認(rèn)識克拉霉素在慢性鼻竇炎中的應(yīng)用

1、認(rèn)識克拉霉素在慢性鼻竇炎中的應(yīng)用目錄獨立：克拉霉素證據(jù)積累，2018中國指南取得突破概況：指南發(fā)展、疾病流調(diào)及個人體會1開創(chuàng)：中國指南追隨國際腳步，制定指南2進階：中國指南在實踐中摸索經(jīng)驗，推動指南本土化34烏魯木齊9.53%成都9.44%長春 9.07%廣州 8.42%北京 4.80%淮安 5.04%武漢 9.66%在我國，慢性鼻竇炎是一種常見的慢性疾病Shi JB, et al. Allergy. 2015 May;70(5):533-9.在一般人群中，慢性鼻竇炎患病率為8.00%,男性患病率為8.79%，女性患病率為7.28%。一項于2012年展開的橫斷面調(diào)查，納入中國七個城市的1063

2、6人。1.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2009, 44(1): 6-7.2. Fokkens W, et al. Rhinol Suppl. 2007;20:1-136.3. Fokkens WJ, et al. Rhinol Suppl. 2012;(23)3:1-298.4.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2013, 48(2): 92-94. 5.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2019, 54(2): 81-100. 6. Fokkens WJ, et al. Rhinology. 2020 Feb 20;58(Suppl S29):1-464. 我國CRS診療和研究水平迅速提升，處于國際前沿

3、水平，并在2018年早一步更新指南。為了規(guī)范化診治CRS，中歐指南多次發(fā)布中國?？跇?biāo)準(zhǔn)1997EPOS20052005EPOS20072007中國南昌指南2008中國昆明指南2012EPOS20122012EPOS20202020中國指南2018檢索萬方數(shù)據(jù)庫2008年-今，關(guān)鍵詞 “鼻竇炎”和“克拉霉素”共計429篇文獻，去除“鼻竇炎伴鼻息肉”和“鼻竇炎手術(shù)”以及未明確臨床有效率的文獻，篩出6篇北大核心和30篇科技核心，共計36篇文獻，病例數(shù)2685例控制：VAS評分1分，LundKennedy評分1分，CT下鼻竇無炎癥，臨床癥狀基本消失；部分控制：VAS評分及LundKennedy評分下降

4、t6分，CT下鼻竇無炎癥或有明顯改善，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，仍有部分癥狀存留；未控制：VAS及LundKennedy評分下降5分，CT下鼻竇炎癥無變化或變化不明顯，臨床癥狀無明顯改善，甚至加重?？死顾刂委烠RS臨床療效文獻數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析我的處方克拉仙 250mg bid 14d，250mg qd 10w鼻噴激素 2puff, bid/qd / qod /qnd 4-10w粘液促排劑 300mg, tid, 2-4w中成藥 4w評估時間：每2W評估一次內(nèi)容：鼻塞 消失 顯著改善 稍有改善 無改善流涕 消失 顯著改善 稍有改善 無改善鼻腔分泌物 消失 粘液涕 粘膿涕 膿涕頭面痛或壓迫感 消失 顯著改善

5、 稍有改善 無改善CT 檢查 4W后評估4W后有效：癥狀消失或顯著改善（包括CT） 克拉霉素250mg，qd，10W 后停藥鼻噴激素 低劑量維持/停用無效：癥狀稍有改善或無改善（包括CT) 建議手術(shù)結(jié)果有效 治療前治療后金某某，女，17歲，反復(fù)鼻塞膿涕頭痛一年，治療2周后癥狀緩解治療前治療后干某某，女，58歲，反復(fù)鼻塞頭痛2年，治療4周后癥狀緩解無效 治療前治療后葛某某，男，18歲，反復(fù)左側(cè)頭痛鼻塞8月，治療4周后，仍有頭痛，膿涕藥物治療失敗的原因解剖因素病人依從性嚴(yán)重程度/病理分型用藥時間與劑量慢性真菌性鼻竇炎藥物反應(yīng)目錄獨立：克拉霉素證據(jù)積累，2018中國指南取得突破概況：指南發(fā)展、疾病流

