第九章免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子

1、第九章免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子抗原競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象 先進(jìn)入機(jī)體的抗原可抑制隨后相隔12 周進(jìn)入的另一種抗原所產(chǎn)生的免疫應(yīng)答強(qiáng)度。結(jié)構(gòu)相似的不同抗原之間競(jìng)爭(zhēng)性調(diào)節(jié) IgG 的封閉作用 2. 獨(dú)特型抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié) (1) 獨(dú)特型 不同B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的不同Ig分子V區(qū)及TCR的V區(qū)所具有特異性免疫原性，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗獨(dú)特性抗體（Ab2) (2) 抗獨(dú)特型 Ab2- 抗Ab1V區(qū)骨架部分，具有封閉相應(yīng)BCR或 Ig分子的抗原結(jié)合點(diǎn)，抑制相應(yīng)B細(xì)胞克 隆的活化 Ab2- 抗Ab1V區(qū)CDR部分，具有類似相應(yīng)抗原的 分子構(gòu)象，可模擬抗原與相應(yīng)B細(xì)胞克隆 受體結(jié)合并使之激活，故稱為抗原的內(nèi)影 像（internal

2、 image） 獨(dú)特性-抗獨(dú)特性網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)示意圖 協(xié)同刺激分子 B7（B7.1、B7.2） 協(xié)同刺激分子受體 CD28、 CTLA -4 協(xié)同刺激分子受體比較 受體 親合性 作用 所在細(xì)胞CD28 低 促進(jìn)T活化 靜止或活化的T細(xì)胞CTLA -4 高 抑制T活化 活化T細(xì)胞表面四、協(xié)同刺激分子與相應(yīng)受體的調(diào)節(jié)協(xié)同刺激分子與相應(yīng)受體的調(diào)節(jié)免疫偏離 當(dāng)Th1細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，抑制Th0向Th2細(xì)胞分化；Th2細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，抑制Th0向Th1細(xì)胞分化。Th1或Th2細(xì)胞的優(yōu)先活化而導(dǎo)致不同類型免疫應(yīng)答及其效應(yīng)呈優(yōu)勢(shì)的現(xiàn)象稱為免疫偏離。（二）CD4+ CD25+ 調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的調(diào)節(jié) CD4+ CD25+ T

3、reg發(fā)揮負(fù)向免疫調(diào)節(jié)作用，主要具有維持機(jī)體免疫耐受以及控制自身免疫性疾病發(fā)生的作用。 （1）主要通過(guò)分泌 TGF-和 IL-10，抑制免疫應(yīng)答。（2）通過(guò)膜分子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答 表面表達(dá)CTLA-4，與效應(yīng)細(xì)胞上的CD28競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合 CD80/CD86，抑制效應(yīng)細(xì)胞功能。 表達(dá)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體（GITR），在CD4+ CD25+ Treg 的免疫抑制效應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。 CD25 可與效應(yīng)細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL-2，導(dǎo)使效應(yīng)細(xì)胞停止增殖而抑制免疫應(yīng)答。（三）Tc細(xì)胞的調(diào)節(jié) Tc細(xì)胞為CD8T細(xì)胞。Tc 細(xì)胞具有殺傷靶細(xì)胞和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的雙重作用，分為Tc1（CTL或CD8Th1）細(xì)胞和

4、Tc2細(xì)胞（CD8Th2）。 Tc1細(xì)胞和Tc2細(xì)胞比較 Tc細(xì)胞的調(diào)節(jié) Tc1細(xì)胞 Tc2細(xì)胞 殺傷活性 強(qiáng) 弱 分泌因子 IFN- IL-4,5,10 TGF- 對(duì)Th1作用 對(duì)Th2作用 其它 MHC-I限制 抑制CD4(TCR)T細(xì)胞 （四）T細(xì)胞（1）分泌 IFN-、IL-2 和 IFN-增強(qiáng)細(xì)胞免疫應(yīng)答。（2）分泌 IL-4、5 和 6 增強(qiáng)體液免疫應(yīng)答。（3）分泌 IL-3 和 GM-CSF 增強(qiáng)骨髓的造血能力等。 二、B細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用1. 當(dāng)抗原濃度低時(shí)，B 細(xì)胞則由高親合力的mlg（BCR）直接識(shí)別處理抗原，供Th細(xì)胞識(shí)別，可補(bǔ)償其他APC對(duì)低濃度抗原遞呈無(wú)能的不足。2. 活

