離較遠，對-內(nèi)酰胺酶多不穩(wěn)定性。抗菌活性： 抗菌譜更廣，對革蘭氏陰性菌的作用活性強，但對革蘭氏陽性菌的活性比第一代差，部分藥物抗銅綠假單胞桿菌活性較強。頭孢哌酮(Cefoperazo

16、ne) 頭孢克肟(Cefixime)頭孢噻騰(Ceftibuten) 頭孢地尼(Cefdinir)頭孢泊肟酯(Cefpodoxime proxetil)第四代： 化學結(jié)構(gòu)特征：在7位連有優(yōu)異第三代頭孢菌素共有的2-氨基噻唑-甲氧亞胺基乙酰基側(cè)鏈；3位存在的季胺基團。頭孢匹羅(Cefpirom) 頭孢吡肟(Cefepime)頭孢唑蘭(Cefozopran) 頭孢瑟利(Cefoselis)3.2.3 半合成頭孢菌素的合成 主要包括兩方面： 母環(huán)7-ACA或 (7-ADCA)等合成。 7位氨基?；?。本步驟與青霉素類似。7-ACA制備： 通過裂解Cephalosporin C可得到7-ACA；化學裂解

17、法和酶水解法。酶法難度比較大，盡管其原理和Penicillin G裂解原理相似，但由于Cephalosporin C的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的特點，使其不易被酶所水解?；瘜W法：亞硝酰氯法:化學法：硅酯法7-ADCA制備 ：青霉素擴環(huán)法：4 非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺抗生素和酶抑制劑(Nonclassical Lactam Antibiotics and Lactamase Inhibitors)4.1 碳青霉烯類抗生素青霉素G沙納霉素 研究結(jié)果表明，碳青霉烯類藥物結(jié)合在不同的青霉素結(jié)合蛋白上，因此沙納霉素有比較廣的抗菌譜，抗菌作用也比較強，而且對-內(nèi)酰胺酶也有較強的抑制作用。青霉素G結(jié)構(gòu)特點：沙納霉素沙納霉素 亞安培

18、南常見藥物 碳青霉烯類在體內(nèi)易被腎脫氫肽酶分解。將對沙納霉素的氨基進行化學結(jié)構(gòu)修飾上得到亞安培南(Imipenem)，提高了其化學穩(wěn)定性。它通過細菌孔道擴散，對大多數(shù)-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。藥效高。但是需要與西司他汀腎肽酶合并使用。美洛培南 西司他丁 美洛培南(Meropenem)為4位上帶有甲基的廣譜碳青霉烯類抗生素，對腎脫氫肽酶穩(wěn)定，使用時不需并用酶抑制劑。并對許多需氧菌和厭氧菌有很強的殺菌作用，其作用達到甚至超過第三代頭孢菌素類。4.2 單環(huán)-內(nèi)酰胺類 單環(huán)菌素，結(jié)構(gòu)簡單，與青霉素和頭孢菌素類不產(chǎn)生交叉過敏反應，對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，可以全合成。發(fā)展迅速。 氨曲南 替吉莫南 卡蘆莫南 4.3 氧

19、青霉素類抗生素 -內(nèi)酰胺酶抑制劑?？死S酸Clavulanic Acid青霉素G結(jié)構(gòu)： -內(nèi)酰胺并氫化異惡唑結(jié)構(gòu)，環(huán)外連接雙鍵，環(huán)張力大。 克拉維酸（棒酸），抗菌活性弱，單獨使用無效；與其他抗菌藥合用，使氨芐青霉素增效130倍，頭孢類增效2-倍。克拉維酸的作用機制 克拉維酸與-內(nèi)酰胺酶反應，形成的酰化酶穩(wěn)定，還可進一步與-內(nèi)酰胺酶，使-內(nèi)酰胺酶完全失活。4.4 青霉烷砜類舒巴坦Sulbactam青霉素G 舒巴坦(Sulbactam)為不可逆競爭性-內(nèi)酰胺酶抑制劑。Sulbactam和-內(nèi)酰胺酶發(fā)生不可逆的反應使酶失活，當抑制劑去除后，酶的活性也不能恢復。其作用比較顯著。Sulbactam對革蘭

20、氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都有作用，當與Ampicillin合用時，能顯著提高抗菌作用。 11.2 四環(huán)素類抗生素（Tetracycline Antibiotics）四環(huán)素類抗生素: 四苯（Naphthacene）衍生物，具有十二氫化并四苯基本結(jié)構(gòu)。 四環(huán)素類抗生素可口服，抗菌譜廣，毒性低。 四環(huán)素類抗生素易產(chǎn)生耐藥性，對酸堿等不穩(wěn)定。進行結(jié)構(gòu)改造，得到系列藥物。 四環(huán)素類主要通過抑制核糖體蛋白質(zhì)的合成抑制細菌生長。四環(huán)素類與30S細菌核糖體亞單位結(jié)合，破壞tRNA和RNA之間的密碼子-反密碼子反應，因而阻止了氨酰-tRNA與核糖體受體A位點的結(jié)合，抑制細菌的生長，因此是廣譜的抗生素。由于四環(huán)素的