6、調(diào)及個人體會1開創(chuàng)：中國指南追隨國際腳步，制定指南2進階：中國指南在實踐中摸索經(jīng)驗，推動指南本土化341.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2009, 44(1): 6-7. 2.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2013, 48(2): 92-94. 3.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2019, 54(2): 81-100. 中國指南及其對大環(huán)內(nèi)酯類的推薦進程隨著中國CRS人群使用克拉霉素的證據(jù)積累，中國指南2018取得突破2015年較大樣本的全國流行病學(xué)調(diào)查2016年兩項中國多中心克拉霉素臨床研究結(jié)果的發(fā)布中國指南在實踐中摸索經(jīng)驗：開始結(jié)合中國人群克拉霉素證據(jù)，推動指南更新本土化中國指南跟隨國際腳步：推

7、薦14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物作為抗炎藥物用于CRS獨立進階開創(chuàng)中國2008南昌指南在EPOS2007和我國國情基礎(chǔ)上確立。對大環(huán)內(nèi)酯類（14元環(huán)）藥物作為抗炎藥物和抗菌藥物兩方面作用分別做出建議。作為抗炎作用證據(jù)來源是EPOS2007：推薦小劑量(常規(guī)抗菌劑量的1/2)長期口服，療程不少于12周。作為抗菌藥物，用于慢性鼻竇炎急性發(fā)作，常規(guī)劑量，療程不超過2周。EPOS2007指南將大環(huán)內(nèi)酯類作為抗菌藥物在CRS的短期治療和長期治療方面進行了討論。長期治療中引用了包括克拉霉素在內(nèi)的4種14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類的研究，最終建議長期（12周）使用口服抗菌藥物治療。(Ib水平證據(jù),A級推薦)。EPOS2007推

8、薦大環(huán)內(nèi)酯類可長期用于CRS中國指南隨之更新，但有一些差異1. Fokkens W, et al. Rhinol Suppl. 2007;20:1-136.2. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2009, 44(1): 6-7. 1. Fokkens W, et al. Rhinol Suppl. 2007;20:1-136.2. Wallwork B, et al. Laryngoscope. 2004 Feb;114(2):286-90.TGF-NF-NF-B是關(guān)鍵性的促炎核轉(zhuǎn)錄因子，參與大量促炎細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)和產(chǎn)生。TGF-在炎癥細(xì)胞募集和細(xì)胞外基質(zhì)蓄積在慢性炎癥中起主要作用。CRS患者TG

9、F-水平升高。研究顯示克拉霉素治療可顯著降低CRS患者TGF-的表達（p=0.01），并降低NF-B的表達。EPOS2007納入研究克拉霉素治療可降低CRS患者TGF-和NF-B的表達一項體內(nèi)及體外研究，探索了克拉霉素治療對轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-和關(guān)鍵前炎因子核轉(zhuǎn)錄因子NF-B的作用。體外試驗中，從10例CRS患者取出鼻粘膜組織，在加入克拉霉素或?qū)φ账幬锏臈l件下培養(yǎng)24小時。通過免疫組織化學(xué)方法檢測TGF-和NF-B的細(xì)胞表達。體內(nèi)試驗中，10例CRS患者使用克拉霉素治療3個月，在治療前和治療后分別取下患者的鼻粘膜組織，檢測TGF-和NF-B的表達。1.Fokkens W, et al. R

10、hinol Suppl. 2007;20:1-1362.Nishi K, et al. Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. 1995 Dec;33(12):1392-1400.3.Hashiba M, et al. Acta Otolaryngol Suppl. 1996;525:73-8.難治性CRS指的是外科手術(shù)后或糖皮質(zhì)激素后仍無法痊愈的患者。Nishi研究結(jié)果顯示與治療前相比，口服400mg/d克拉霉素治療4周后可顯著改善患者的鼻腔清除時間（P37,重度710。若VAS5,則患者的生活質(zhì)量受到影響。1.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2019, 54(2)

11、: 81-100. 2.羅慶,等. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2014,49(2)103-108. 3.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2009, 44(1): 6-7. 12周小劑量（250mg/d）克拉霉素可顯著改善中國CRSsNP患者的鼻塞，鼻漏、嗅覺減退或障礙，面部疼痛或壓迫感等癥狀（a與治療前相比，P2分、3分為“較好”；VAS評分和內(nèi)鏡評分下降均5分為“不好”。ESS術(shù)后頑固黏膜炎癥的CRS患者長期（1228周）使用小劑量(250mg/d)克拉霉素治療可以顯著降低VAS評分及內(nèi)鏡評分評分*P0.001*1.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2019, 54(2): 81100. 2. 左可軍

