第15講抗惡性腫瘤藥ppt課件

1、第15講 抗惡性腫瘤藥 Antineoplastic Drugs一、概述了解二、腫瘤細胞生物學(xué)與藥物作用的關(guān)系了解三、藥物分類、抗藥性、常見不良反響熟習(xí)四、常用抗腫瘤藥掌握五、抗腫瘤新藥了解六、抗腫瘤藥運用的根本原那么掌握七、小結(jié).腫瘤的發(fā)生及影響要素：癌是惡性腫瘤:是細胞增殖和分化的控制失調(diào)的疾病癌癥的發(fā)生與很多要素有關(guān)：如性別、年齡、種族、遺傳要素以及環(huán)境致癌要素，甚至生活習(xí)慣都能夠成為致癌要素口腔癌在東南亞發(fā)病率高與嚼檳榔子的習(xí)慣有關(guān)。.癌癥對人類安康的危害及對策：據(jù)世界衛(wèi)生統(tǒng)計，世界每年原發(fā)性癌癥患者達590萬人之多，而每年死于癌癥者約有430萬人。癌在人類三大死因中居第二位心臟病、癌

2、、突發(fā)事故?？刂瓢┌Y仍是醫(yī)學(xué)界的一大難題. 癌癥的治療： 手術(shù)治療Surgerytherapy 介入治療(Interventional treatment) 放療Radiotherapy 化療Chemotherapy 中醫(yī)治療herbtherapy) 免疫治療Immunotherapy 基因治療Gene therapy 血管生成抑制劑Angiogenesis inhibitors) 生物反響調(diào)理劑干擾素，促細胞生長因子新方向生物治療.化療順應(yīng)證 造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、 惡性淋巴瘤 某些化療效果好的實體瘤：皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、 睪丸癌、小細胞肺癌 實體瘤術(shù)后或放療后的穩(wěn)定

3、治療，或有復(fù)發(fā)和播散者 實體瘤已有廣泛轉(zhuǎn)移，不適于手術(shù)或放療者化療的兩大妨礙 毒性反響 耐藥性.S期G1期G2期M期G0期C無增殖力C 凋亡增殖細胞群(腫瘤增大,藥物敏感)非增殖細胞群(藥物不敏感,腫瘤復(fù)發(fā)根源)細胞周期與腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移、藥物作用位點P53周期素/cdks(+)(-)腫瘤的生長,低分化,侵襲,轉(zhuǎn)移原癌基因/端粒酶高表達，抑癌基因失活增殖凋亡,分化抑制有絲分裂DNA合成檢查點1檢查點2.腫瘤組織中的細胞群： 生長比率Growth Factor，GF增長迅速的腫瘤如急性白血病GF值較大，近于1，對藥物最敏感，療效也好； 增長慢的腫瘤如多數(shù)實體瘤GF值較小0.50.01，對藥物敏感性

4、低，化療效果差。 而同一腫瘤早期GF值較大，療效也較好。.S期G1期G2期M期周期非特異性藥烷化劑抗生素等周期特異性藥抗代謝藥長春新堿、紫杉醇、鬼臼乙叉苷等G0期C一、按細胞周期分：氮芥、環(huán)磷酰胺白消安順鉑博萊霉素、絲裂霉素羥基脲、 喜樹堿阿糖胞苷甲氨喋呤巰基嘌呤5-FU藥物分類.特點：快強；劑量依賴性特點：慢弱；時間依賴性.二、按生化機制分：干擾核酸生物合成 干擾蛋白質(zhì)合成與功能 嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄過程 影響DNA構(gòu)造與功能 影響激素平衡藥物分類.藥物分類.固有性耐藥：某些腫瘤細胞能夠天然對藥物耐藥。 獲得性耐藥：腫瘤細胞經(jīng)過化療藥物的細胞毒性作用，尤其是長期小劑量給藥后獲得的耐藥性特異性酶

5、的去除，外排泵蛋白的過度表達，P53缺失等 多藥耐藥性：惡性腫瘤細胞在接觸一種抗癌藥后，產(chǎn)生了對多種構(gòu)造不同、作用機制各異的其他抗癌藥的耐藥性。盡量采用結(jié)合、最大劑量、最短療程用藥。耐藥性resistance.1、骨髓抑制：是最常見的嚴重的不良反響， 其中無明顯抑制造用的有長春新堿、博 萊霉素。2、胃腸道反響：惡心、厭食等3、皮膚粘膜損傷、脫發(fā)4、傷口不愈合，兒童生長抑制，不育5、肝腎損傷、心臟毒性、致畸、致癌。常見不良反響.一、 烷化劑 特點：化學(xué)性質(zhì)高度活潑，具有一或兩個烷基。 作用機制：與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團氨基、 羧基、羥基、磷酸基起烷化反響交叉結(jié)合或脫嘌 呤DNA鏈斷裂或復(fù)制