21、長期使用，已發(fā)現(xiàn)了耐四環(huán)素的細菌。細菌對四環(huán)素類耐藥性主要是由于抗性造成的。原敏感細菌獲得抗性基因后就形成耐藥菌，這種抗性基因存在與質(zhì)粒或易位子中。1 四環(huán)素類抗生素的作用機制和耐藥性2 四環(huán)素類抗生素的構(gòu)效關(guān)系四環(huán)素類抗生素結(jié)構(gòu)中的四環(huán)是生物活性所必須的結(jié)構(gòu)，A環(huán)中1-4位的取代基是抗菌活性基本藥效團，改變其結(jié)構(gòu)活性消失，僅可在酰胺基上的氫進行改變理化性質(zhì)的前藥修飾。C11-C12位的雙酮系統(tǒng)結(jié)構(gòu)對抗菌活性至關(guān)重要。四環(huán)素 5、9位的取代基為非活性必須基團，對其改造可改變其抗菌活性、化學穩(wěn)定性和藥代動力學性質(zhì)。 6位碳可以硫原子替代，其抗菌作用優(yōu)于多西環(huán)素，并具有長效、抗菌譜廣、口服后有較高

22、的濃度的特點。但其作用機制與四環(huán)素類不同，為干擾細胞質(zhì)膜功能，由于膜損傷，阻止了底物蓄積，引起細胞膜里輔因子的喪失，因而6-硫四環(huán)素的毒副作用比較大。 在四環(huán)素類抗生素結(jié)構(gòu)中都含有酸性的酚羥基和烯醇羥基及堿性的二甲胺基，該類藥物均為二性化合物，具有三個pKa值，分別為、。 四環(huán)素類抗生素在干燥條件下固體都比較穩(wěn)定，但遇日光可變色。在酸性及堿性條件都不夠穩(wěn)定，易發(fā)生水解。3 四環(huán)素及其化學性質(zhì)四環(huán)素Tetracycline副作用：長期使用使牙齒變黃四環(huán)素牙。缺鐵、缺鈣。11.3 氨基糖苷類抗生素 Aminoglycoside Antibiotics 氨基糖苷類抗生素是由鏈霉菌、小單孢菌和細菌所產(chǎn)

23、生的具有氨基糖苷結(jié)構(gòu)的抗生素，這類抗生素的化學結(jié)構(gòu)通常由1，3-二氨基肌醇部分（鏈霉胍）、連霉糖與某些特定的氨基糖通過苷鍵相連而成。氨基糖1，3- 二氨基肌醇鏈霉糖1 結(jié)構(gòu)和形質(zhì)：化學性質(zhì)： 這類抗生素都呈堿性，通常都形成結(jié)晶性的硫酸鹽或鹽酸鹽而用于臨床。藥效性質(zhì)：各種結(jié)核病 氨基糖苷類抗生素廣譜抗菌藥物，對G作用強，對G也有一定作用；對耐酸結(jié)核桿菌有抑制作用。多為極性化合物，水溶性較高，脂溶性較低，口服給藥時，在胃腸道很難被吸收，通常注射給藥。毒副作用：毒性較大，產(chǎn)生耐藥性 此類抗生素還有對第八對腦神經(jīng)毒性（耳毒性）、引起失聰，神經(jīng)肌肉阻斷和過敏反應。 注射給藥時，與血清蛋白結(jié)合率低，絕大多

24、數(shù)在體內(nèi)不代謝失活，以原藥形式經(jīng)腎小球濾過排出。因此對腎臟產(chǎn)生毒性。2 氨基糖苷類的抗菌機制 抑制細菌蛋白質(zhì)的生物合成而呈現(xiàn)殺菌作用。 細菌對氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生耐藥性機制： 通過產(chǎn)生滅火酶改變氨基糖苷類結(jié)構(gòu)，使其失去抗菌活性，或通過改變細菌膜通透性而發(fā)生非特異性耐藥。氨基糖苷類抗生素之間有交叉耐藥性。 所有的氨基糖苷類抗生素具有類似的藥效和藥代動力學性質(zhì)及毒性，只有鏈霉素Streptomycin和極少量的卡那霉素具有抗結(jié)核活性，這表示其結(jié)構(gòu)修飾范圍極小。 至今還未發(fā)現(xiàn)Streptomycin在人體內(nèi)的代謝物，其代謝主要涉及耐藥性的代謝。Streptomycin的耐藥性與其腺苷轉(zhuǎn)移酶和磷酸轉(zhuǎn)移

25、酶失活有關(guān)，腺苷轉(zhuǎn)移酶和磷酸轉(zhuǎn)移酶均可對N-甲基葡萄糖胺部分的3-羥基腺苷化或磷酸化。 對各種結(jié)核桿菌抗菌作用強，特別是對結(jié)核腦膜炎和浸潤性肺結(jié)核有明顯療效。3.1 鏈霉素3 氨基糖苷類的抗菌種類 對結(jié)核桿菌的抗菌作用很強，特別是對結(jié)核性腦膜炎和浸潤性肺結(jié)核有良好療效。3.2 卡那霉素及其衍生物Kanamycin and its Derivatives 廣譜抗菌藥物，對G 、G和結(jié)核桿菌都有效，用于各種感染。 化學性質(zhì)穩(wěn)定，加熱、酸堿條件下都不會失活。3.3 慶大霉素C及其衍生物Gentamicin and its Derivatives 廣譜抗菌藥，對G 、大腸桿菌、綠膿桿菌、肺炎桿菌、痢疾