5、化 B 細(xì)胞表達(dá)的協(xié)同刺激因子B7-1（CD80）與 T 細(xì)胞表達(dá)的B7-1受體（CD28）結(jié)合，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。 細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)第一節(jié) 細(xì)胞因子概述一、細(xì)胞因子（cytokine，CK）的概念 由單核-巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌的具有生物學(xué)活性的小分子多肽的統(tǒng)稱，可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的生理功能。二 細(xì)胞因子的共同特性（一）理化特性和分泌特點(diǎn) 分泌型小分子糖蛋白（MW60kD) 單鏈或雙鏈，TNF三聚體（1）單體：大多數(shù)，如IL-2、IL-3、IFN-；（2）二聚體：如：IL-12；（3）三聚體：TNF。 特點(diǎn) 自分泌（autocrine) 效應(yīng)旁分泌（paracrine)

6、 內(nèi)分泌（endocrine）自分泌：某種細(xì)胞因子主要作用于產(chǎn)生細(xì)胞本身。旁分泌：某種細(xì)胞因子主要作用于產(chǎn)生細(xì)胞臨近的細(xì)胞。內(nèi)分泌：某些細(xì)胞因子高劑量時(shí)可以作用于全身遠(yuǎn)處的靶細(xì)胞。自分泌 autocrine內(nèi)分泌 endocrine血液循環(huán)遠(yuǎn)距離作用旁分泌 paracrine作用于比鄰細(xì)胞作用于分泌細(xì)胞自身細(xì)胞因子分泌的方式（二）細(xì)胞因子來(lái)源和產(chǎn)生特點(diǎn)1 細(xì)胞因子產(chǎn)生具有多源性（1）活化的免疫細(xì)胞（2）基質(zhì)細(xì)胞， 血管內(nèi)皮細(xì)胞，上皮細(xì)胞等（3）某些腫瘤細(xì)胞，骨髓瘤細(xì)胞2 細(xì)胞因子產(chǎn)生具有多向性（1）一種細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子（2）幾種不同的細(xì)胞可產(chǎn)生一種或幾種相同的細(xì)胞因子（3）一種細(xì)胞因子可

7、以作用于不同的細(xì)胞 細(xì)胞因子的產(chǎn)生正常細(xì)胞 如活化的淋巴細(xì)胞、活化的單核/巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮 細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等。 IL-1、IL-6、IL-12 和 IL-18、TNF 與 TNF受體超家族主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子（三）細(xì)胞因子的作用特點(diǎn)1 發(fā)揮效應(yīng)具有非特異性，無(wú)抗原特異性和MHC限制性2 通過(guò)與其受體結(jié)合而發(fā)揮效應(yīng)，微量而作用強(qiáng).3 發(fā)揮效應(yīng)特性 多效性 重疊性 拮抗性 協(xié)同性 網(wǎng)絡(luò)性肥大細(xì)胞胸腺細(xì)胞BIL-4 多效性pleiotropy活化、增殖、分化增 殖增 殖IL-2、 IL-4、 IL-5IL-4 + IL-5B細(xì)胞IL-4IFN-g 拮抗性antagonis

8、m 重疊性redundancy協(xié)同性synergy均有刺激B細(xì)胞增殖的功能更有效地誘導(dǎo)IgE類別轉(zhuǎn)換IFN-g 阻斷IL-4誘導(dǎo)類別轉(zhuǎn)化的作用，IL-4抑制IFN-g BBB多相性網(wǎng)絡(luò)性效應(yīng)4 具有雙重作用：（1）有利：免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)造血、抗感染，抗腫瘤（2）有害：炎癥、休克、發(fā)熱、自身免疫病、腫瘤三 細(xì)胞因子的主要生物學(xué)作用1 抗感染和抗腫瘤2 免疫調(diào)節(jié)作用3 刺激造血細(xì)胞增殖分化4 參與和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)5 其它一、白細(xì)胞介素 （interleukins，ILs） 能夠介導(dǎo)白細(xì)胞間及其他細(xì)胞間相互作用的 細(xì)胞因子。（一）IL-1（又稱淋巴細(xì)胞刺激因子） 1. 細(xì)胞來(lái)源 主要由活化的單核巨噬細(xì)胞