6、時堿基配對錯碼(ATGC) DNA構(gòu)造和功能損害/細胞死亡(周期非特異性藥， 骨髓，腸上皮敏感。常用藥.1氮芥類環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)： P450 醛磷酰胺磷酰胺氮芥；廣譜、平安CI 大、有免疫抑制造用；主要用于惡性淋巴瘤、多發(fā)骨髓瘤、急淋、蕈樣真菌??；亦用于肺癌、乳腺癌、絨癌、卵巢癌、神經(jīng)母細胞瘤、前列腺癌；不良反響輕，骨髓抑制，脫發(fā)，三致作用，化學(xué)性膀胱炎多飲水/補液+巰乙磺酸鈉可緩解。氮芥(chlormethine, HN2)： 惡性淋巴瘤,癌性胸膜/心包/腹腔積液；對卵巢 癌,絨癌,精原C癌,鼻咽癌有一定效果.有消化道反響,骨髓抑制,接觸藥物易壞死,不能

7、PO/IH/IM, 只能IV/腔內(nèi)注射,高效、速效。.2乙撐亞胺類 塞替哌 (Thiotepa, TSPA)：較廣譜；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝 癌；部分刺激性小，可注射和腔內(nèi)給藥。3甲烷磺酸酯類 白消安 (busulfan;馬利蘭myleran)：抑制粒血小板紅C,用于慢粒、原發(fā)性血小板增 多癥、真性紅細胞增多癥；久用可致骨髓抑制、肺 纖維化馬利蘭肺、閉經(jīng)、睪丸萎縮。.5鉑類：順鉑 (cisplatin, DDP)卡鉑 (carboplatin) Pt2+與堿基G、A、C交叉結(jié)合；抑制DNA合成。作用 強、耐久，為周期非特異性藥，主要治療睪丸腫瘤、卵 巢癌；對膀胱癌、宮頸癌、非小C肺癌、頭頸

8、部癌、骨髓 癌、胃癌有一定療效；順鉑有明顯腎毒性和耳毒性，卡 鉑骨髓抑制強，耳腎毒性輕。4亞硝脲類 卡莫司汀 (carmustine卡氮介)、 洛莫司汀 (lomustine)、司莫司汀(semustine)： 脂溶性高，易透過BBB；用于腦瘤、惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移、 何杰金病、黑色素瘤、胃腸道腫瘤。累積性骨髓抑制、 肺纖維化、肝腎損害、視神經(jīng)炎、胃腸反響、色素沉 著，司莫司汀毒性較低。.常用藥二、影響核酸生物合成的藥物抗代謝藥 藥物化學(xué)構(gòu)造與葉酸、嘌呤、嘧啶類似，嵌入 DNA，合成無效核酸，為周期特異性藥物，主要 用在S期。甲氨蝶呤5-fu巰嘌呤羥基脲阿糖胞苷.3嘌呤核苷酸合成抑制劑 巰嘌呤mer

9、captopurine) 主要用于急淋，對絨癌、惡葡胎有一定療效， 可用于腎病S、紅斑狼瘡S、器官移植免疫抑制，主 要毒性為骨髓抑制，可有脫發(fā)、致畸。2胸苷酸合成酶抑制劑 5-氟尿嘧啶fluorouracil,5-FU： 主要用于乳腺癌及胃腸腫瘤手術(shù)后治療,也用于消化道癌、 乳腺癌、頭頸部、肝、泌尿系、胰腺的惡性腫瘤非手術(shù)的 姑息治療。不良反響主要為骨髓及胃腸毒性。1二氫葉酸復(fù)原酶抑制劑 甲氨蝶呤methotrexate，MTX 用于兒童急性白血病、絨癌。惡性葡萄胎、卵巢癌、乳 腺癌、膀胱癌、睪丸癌敏感；同種骨髓移植、器官移植、 牛皮癬、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。不良反響主要為骨髓抑制、 胃腸上皮毒性，

10、其它有脫發(fā)、間質(zhì)肺炎、腎毒性、致畸。.4腺苷脫氨酶抑制劑 噴司他丁(pentostatin): 毛細胞小B細胞白血病特效藥，還用于T-細胞淋巴 瘤、慢淋、慢性髓細胞性白血病、非何杰金病、朗罕細 胞瘤。骨髓抑制、中樞毒性常見，其它有胃腸反響、肝 腎毒性。5核苷酸復(fù)原酶抑制劑 羥基脲hydroxyurea： 用于慢粒白、真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多、頭 頸癌、卵巢癌。致骨髓抑制、胃腸反響、其它有皮膚腎肺 中樞毒性。6DNA多聚酶抑制劑 阿糖胞苷cytaraabine： 急非淋急粒、單核細胞白血病首選，結(jié)合運用于非 何杰金淋巴肉瘤，急淋復(fù)發(fā)。主要致骨髓抑制，尚有胃 腸反響、口腔潰瘍、靜脈炎及肝