12、, 等.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志. 2011;46(9):718-722. 長期使用小劑量克拉霉素可顯著改善中國CRSwNP患者術(shù)后粘膜遷延性炎癥反應(yīng)2018中國指南納入研究一部分EPOS2020對成人CRS治療藥物的證據(jù)分級1.楊欽泰, 等. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2020, 55(3): 304-308. EPOS 2020改變了以往GRADE分類推薦的方式(ABCD級的分級推薦)原因可能是這些研究的證據(jù)級別很難得到一個普適性推薦用于CRS治療，專家組強調(diào)臨床醫(yī)師在采用這些證據(jù)時，仍要注意得出這些證據(jù)級別的研究條件是否和臨床的實際情況一致EPOS2020重大更新，現(xiàn)有治療藥物的證據(jù)級

13、別發(fā)生變化1.Fokkens WJ, et al. Rhinology. 2020 Feb 20;58(Suppl S29):1-464. 2.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2019, 54(2): 81-100. 細(xì)節(jié)EPOS20202018中國CRS指南大環(huán)內(nèi)酯類所屬藥物分類抗菌藥物抗炎藥物或抗菌藥物推薦的大環(huán)內(nèi)酯類藥物泛指所有大環(huán)內(nèi)酯類藥物特指14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物2、CRS患者長期使用系統(tǒng)性大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物vs.安慰劑薈萃分析納入的研究一項治療藥物為羅紅霉素1、中外指南均延續(xù)既往藥物分類EPOS2020指南納入大量非14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類（阿奇霉素）證據(jù)稀釋了干擾了14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類如克拉

14、霉素對CRS患者的獲益。為什么EPOS2020和2018中國CRS指南在推薦意見上存在差異？EPOS2020對大環(huán)內(nèi)酯類推薦降級的根本原因一項為阿奇霉素，結(jié)果顯示大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物與安慰劑治療后對CRS的應(yīng)答評分和SNOT評分無顯著差異一項RCT研究顯示，CRSwNP患者術(shù)后使用克拉霉素治療可顯著改善患者的癥狀及術(shù)后復(fù)發(fā)。兩組在術(shù)后6個月和12個月均有息肉復(fù)發(fā)。在僅接受手術(shù)的一組中復(fù)發(fā)比例較高，6個月時，克拉霉素27.5vs.僅接受手術(shù)50， p = 0.034）和12個月克拉霉素35vs.僅接受手術(shù)62.5（p = 0.029）。1.Fokkens WJ, et al. Rhinology.

15、 2020 Feb 20;58(Suppl S29):1-464.單盲研究顯示，克拉霉素對CRS的療效顯著優(yōu)于紅霉素EPOS2020在大環(huán)內(nèi)酯類長期治療CRS部分僅詳細(xì)解讀了2篇克拉霉素研究的主要結(jié)果Zimmermann P, et al. Front Immunol. 2018 Mar 13;9:302. 一項系統(tǒng)綜述，旨在分析大環(huán)內(nèi)酯類藥物（阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、羅紅霉素）的免疫調(diào)節(jié)特點，納入了22項RCT研究，16項回顧性隊列研究，8項病例對照研究，分析了47項不同的免疫標(biāo)志物，納入共1834例患者。在鼻分泌物及鼻粘膜組織的試驗中，克拉霉素可顯著降低中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、巨噬細(xì)胞計

16、數(shù)、嗜酸粒細(xì)胞陽離子蛋白、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-多個免疫標(biāo)志物的水平，同時未發(fā)現(xiàn)阿奇霉素的相關(guān)作用。注:C:克拉霉素 A：阿奇霉素最新系統(tǒng)綜述結(jié)果顯示克拉霉素對CRS相關(guān)組織的炎性標(biāo)志物有顯著抑制作用1.Zeng M, et al. BMC Immunol. 2015 Jun 6;16:37. 中國外植體模型研究克拉霉素與地塞米松對CRS的抗炎作用相似均上調(diào)不同亞型的鼻竇黏膜抗炎介質(zhì)（Clara細(xì)胞10-kDa蛋白和IL-10）的產(chǎn)生上調(diào)無影響均對IL-17A的產(chǎn)生無影響下調(diào)均下調(diào)不同亞型的鼻竇黏膜的Th2應(yīng)答、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子（胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素，IL-25，IL-3