9、產(chǎn)生。 2. 存在形式 IL-1和IL-1。3. 主要生物學(xué)功能（1）局部低濃度 免疫調(diào)節(jié)：協(xié)同刺激APC和T 細(xì)胞活化，促進(jìn) B 細(xì)胞增殖和分泌抗體。 （2）大量產(chǎn)生 內(nèi)分泌效應(yīng)：誘導(dǎo)肝臟急性期蛋 白合成；引起發(fā)熱和惡病質(zhì)。（二）IL-2 （又稱 T 細(xì)胞生長(zhǎng)因子，TCGF） 1. 細(xì)胞來(lái)源 主要由T細(xì)胞產(chǎn)生。 2. 作用方式 以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮效應(yīng)。 3. 主要生物學(xué)功能 （1）活化T細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞因子產(chǎn)生； （2）刺激NK細(xì)胞增殖，增強(qiáng)NK殺傷活性及產(chǎn)生 細(xì)胞因子，誘導(dǎo)LAK細(xì)胞產(chǎn)生； （3）促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分泌抗體； （4）激活巨噬細(xì)胞。IL-2誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖（三） IL-4 1

10、. 細(xì)胞來(lái)源 主要由 Th2 細(xì)胞、肥大細(xì)胞及嗜堿 性粒細(xì)胞產(chǎn)生。 2. 主要功能 （1）促細(xì)胞增殖、分化； （2）誘導(dǎo) IgG1 和 IgE 產(chǎn)生； （3）促進(jìn) Th0 細(xì)胞向 Th2 細(xì)胞分化； （4）抑制 Th1 細(xì)胞活化及分泌細(xì)胞因子； （5）協(xié)同 IL-3 刺激肥大細(xì)胞增殖等。 （四）IL-6 1. 細(xì)胞來(lái)源 主要由單核巨噬細(xì)胞、Th2 細(xì)胞、 血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。 2. 主要功能 （1）刺激活化細(xì)胞增殖，分泌抗體； （2）刺激細(xì)胞增殖及 CTL 活化； （3）刺激肝細(xì)胞合成急性期蛋白，參與炎癥反 應(yīng)； （4）促進(jìn)血細(xì)胞發(fā)育。 （五）IL-10 1. 細(xì)胞來(lái)源 主要Th2細(xì)

11、胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。 2. 主要功能 （1）促進(jìn)肥大細(xì)胞增殖； （2）抑制 Th1細(xì)胞合成IL-2、IFN-等細(xì)胞因子； （3）可促進(jìn) B 細(xì)胞分化增殖。 （4）抑制 NK 細(xì)胞因子的產(chǎn)生。 （六）IL-12 1. 細(xì)胞來(lái)源 主要由單核-巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞產(chǎn)生。 2. 主要功能 （1）激活和增強(qiáng) NK 細(xì)胞殺傷活性及 IFN-產(chǎn)生； （2）促進(jìn) Th0 向 Th1 細(xì)胞分化，分泌 IL-2、IFN-； （3）可協(xié)同 IL-2 誘生LAK細(xì)胞； （4）增強(qiáng)CD8+ CTL細(xì)胞殺傷活性； （5）抑制Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化和 IgE 合成。二、干擾素（interferon, IFN） （一）分型