11、毒性。.1長春堿 (vinblatine)和長春新堿 (vincristine)： 微管蛋白活性抑制藥 影響微管裝配和紡錘絲構(gòu)成有絲分裂停頓 (M期) 長春堿：+順鉑+博來霉素播散性非精原細胞睪丸癌 首選，還用于急性白血病、惡性淋巴瘤、絨癌、神經(jīng) 母細胞瘤等。骨髓抑制、外周神經(jīng)炎。 長春新堿：急淋、何杰金病。神經(jīng)毒性嚴重。 長春瑞濱：非小細胞肺癌常用藥三、天然產(chǎn)物及衍生物2紫杉醇 (paclitaxel)： 卵巢癌、乳腺癌的一線藥，其它可用于肺癌、食道癌、 膀胱癌、關(guān)頸癌、黑色素瘤、結(jié)腸癌；骨髓抑制、神經(jīng) 毒性、心臟毒性。.4喜樹堿 (camptothecine)和羥喜樹堿 拓樸異構(gòu)酶I或II

12、抑制藥，主要用于胃腸癌、絨癌、 肝癌、頭頸部癌、急慢粒、膀胱癌、卵巢癌、肺癌。致 泌尿道反響。 3三尖杉酯堿 (harringtonine)和高- (homo-)： 抑制蛋白質(zhì)合成起始階段，使核蛋白體分解，釋出 新生肽鏈，抑制有絲分裂；急粒、急單急非淋、也 用于惡性淋巴瘤、真性紅細胞增多、肺癌、絨癌、惡葡 胎。骨髓抑制明顯，少數(shù)有心肌損害。.5 鬼臼毒乙叉苷(etoposide，依托泊苷)鬼臼毒噻吩苷(teniposide，替尼泊苷)：抑制拓樸異構(gòu)酶II；對S和G期敏感；用于睪丸癌、何杰金病、大細胞淋巴瘤、膀胱癌、肝癌、急非淋。 致骨髓抑制、胃腸反響、脫發(fā)，偶有中毒性肝炎。 6放線菌素D (d

13、actinomycin)： 嵌入DNA，干擾轉(zhuǎn)錄，屬周期非特異性藥，為知最強的 抗癌藥之一，對何杰金病、絨癌、腎母細胞瘤療效好； 對睪丸癌、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、神經(jīng)母細胞瘤緩解。 可致骨髓抑制、胃腸反響、接觸部位炎癥。.7絲裂霉素 (mitomycin)：含有乙撐亞胺和氨甲酰酯基， 具有烷化作用，廣譜；主要用于實體瘤消化系統(tǒng)癌癥、 肺癌、子宮頸癌、乳腺癌，致耐久的骨髓抑制、胃腸反 應(yīng)、皮炎、溶血性尿毒癥，因毒性大，已被取代。8博來霉素 (bleomycin)：含多種糖肽的復(fù)合抗生素； 在A-T配對處與DNA結(jié)合DNA鏈斷裂復(fù)制受阻； 對鱗狀上皮癌、惡性淋巴瘤、睪丸癌有好療效； 肺毒性重、皮膚粘

14、膜毒性明顯、骨髓抑制輕。9 柔紅霉素 (daunorubicin) 用于急淋，心臟毒性特有，骨髓抑制、胃腸反響。10多柔比星(doxorubicin阿霉素): 作用強于柔紅霉素，用于急慢性白血病、惡性淋巴瘤、 實體瘤，骨髓抑制和心臟毒性。11普卡霉素 (plicamycin)：降低血鈣；睪丸胚胎瘤，骨髓 抑制和腎功能損害明顯。. 補充或拮抗調(diào)理平衡 糖皮質(zhì)激素：急淋、惡性淋巴瘤、慢淋 雌激素：前列腺癌、絕經(jīng)后7年以上的晚期乳癌有轉(zhuǎn)移者。 雄激素：晚期乳癌、絕經(jīng)期前后5年內(nèi)的病人及有骨轉(zhuǎn)移的較好 孕激素：子宮內(nèi)膜癌、乳癌、絕經(jīng)期后不久/雌H無效的晚期 乳癌而有組織轉(zhuǎn)移者/腎癌。 他莫昔芬 (ta

