實(shí)驗(yàn)四 苯佐卡因的合成

1、實(shí)驗(yàn)四苯佐卡因的合成一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康耐ㄟ^(guò)苯佐卡因的合成，了解藥物合成的基本過(guò)程。掌握酯化和還原反應(yīng)的原理及基本操作。了解苯佐卡因的一般特性二、實(shí)驗(yàn)原理苯佐卡因?yàn)榫植柯樽硭帲庥脼槿霾紕?，用于手術(shù)后創(chuàng)傷止痛，潰瘍痛，一般性 癢等。苯佐卡因化學(xué)名為對(duì)氨基苯甲酸乙酯，實(shí)驗(yàn)室制備方法中，第一步是酯化反應(yīng)， 以對(duì)硝基苯甲酸（熔點(diǎn)為239241笆）為原料，在酸性介質(zhì)中，與乙醇反應(yīng)得到對(duì)硝基 苯甲酸乙酯；第二步為還原反應(yīng)，將對(duì)硝基苯甲酸乙酯在Fe作用下還原為對(duì)氨基苯 甲酸乙酯，即苯佐卡因。反應(yīng)流程為：COOHCOO&H、WOC.HNO.NO.NIL苯佐卡因?yàn)榘咨Y(jié)品性粉末，味微苦而麻；mp.8890C ；易溶于

2、乙醇、氯仿或乙 醚，極微溶于水，在稀酸中溶解。三、實(shí)驗(yàn)材料與設(shè)備表1玻璃儀器及規(guī)格名稱規(guī)格數(shù)量分液漏斗100ml1冰水浴缸-1三頸瓶250ml1三頸瓶100ml1球形冷凝器-1干燥管-1圓底燒瓶100ml1量筒100ml1量筒50ml1燒杯250ml2燒杯50ml若干抽濾瓶-1乳缽-1滴管1ml2表2設(shè)備型號(hào)及規(guī)格設(shè)備名稱型號(hào)廠家旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀R-1001N鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱DHG-9023A上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司集熱式恒溫加熱磁力攪拌器DF-101S鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司磁力攪拌器85-1A鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司電子天平e=10d塞多麗斯科學(xué)儀器有限公司循環(huán)水真空泵SHB

3、-m鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司顯微熔點(diǎn)儀SGW X-4上海精密科學(xué)儀器有限公司表3試劑及規(guī)格名稱廠家規(guī)格用量三氯甲烷上海試劑總廠分析純40ml對(duì)硝基苯甲酸廣東光華化學(xué)廠有限公分析純6g司無(wú)水氯化鈣上海豪恩化工有限公司分析純適量碳酸鈉中國(guó)上海試劑總廠分析純適量二甲基硅油天津市大茂化學(xué)試劑廠分析純AR1000ml無(wú)水乙醇浙江三鷹化學(xué)試劑有限分析純適量司出品還原鐵粉天津市大茂化學(xué)試劑廠化學(xué)純4.3g氯化銨上海化學(xué)試劑廠分析純0.7g濃硫酸三明市三圓化學(xué)試劑有分析純2ml限公司濃鹽酸衡陽(yáng)市凱信化工試劑有分析純AR90ml限公司氫氧化鈉中國(guó)上海試劑總廠分析純AR適量四、實(shí)驗(yàn)裝置圖圖1對(duì)硝基苯甲酸乙酯合成裝置

4、圖圖2苯佐卡因合成裝置圖五、實(shí)驗(yàn)步驟向干燥的100 mL圓底瓶中加入對(duì)硝基苯甲酸6 g（0.036mol）,無(wú)水乙醇24 mL（0.4mol, 過(guò)量），逐漸加入濃硫酸2 mL,振搖使混合均勻，裝上附有氯化鈣干燥管的球型冷凝 器，油浴加熱回流2h （油浴溫度控制在100120C）。（可旋轉(zhuǎn)閃蒸去除未反應(yīng)的乙醇， 閃蒸溫度為40C）稍冷，將反應(yīng)液傾入到150 mL50C熱水中，攪拌析品，抽濾；濾渣移至乳缽中，研 細(xì)。向?yàn)V餅中加5倍量的水?dāng)噭蚝蠹尤?0%碳酸鈉溶液調(diào)至堿性（7.58.0），攪拌幾分鐘， 復(fù)測(cè)pH應(yīng)為7.58.0 （?），抽濾干燥。稱量，計(jì)算收率，熔點(diǎn)5658C。向100 mL三頸瓶中