12、（根據(jù)其來(lái)源、結(jié)構(gòu)及生物學(xué)性質(zhì)） 1. I型 IFN-、IFN- （1）細(xì)胞來(lái)源 1）IFN-：白細(xì)胞（主要單核吞噬細(xì)胞）產(chǎn)生； 2）IFN-：成纖維細(xì)胞產(chǎn)生（二者結(jié)合相同受 體）； （2）主要誘生劑 病毒、polyI-C （人工合成雙股RNA）。 2. II型 IFN- （1）主要細(xì)胞來(lái)源 活化的Th1細(xì)胞、CD8+ CTL 和NK細(xì)胞； （2）主要誘生劑 抗原或有絲分裂原。 （二）主要生物學(xué)活性 1. 型干擾素 （1）抗病毒和抗腫瘤 1）誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，干擾病毒復(fù)制； 2）增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞殺傷； 3）促進(jìn)MHC-類分子表達(dá)，增強(qiáng)CTL對(duì)病毒感染 細(xì)胞和腫瘤等

13、靶細(xì)胞的殺傷。 （2）免疫調(diào)節(jié)：與型干擾素類似。2. 型干擾素（1）免疫調(diào)節(jié)作用（主要） 1）活化巨噬細(xì)胞； 2）促進(jìn)APC(s)表達(dá) MHC-類分子，提高抗原 提呈能力； 3）促進(jìn) MHC-類分子表達(dá)，增強(qiáng) NK 細(xì)胞和CTL 細(xì)胞的殺傷活性； 4）促進(jìn)B細(xì)胞分化、增殖； （2）抗病毒和抗腫瘤作用（與型干擾素類似）。摘自Microbiology and Immunology on-line名稱氨基酸數(shù)受體產(chǎn)生細(xì)胞功能IFN-143CD119T細(xì)胞、NK細(xì)胞激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)MHC分子表達(dá)和抗原提呈，抑制Th2細(xì)胞IFN-166CD118白細(xì)胞抗病毒，促進(jìn)MHC I類分子的表達(dá)IFN-166C

14、D118成纖維細(xì)胞抗病毒，促進(jìn)MHCI類分子的表達(dá)干擾素 病毒感染過(guò)程中主要抗病毒細(xì)胞與分子的變化干擾素受體INF-/受體：廣泛分布（單核、巨噬、上皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞）。INF-受體：除紅細(xì)胞外的所有細(xì)胞上。三、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF） 根據(jù)來(lái)源和結(jié)構(gòu)不同，分為：TNF-、TNF-（一）TNF- 1. 組成及分子量: 同源三聚體, 51 KD 。 2. 細(xì)胞來(lái)源：?jiǎn)魏司奘杉?xì)胞（主要）； T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞和肥大細(xì)胞。3. 主要功能 (1) 低濃度 - 自分泌、旁分泌效應(yīng) 1) 誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)： 使血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ICAM-1，促白細(xì)胞聚集于炎癥局部； 刺

15、激單核巨噬細(xì)胞等合成、分泌細(xì)胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等)，導(dǎo)致炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的殺傷。2) 促進(jìn)MHC-I類分子表達(dá)，增強(qiáng)CTL對(duì)靶細(xì)胞（如：病毒感染細(xì)胞）的殺傷。3) 殺傷腫瘤細(xì)胞：直接殺傷，引起組織出血壞死。(2) 高濃度 內(nèi)分泌效應(yīng) 1）引起發(fā)熱； 2）協(xié)同IL-1、IL-6誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性期蛋白； 3）抑制骨髓造血干細(xì)胞的分裂； 4）引起代謝紊亂，導(dǎo)致惡液質(zhì)； 5）介導(dǎo)內(nèi)毒素致感染性休克。（二）TNF- 又稱淋巴毒素（lymphotoxin，LT）與TNF-的氨基酸序列為28%同源性，二者結(jié)合同一受體。 1. 細(xì)胞來(lái)源：激活的T細(xì)胞。 2. 生物學(xué)功