26、桿菌均有良好療效。治療敗血癥、尿路感染、腦膜炎和燒傷感染等。11.4 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素Macrolide Antibiotics1 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的概述結(jié)構(gòu)特征Structural characteristic 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素，分子中含有一個內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四元或十六元大環(huán)。通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性的苷。堿性內(nèi)酯 此類藥物的堿性較弱，大約為pH8，游離的堿不溶水，其葡庚糖酸鹽和乳糖酸鹽的水溶解度較大，而其他鹽如硬脂酸鹽和十二烷硫酸鹽的水溶度降低。堿性內(nèi)酯2. 理化性質(zhì)physicochemical property 此類抗生素具有一般

27、均為無色的堿性化合物，易溶于有機溶劑?？膳c酸成鹽，其鹽易溶于水、化學性質(zhì)不穩(wěn)定、在酸性條件下易發(fā)生苷鍵的水解、遇堿內(nèi)酯環(huán)則易破裂的共性的化學特點。 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在微生物合成過程中往往產(chǎn)生結(jié)構(gòu)近似、性質(zhì)相仿的多種成分。當菌種或生產(chǎn)工藝不同時，常使產(chǎn)品中各成分的比例有明顯不同，影響產(chǎn)品的質(zhì)量。 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用于敏感細胞的50S核糖體亞單位，通過阻斷轉(zhuǎn)肽作用和mRNA轉(zhuǎn)位而抑制細菌的蛋白質(zhì)合成。臨床上細菌對大環(huán)內(nèi)酯類產(chǎn)生耐藥的原因是50S核糖體RNA的一個腺嘌呤殘基轉(zhuǎn)錄后的甲基化，導致細菌對大環(huán)內(nèi)酯耐藥。由于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的化學結(jié)構(gòu)有一定的近似性，故交叉耐藥關(guān)系較為密切。3. 作用機理

28、Mechanism of Macrolide Antibiotics4 紅霉素及其衍生物 Erythromycin and its Derivatives 紅霉素（Erythromycin）是在1952年由紅色鏈絲菌（Streptomyces erythreus）產(chǎn)生的抗生素，包括紅霉素A、B和C組分。紅霉素A為抗菌主要成分，C的活性較弱，只為A的1/5，而毒性則為5倍，B不僅活性低且毒性大。通常所說的紅霉素即指紅霉素A，而其它兩個組分被視為雜質(zhì)。2.1 紅霉素結(jié)構(gòu)： 由紅霉內(nèi)酯（Erythronolide）與脫氧氨基糖（Desosamine）和克拉定糖（Cladinose）縮合而成的堿性苷。

29、 紅霉內(nèi)酯環(huán)為14原子的大環(huán)，無雙鍵；偶數(shù)碳原子上共有六個甲基； 9位上有一個羰基，C-3、C-5、C-6、C-12共有四個羥基；內(nèi)酯環(huán)的C-3通過氧原子與克拉定糖相連，C-5通過氧原子與脫氧氨基糖連結(jié)。紅霉素Erythromycin 結(jié)構(gòu)中存在多個羥基以及在其9位上有一個羰基，因此紅霉素在酸性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合。 最后其C-11羥基與C-10上的氫消去一分子水，同時水解成紅霉胺和克拉定糖。這種降解反應使紅霉素失去抗菌活性 紅霉素 衍生物： 早期結(jié)構(gòu)改造，前藥原理。羅紅霉素Roxithromycin 對酸穩(wěn)定，口服給藥 對紅霉素C-6位羥基甲基化后的產(chǎn)物。6位羥基甲基化以后，

30、使紅霉素C-9羰基無法形成半縮酮而增加其在酸中的穩(wěn)定性。克拉霉素耐酸，血藥濃度高而持久。而且在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物14-（R）羥基克拉霉素對流感嗜血桿菌有特效。對需氧菌、厭氧菌、支原體、衣原體等病原微生物有效。體內(nèi)活性比紅霉素強24倍，毒性低212倍，用量較紅霉素小?？死顾兀–larithromycin） 氟紅霉素(Flurithromycin)是根據(jù)電子等排原理，在紅霉素的8位引入F原子，其特點是可抑制分子內(nèi)的分解反應，阻斷形成脫水紅霉素半縮酮的脫水過程，因而對酸穩(wěn)定，半衰期為8h，對肝臟沒有毒性。氟紅霉素(Flurithromycin)泰利霉素地紅霉素阿齊霉素Azithromycin：唯一十五環(huán)內(nèi)酯。結(jié)構(gòu)和化學性質(zhì)： 在大環(huán)內(nèi)酯的9