15、moxifen)：晚期播散性乳腺癌，是停經(jīng)后晚期 乳癌的首選藥；對晚期卵巢癌、宮體癌有效。 常用藥四、調(diào)理體內(nèi)激素平衡的藥物. 門冬酰胺酶 (asparaginase)：影響氨基酸供應(yīng)，只用于急 淋合用， 有過敏反響、精神病癥。維甲酸t(yī)retinoin):+柔紅霉素急性早幼粒白血病，可致 皮膚枯燥、肝毒性、骨痛、視黃酸綜合征。三氧化二砷：慢性髓性白血病，致高血糖、肝毒性、心臟毒性。沙利度胺(thalidomide)雷利度胺lenalidomide：多發(fā)性骨髓 瘤，致外周覺得神經(jīng)病變麻、肌肉痛性痙攣、錐體 外系病癥等生物反響調(diào)理劑:干擾素,IL,TNF,GM-CSF常用藥五、其它類:.免疫治療：

16、 如干擾素、IL,TNF,GM-CSF、Gleevec基因治療：微小轉(zhuǎn)移灶/復(fù)發(fā)新生血管生成抑制藥：腫瘤生物治療藥.蛋白酪氨酸激酶抑制劑： 伊馬替尼(imatinib) ：用于慢性髓細胞性白血病、胃腸基 質(zhì)瘤，急非淋，小細胞肺癌，膠質(zhì)母細胞瘤。 致胃腸反響、水腫、肌肉抽痛、中性粒、肝毒性。吉非替尼(gefitinib)埃羅替尼(eriotinib)： 晚期/轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌單克隆抗體： 曲妥珠單抗(herceptin) ：抗磷酸化作用，下調(diào)HER2/neu基 因表達，用于HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。易致 胸痛、肌痛、心衰。利妥昔單抗(rituximab) ：攻擊CD20的靶向治療藥 復(fù)發(fā)

17、/耐藥的濾泡中央型淋巴瘤；CD20陽性彌漫大B 細胞性非何杰金淋巴瘤。易致流感樣反響，潮紅，血 管神經(jīng)性水腫，皮疹等。.VEGF抑制劑： 貝伐單抗(bevacizumab) ：用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，易致高血壓、 出血、蛋白尿，心臟毒性。腫瘤細胞誘導(dǎo)分化藥如維A酸腫瘤細胞凋亡誘導(dǎo)藥三氧化二砷抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)藥納米藥物抗體包衣、高分子包裹、磁性.五、抗腫瘤藥運用根本原那么給藥方法選擇1、大劑量間隙給藥 周期非特異性藥物濃度依賴性采用最大劑量，最短療程，療效，毒性，耐藥2、短期延續(xù)給藥 體積倍增時間短的腫瘤絨癌/何杰金病/彌漫性淋巴瘤 1-2細胞增殖周期為一療程，間隔2-3周反復(fù)，反復(fù)6

18、-7個療程3、序貫給藥 GF?。合戎芷诜翘禺愋运幹芷谔禺愋运?GF大：先周期特異性藥周期非特異性藥4、同步化后給藥 先用S期/M期藥G1期敏感藥/周期非特異藥.4、從藥動學(xué)思索： VCRMTX胞內(nèi)濃度; 維拉帕米(-)P-糖蛋白,耐藥; 3、從細胞增殖動力學(xué)思索 不同時相藥合用，多環(huán)節(jié)殺死瘤細胞；序貫運用周期特異和非特異性藥物2. 從抗瘤譜思索： 胃腸癌：5-FU/環(huán)磷酰胺/絲裂霉素；鱗癌：博來霉素/MTX； 肉瘤：環(huán)磷酰胺/順鉑/表柔比星1、從藥物作用機制思索 MTX + 6-MP、環(huán)磷酰胺+MTX、MTX+5-FU等，可產(chǎn)生協(xié)同作用。5、從毒性思索：減少毒性重疊；降低毒性 用骨髓抑制較小的藥物博來霉素、長春新堿與普通骨髓抑制的抗癌 藥合用為好。結(jié)合用藥選擇.氮芥惡性淋巴瘤長春堿播散性非精原細胞睪丸癌環(huán)磷酰胺惡性淋巴瘤長春新堿急淋、何杰金病塞替哌乳腺癌長春瑞濱非小細胞肺癌白消安慢粒白紫杉醇卵巢癌、乳腺癌卡莫司汀腦瘤三尖杉酯堿急粒順鉑 卡鉑睪丸腫瘤喜樹堿胃腸癌甲氨蝶呤兒童急性白血病,絨癌鬼臼毒乙叉苷睪丸癌,何