16、能： （1）與TNF-相似，在局部發(fā)揮效應(yīng)； （2）與細(xì)胞表面LT-形成復(fù)合物發(fā)揮作用。腫瘤壞死家族細(xì)胞因子名稱氨基酸數(shù)受體產(chǎn)生細(xì)胞功能TNF-157CD120aCD120b巨噬細(xì)胞NK細(xì)胞T細(xì)胞 局部炎癥 激活內(nèi)皮細(xì)胞TNF-171CD120aCD120bT細(xì)胞B細(xì)胞 殺傷 激活內(nèi)皮細(xì)胞CD40L261CD40T細(xì)胞肥大細(xì)胞 B細(xì)胞激活 類別轉(zhuǎn)換FasL278CD95T細(xì)胞 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡四、集落刺激因子 （colony- stimulating factor，CSF） （一）總述 1. 概念：選擇性刺激造血干細(xì)胞分化發(fā)育成某一 細(xì)胞譜系的細(xì)胞因子的統(tǒng)稱。 2. 包括： SCF 、GM-CSF

17、、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、IL-3（multi-CSF）、IL-7等。（二）分述 1. 干細(xì)胞因子（stem cell factor，SCF，又稱c-Kit 配體） （1）存在形式：跨膜型、分泌型 （2）細(xì)胞來(lái)源：骨髓基質(zhì)細(xì)胞 （3）生物學(xué)功能： 1）刺激多能造血干細(xì)胞發(fā)育； 2）刺激肥大細(xì)胞增殖。2. 粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF） （1）細(xì)胞來(lái)源：活化的T細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、 內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。 （2）生物學(xué)功能： 1） 刺激骨髓各系前體細(xì)胞生長(zhǎng)和分化； 2） 刺激骨髓前體細(xì)胞向粒細(xì)胞和單核細(xì)胞分化。3. 粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF） （1）細(xì)胞來(lái)

18、源：活化的T細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、 內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。 （2）生物學(xué)功能： 1） 刺激粒細(xì)胞前體細(xì)胞的分化成熟； 2） 增強(qiáng)成熟粒細(xì)胞的吞噬殺傷功能，延長(zhǎng)其存 活時(shí)間。 4. 巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）(1) 細(xì)胞來(lái)源：?jiǎn)魏?巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、纖維母細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等。(2) 生物學(xué)功能： 1）刺激單核-巨噬細(xì)胞增殖分化； 2）延長(zhǎng)單核-巨噬細(xì)胞存活時(shí)間，增強(qiáng)其功能。5. 紅細(xì)胞生成素（erythropoietin, EPO）(1) 細(xì)胞來(lái)源：腎小管周圍間質(zhì)細(xì)胞。(2) 生物學(xué)功能：促骨髓紅細(xì)胞前體分化為成熟紅 細(xì)胞。6. 血小板生成素（thrombopoietin, T

19、PO） (1) 細(xì)胞來(lái)源：平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞。 (2) 生物學(xué)功能：刺激骨髓巨核細(xì)胞分化成熟為血 小板。集落刺激因子名稱氨基酸數(shù)受體產(chǎn)生細(xì)胞功能GMCSF127CD116巨噬細(xì)胞T細(xì)胞刺激髓樣單核細(xì)胞（esp樹(shù)突狀細(xì)胞）的增殖分化GCSF177/174G-CSFR成纖維細(xì)胞單核細(xì)胞刺激中性粒細(xì)胞的發(fā)育和分化EPO165EPoR腎細(xì)胞肝細(xì)胞刺激紅細(xì)胞前體細(xì)胞的分化成熟TPO332平滑肌細(xì)胞刺激骨髓巨核細(xì)胞的分化成熟細(xì)胞因子在B細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化中的功能 五、趨化因子（chemokines）（一）概念：吸引白細(xì)胞向一定方向移行，也是刺激白細(xì)胞活化的小分子蛋白。（二）按照半胱氨酸殘基排列基序不同分亞族： 1. CXC亞族（亞族）：氨基端的兩個(gè)半胱氨酸被其它任一氨基酸分開(kāi)。 （1）白細(xì)胞介素-8（IL-8） 為主要代表。 1）細(xì)胞來(lái)源：活化的單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì) 胞、成纖維細(xì)胞和巨核細(xì)胞。 2) 主要功能：趨化中性粒細(xì)胞，介導(dǎo)炎癥反 應(yīng)。六、生長(zhǎng)因子（growth factor，GF）(一) 包括 1. TGF-（transforming growth factor-， 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-）； 2. EGF（epithelial growth factor，