5、，加入水25 mL，氯化銨0.7 g，油浴加熱（冷凝回流）至95 98C，加入鐵粉4.3 g，活化20 min。向三頸瓶?jī)?nèi)慢慢加入對(duì)硝基苯甲酸乙酯5 g，充分激烈攪拌，回流反應(yīng)90 min。待反應(yīng)液冷至45C左右，加入少量碳酸鈉飽和溶液調(diào)至pH 78，加入30 mL氯仿， 攪拌35 min，抽濾；用10 mL氯仿洗三頸瓶及濾渣，抽濾，合并濾液。（通風(fēng)櫥操 作）。將濾液傾入100 mL分液漏斗中，靜置分層，棄去水層。（氯仿的密度為1.49g/m3）對(duì)氯仿層分別用5%鹽酸30 mL反萃取三次，靜置后保留水層，合并三次萃取的水 層，氯仿層直接回收。合并液用40%氫氧化鈉調(diào)至pH 78,析出結(jié)品，抽濾

6、，得苯佐卡因粗品，計(jì)算收 率。將粗品置于裝有球形冷凝器的100 mL圓底瓶中，加入1015倍（mL/g） 50%乙醇， 在水浴70C上加熱溶解。稍冷，加活性碳脫色（活性碳用量視粗品顏色而定），加熱回流20 min，趁熱抽濾（布氏漏斗、抽濾瓶應(yīng)預(yù)熱）。將濾液趁熱轉(zhuǎn)移全燒杯中，自然冷卻，待結(jié)品完全析出后，抽濾，用少量50%乙 醇洗滌兩次，壓干，室溫真空干燥（苯佐卡因在40C左右易發(fā)生分解），測(cè)熔點(diǎn)（8891C），計(jì)算收率。六、實(shí)驗(yàn)注意事項(xiàng)（1）本次實(shí)驗(yàn)的主要內(nèi)容為對(duì)硝基苯甲酸的酯化和硝基的還原。酯化反應(yīng)中要保證 系統(tǒng)無(wú)水，否則會(huì)使收率降低；另外，酯化反應(yīng)需要加濃硫酸作為催化劑，滴加時(shí)應(yīng) 緩慢逐滴加

7、入，否則會(huì)使乙醇碳化。（2）硝基還原反應(yīng)以鐵粉作為還原劑，鐵粉為黑色且比重較大，加入后在瓶底形成 黑色粘稠物，反應(yīng)過(guò)程中要提供轉(zhuǎn)子足夠的功率將鐵粉攪拌起來(lái)，以起到較好的還原 作用。另外鐵粉要活化，否則還原效果不佳。（2）在向?qū)ο趸郊姿嵋阴ゴ制分屑铀袄碚撋闲枰M(jìn)行減壓蒸餾，以除去混合 物中的乙醇（對(duì)硝基苯甲酸乙酯及少量未反應(yīng)的對(duì)硝基苯甲酸均溶于乙醇，存在的乙 醇會(huì)使產(chǎn)量降低）。但由于加入的水量足夠大，可以使醇濃度極低，而且粗品均不溶 于水，那么對(duì)硝基苯甲酸乙酯及對(duì)硝基苯甲酸便會(huì)析出。這種分離產(chǎn)物的方法稱為稀 釋法，可以有效精簡(jiǎn)實(shí)驗(yàn)操作步驟。（3）向?qū)ο趸郊姿嵋阴ゴ制分兄屑尤胩妓徕c調(diào)至堿性

8、的目的，是使未反應(yīng)的對(duì)硝 基苯甲酸成鹽，即可以溶于水，達(dá)到純化產(chǎn)物的目的。（4）用鹽酸萃取苯佐卡因氯仿溶液三次的過(guò)程均取水層保留，因?yàn)辂}酸與對(duì)氨基苯 甲酸乙酯發(fā)生成鹽反應(yīng)而溶于水；氯仿層要進(jìn)行反萃，以更多的提取其中的產(chǎn)物。（5）析品的過(guò)程最常用的是使溶液緩慢冷卻，緩慢降溫可以使得到的晶體較大，較 密實(shí)，品型和成色均較好；如果選擇驟冷，得到的晶體較小，品型差，并且容易結(jié)塊。 本實(shí)驗(yàn)中對(duì)硝基苯甲酸乙酯的反應(yīng)液是傾入到50r的水中，再降至室溫緩慢析品，避 免了晶體結(jié)塊，產(chǎn)物狀態(tài)較好。有的教材是將反應(yīng)液直接傾入冰水中，析出結(jié)品，品 體太細(xì)，難以過(guò)濾。（6）加入固體碳酸鈉時(shí)要慢慢加入，以防止大量泡沫而溢