17、3，CD80，CD86，OX40配體，程序性細(xì)胞死亡配體1，CCL17，CCL22，CCL11，CCL5，IL-5，IL-13和嗜酸陽離子蛋白）、Th1應(yīng)答、嗜中性粒細(xì)胞趨化因子（CXCL8，CXCL5，CXCL10，CXCL9，干擾素-和IL- 12）。誘導(dǎo)Toll樣受體和黑色素瘤分化相關(guān)基因5（PRRs）的表達。均抑制不同亞型CRS的組織重塑因子（轉(zhuǎn)化生長因子-1，表皮生長因子，堿性成纖維細(xì)胞生長因子，血小板衍生生長因子，血管內(nèi)皮生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶9）的產(chǎn)生?？死顾豽s.地塞米松一項中國的外植體模型研究，比較了克拉霉素地塞米松對不同分型CRS患者鼻竇黏膜外植體的抗炎效果。取CRSs

18、NP患者的篩竇粘膜組織（n = 15），嗜酸粒細(xì)胞性CRSwNP患者的息肉組織（n = 13）和非嗜酸粒細(xì)胞性CRSwNP患者的息肉組織（n = 12）在添加或不添加地塞米松或克拉霉素的體外離體模型中培養(yǎng)治療24小時。培養(yǎng)后，對抗炎因子的表達等進行檢測。1.Zeng M, et al. Am J Rhinol Allergy. 2011 Nov-Dec;25(6):e203-7.一項初步的前瞻性、開放性標(biāo)簽、隨機試驗，比較了糠酸莫米松和克拉霉素在治療中國成人CRSsNP患者的療效。研究納入43例CRSsNP患者，隨機分為接受糠酸莫米松鼻用噴霧組200 g/d（n=21） 和克拉霉素(片劑)組2

19、50mg/d（n=22），治療12周。在治療前，治療后4,8,12周分別對患者進行評價，使用VAS評分對癥狀進行評價。VAS0-10cm，0無任何抱怨，10嚴(yán)重抱怨。兩組患者基線評分無顯著差異，治療12周后，克拉霉素組總分，鼻塞、鼻漏、壓迫感評分呈現(xiàn)最大程度的顯著下降?？匪崮姿山M，雖然顯著改善了患者的癥狀，但第8周與第12周的結(jié)果無顯著差異。*#*# *#*vs同組基線, p0.05;#vs.同組第4周， p0.05;vs.同組第8周，p3-7; 重度7-10。n=28n=30n=34n=32n=31n=32n=93n=94克拉霉素組與丙酸氟替卡松組各亞型CRS及總CRS人群的基線總VAS癥

20、狀評分無顯著差異；ESS術(shù)后，兩個治療組間的各亞型CRS及總CRS人群在治療后1,3,6,12個月訪視均顯著改善，兩組各4次訪視時的總VAS癥狀評分無顯著差異長期小劑量克拉霉素與丙酸氟替卡松治療后的中國各亞型CRS及總CRS人群在4次訪視的總VAS癥狀評分無顯著差異與VAS結(jié)果相似，克拉霉素組與丙酸氟替卡松組各亞型CRS及總CRS人群的基線總鼻內(nèi)鏡評分無顯著差異；ESS術(shù)后，兩個治療組間的各亞型CRS及總CRS人群在治療后的總鼻內(nèi)鏡評分顯著下降。兩組對CRSsNP及嗜酸粒細(xì)胞CRSwNP的4次訪視結(jié)果無顯著差異。治療期間未報告嚴(yán)重不良事件。1.Zeng M, et al. Rhinology.

21、 2019 Apr 1;57(2)101-109.一項前瞻性單盲比較有效性的研究，納入187例CRS患者（CRSsNP58例，嗜酸粒細(xì)胞CRSwNP63例和非嗜酸粒細(xì)胞CRSwNP66例）隨機分為兩組，一組在鼻內(nèi)鏡術(shù)后接受接受丙酸氟替卡松鼻噴霧劑200g，每日一次或克拉霉素片250mg，每日一次，治療3個月?？诜娔崴勺鳛橥Ｖ寡芯克幬锖蟮膿尵券煼?。在用藥前，用藥后1、3、6和12個月對患者進行評估。使用視覺模擬量表（VAS）和鼻內(nèi)鏡檢查對患者的癥狀嚴(yán)重程度進行評分。鼻內(nèi)鏡評分根據(jù)EPOS2012的建議進行評分，分?jǐn)?shù)越高越嚴(yán)重。n=28n=30n=34n=32n=31n=32n=93n=94*p0.05克拉霉素對非嗜酸粒細(xì)胞CRSwNP及總CR