9、出。七、實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象記錄實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象備注（現(xiàn)象解釋及注意事項(xiàng)）振蕩后呈渾濁的黃綠色，加轉(zhuǎn)子油浴回流 反應(yīng)一段時(shí)間，顏色為淡黃色溶液，反應(yīng) 終點(diǎn)仍為淡黃色，1g對(duì)硝基苯甲酸需要110ml乙醇才能溶解， 故加入藥品后呈渾濁的黃綠色由于加熱使對(duì)硝基苯甲酸的溶解度加大，故 混懸液逐漸變?yōu)榈S色溶液發(fā)生酯化反應(yīng)后，溶液為淡黃色，生成了對(duì) 硝基苯甲酸乙酯，同時(shí)因?yàn)樵摲磻?yīng)為可逆反應(yīng)， 反應(yīng)體系中仍有對(duì)硝基苯甲酸倒入50C熱水中，為白色乳濁液，底部有 一定量的黃色油狀物質(zhì)，析晶為片狀，并 且晶體帶淡黃色，濾渣稱重為8.2g苯甲酸和對(duì)硝基苯甲酸乙酯在50C熱水中有 一定的溶解度，故為白色乳濁液（對(duì)硝基苯甲 酸乙酯）和黃

10、色油狀物質(zhì)（苯甲酸）的混合體 系之所以不選擇直接倒入冷水中是為了避免遇 冷水驟冷，使晶體較小，晶形差，易結(jié)塊溶析結(jié)晶：乙醇和水為互溶體系，加入足夠量 的熱水，使醇濃度降低，即“爭(zhēng)奪了”苯甲酸 和對(duì)硝基苯甲酸乙酯的溶劑，從而析出晶體研磨，加入5倍量水（40ml）后為黃色混 懸液，調(diào)PH7.5-8后，為白色混懸液，抽 濾，干燥（真空干燥）后稱重為6.532g， 測(cè)熔程為 57-58C （56-58C）調(diào)PH是為了使對(duì)硝基苯甲酸成鹽溶于水，攪 拌幾分鐘后復(fù)測(cè)PH是為了保證所有的對(duì)硝基 苯甲酸成鹽，從而保證純化；調(diào)完后為白色混懸液且熔程較接近真實(shí)值均 說(shuō)明此時(shí)抽濾產(chǎn)物為對(duì)硝基苯甲酸乙酯鐵粉預(yù)先進(jìn)行活化

11、，然后進(jìn)行還原反應(yīng)， 整個(gè)體系變成黑色。a.還原鐵粉放置時(shí)間久了表面會(huì)氧化，減弱活 性，因此需要活化，從而保證它的催化活性b.鐵粉在轉(zhuǎn)子的作用下分散在整個(gè)體系中，故顏 色為黑色，此時(shí)對(duì)硝基苯甲酸乙酯被還原加入40ml氯仿后萃取，將濾液倒入分液漏 斗中，靜置后分層，上層為有點(diǎn)渾濁的液 體，下層為較澄清透明的液體，呈油狀。加入氯仿是為了使油溶性物質(zhì)萃取入氯仿層 中，氯仿密度比水大，故在下層用鹽酸反萃取時(shí)，加入第一次鹽酸，上層 為黃綠色，下層為乳白色；加第二次鹽酸， 上層為澄清，下層為乳白色，顏色變深； 第三次鹽酸現(xiàn)象同第二次。油溶性物質(zhì)除了產(chǎn)物苯佐卡因外，還有可能 有未被還原的對(duì)硝基苯甲酸乙酯，故

12、用鹽酸進(jìn) 行反萃取，這利用了鹽酸與對(duì)氨基苯甲酸乙酯 成鹽溶于水的性質(zhì)，從而達(dá)到純化產(chǎn)物的目的在第二次萃取時(shí)，上層變?yōu)槌吻逯饕且驗(yàn)?氯仿層中的對(duì)氨基苯甲酸乙酯已經(jīng)在第一次反 萃取時(shí)被大部分萃取，下層顏色變深則是因?yàn)?氯仿層的物質(zhì)也得到了一定的純化結(jié)晶抽濾后為淡黃色，并夾雜有白色，加 入乙醇溶解后呈淡黃色萃取時(shí)在分離水層和氯仿層時(shí)沒(méi)有分得很徹 底，故仍會(huì)帶有一些白色，但這些白色是少量 的加活性炭脫色，得淡黃色澄清溶液活性炭有效地吸附了顏色用4層濾紙過(guò)濾，抽濾后得細(xì)小白色晶體。此次得到的晶體非常小，故用了 4層濾紙來(lái)過(guò) 濾八、實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析討論苯佐卡因最后稱重為2.545g,熔程為90-92C(

13、一般熔程為88-91D反應(yīng)物為對(duì)硝基苯甲酸乙酯，其質(zhì)量為5g,其摩爾量與產(chǎn)物的摩爾量的比值為1： 1, 故產(chǎn)物的摩爾量為5/195=0.0256mol,其理論質(zhì)量為0.0256 X 165.19=4.24g，故產(chǎn)率為： 實(shí)際產(chǎn)量：理論產(chǎn)量=2.545/4.24=60%苯佐卡因測(cè)得的熔點(diǎn)值接近真實(shí)值，故整個(gè)純化過(guò)程是比較成功的。此次產(chǎn)率不高，我認(rèn)為原因有以下幾點(diǎn)：最終產(chǎn)物的晶體非常細(xì)小，導(dǎo)致雖然用了4張濾紙，但是仍有一部分細(xì)小晶體無(wú)法停 留于濾紙上而造成損失，這是因?yàn)榫w析出的速度太慢，為了急于求成，用了冷水和冰 箱冷卻的方法，正確的方法是自然冷卻。在將濾渣轉(zhuǎn)移到乳缽中研析的過(guò)程中，由于研的過(guò)細(xì)

14、，有些粉末吸附于乳缽上，用 水也難以洗滌下來(lái)，故對(duì)于顆粒的研磨程度應(yīng)該把握好度，從而盡量減少它的吸附。因?yàn)檫@個(gè)反應(yīng)本身為可逆反應(yīng)，本身反應(yīng)的產(chǎn)率就不可能達(dá)到特別高，為了增加可逆 反應(yīng)的正向進(jìn)行的趨勢(shì)，反應(yīng)物應(yīng)有一者大大過(guò)量，由于乙醇較易制取，故選擇乙醇作 為大大過(guò)量的對(duì)象。鐵粉的活化不是特別充分:鐵粉在第一次活化時(shí)，由于燒瓶沒(méi)有觸及磁力攪拌器底部， 且鐵粉的質(zhì)量比較大，故第一次活化時(shí)轉(zhuǎn)子根本無(wú)法攪動(dòng)鐵粉，雖然進(jìn)行了第二次活化， 但是在第一次活化時(shí)比較低效率地消耗了一部分氯化銨，故總的來(lái)說(shuō)，活化的效率降低。九、心得體會(huì)回流溫度取決于反應(yīng)體系，選擇的溫度只要能使體系回流即可在這次反應(yīng)體系中，無(wú)水乙醇為0.4mol，而對(duì)硝基苯甲酸為0.036mol，無(wú)水乙醇大 大過(guò)量，這是因?yàn)闊o(wú)水乙醇既要作為溶劑，又要作為反應(yīng)物；而濃硫酸的作用不僅是催 化劑的作用，而且還兼具脫水劑的作用，這是因?yàn)轷ナ呛苋菀姿獾?，故用濃硫酸能?水解。無(wú)水體系的構(gòu)建除了所使用的儀器裝置保證無(wú)水外，還有保證在反應(yīng)過(guò)程中外界對(duì)其 不會(huì)產(chǎn)生水的影響，故接了干燥管。油浴和水浴的差別：水浴和油浴都是熱浴的方法，用于均勻加熱，水浴一般上到95度，溫度再高蒸汽就會(huì) 太多，可能會(huì)導(dǎo)致水進(jìn)入無(wú)水體系中；油浴溫度高，使用油浴就是得注意油的燃點(diǎn)，一 定要小心使用。還有就是最好使用專業(yè)的油浴裝置，如果沒(méi)有好的控溫設(shè)備就得隨