醫(yī)學(xué)課件新藥II期臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)

1、 新藥臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)及生物統(tǒng)計(jì)學(xué)要求 前 言臨床試驗(yàn)方案（protocol）是指導(dǎo)參與臨床試驗(yàn)所有研究者如何啟動和實(shí)施臨床試驗(yàn)的研究計(jì)劃書。試驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行資料統(tǒng)計(jì)分析的重要依據(jù) 。我國國家藥品監(jiān)督管理局頒布的藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）中，已對試驗(yàn)方案的內(nèi)容作了明確的規(guī)定。 方案首頁的設(shè)計(jì)藥II期臨床試驗(yàn)方案藥與藥對照治療（病癥）評價其有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲、多中心臨床研究國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)文號 申辦者單位名稱 臨床研究的負(fù)責(zé)單位 試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)者姓名 方案制定和修正時間 方案摘要的內(nèi)容試驗(yàn)藥物名稱研究題目試驗(yàn)?zāi)康挠行栽u價指標(biāo)（包括主、次要指標(biāo)）安全性評價指標(biāo)受試

2、者數(shù)量給藥方案試驗(yàn)進(jìn)度安排等 研究背景資料（前言） 扼要地?cái)⑹鲅芯克幬锏难兄频谋尘啊⑺幬锏慕M方、適應(yīng)病癥、臨床前藥理和毒理簡況、國內(nèi)外臨床研究現(xiàn)狀、已知對人體的可能的不良反應(yīng)、危險性和受益情況 試驗(yàn)?zāi)康模ㄒ唬┲饕康?主要指標(biāo) 主要指標(biāo)應(yīng)選擇易于量化、客觀性強(qiáng)的指標(biāo)，并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認(rèn)的準(zhǔn)則和標(biāo)準(zhǔn)。主要指標(biāo)數(shù)量應(yīng)嚴(yán)加控制。其它目的-次要指標(biāo) 次要指標(biāo)是指與試驗(yàn)主要目的有關(guān)的附加支持指標(biāo)，也可以是與試驗(yàn)次要目的有關(guān)的指標(biāo)，在設(shè)計(jì)時也需明確說明與定義。試驗(yàn)?zāi)康模ǘ?fù)合指標(biāo) 如果從與試驗(yàn)?zāi)康挠嘘P(guān)的多個指標(biāo)中難以確定單一的主要指標(biāo)時，可以將多個指標(biāo)組合起來構(gòu)成一個復(fù)合指標(biāo)，作為主要研究指標(biāo)。如

3、臨床上常采用的量表就是由多個指標(biāo)組成的，其總分就是其中的一種。全局評價指標(biāo) 有時臨床上需將客觀指標(biāo)和研究者對病人病情及其改變總印象綜合起來，設(shè)定療效綜合指標(biāo)。此時，該類指標(biāo)往往有一定的主觀成份，作為主要指標(biāo)時應(yīng)慎重。試驗(yàn)總體設(shè)計(jì) 試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)只需明確該設(shè)計(jì)方案的類型（平行組設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、成組序貫設(shè)計(jì)等），隨機(jī)化分組方法（完全隨機(jī)化分組、分層隨機(jī)分組、配對或配伍隨機(jī)分組等）、盲法的形式（單盲、雙盲等）、是多中心還是單一中心試驗(yàn)。另外，需簡述有所治療的病癥、各組受試者例數(shù)、療程、給藥途經(jīng)及方法等。受試者的選擇和中途撤出入選標(biāo)準(zhǔn) 包括疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（盡可能有定量檢驗(yàn)指標(biāo)的上、下限），入選

4、前患者相關(guān)的病史、病程和治療情況要求；其它相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)，如年齡、性別等。應(yīng)注意的是，為了保障受試者的合法權(quán)益，知情簽署患者知情同意書亦應(yīng)作為入選的標(biāo)準(zhǔn)之一。 排除標(biāo)準(zhǔn) 列出影響研究藥物療效和安全性評估的情況，如與入選標(biāo)準(zhǔn)相反的其它治療、合并疾病和妊娠等；容易造成失訪的情況，如受試者工作環(huán)境變動等。 受試者中途撒出標(biāo)準(zhǔn) 制訂撤出標(biāo)準(zhǔn)要從研究者和受試者兩方面考慮 治療方案（一） 研究藥物的名稱和規(guī)格 敘述試驗(yàn)藥和對照藥的名稱（商品名和化學(xué)名，成份組成）、劑量規(guī)格、外觀、生產(chǎn)單位和批號。 所有試驗(yàn)藥品均應(yīng)有藥檢部門的檢驗(yàn)報告。藥品的包裝 藥品包裝的材料（瓶裝或塑鋁卡包裝），每個包裝中所含藥品的數(shù)量，如

5、果采用雙盲雙模擬技術(shù)，還應(yīng)交代其兩組藥物的組成，每個藥品包裝上所附有標(biāo)簽的內(nèi)容應(yīng)包括藥物編號、藥物名稱，數(shù)量、服法，貯存條件，并寫上“僅供臨床研究用”和藥物供應(yīng)單位。 治療方案（二）藥品的隨機(jī)編盲 藥品的隨機(jī)編盲是新藥臨床試驗(yàn)的一個重要環(huán)節(jié)，一般先由生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員用統(tǒng)計(jì)軟件模擬產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字和相應(yīng)的藥品編碼，然后按此編碼將試驗(yàn)藥和對照藥進(jìn)行分配包裝，并準(zhǔn)備相應(yīng)編碼的應(yīng)急信件，隨機(jī)數(shù)的產(chǎn)生應(yīng)具有重現(xiàn)性。最后將產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的計(jì)算機(jī)程序、主要設(shè)計(jì)參數(shù)和藥品編碼作為盲底保存，建議一式兩份存放在藥品監(jiān)督管理部門兩處。治療方案（三）藥品分配 符合入選條件的患者將按比例隨機(jī)分入試驗(yàn)組和對照組，試驗(yàn)期間觀察醫(yī)

6、生應(yīng)按每位患者就診先后順序和藥品編號發(fā)放藥品，該藥品編號將在整個試驗(yàn)過程中保持不變。每次患者就診只能得到足夠一個治療階段服用的藥品，此處應(yīng)交代每個階段患者將獲藥品的數(shù)量，每次隨訪發(fā)藥時，觀察醫(yī)生應(yīng)及時填寫藥品發(fā)放登記表。治療方案（四）服藥方法 即給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程。藥品清點(diǎn) 每次隨訪時，觀察醫(yī)生詳實(shí)記錄患者接受、服用和歸還的藥品數(shù)量，用以判斷受試者服藥的依從性如何，必要時應(yīng)列出計(jì)算依從性的公式。 藥品保存 研究用藥由研究單位統(tǒng)一保存，分批分次發(fā)放給受試者。應(yīng)有藥品保管的溫度、環(huán)境要求等。合并用藥 明確該項(xiàng)臨床試驗(yàn)中可以使用的藥品和禁忌使用的藥品名稱。 臨床試驗(yàn)步驟 一般臨床試驗(yàn)的研

7、究周期分為洗脫篩選期、入選治療期和最后一次給藥結(jié)束后的隨訪期。不同臨床試驗(yàn)各階段長短不一，各階段所安排的研究活動內(nèi)容也不同，所以，在設(shè)計(jì)方案中能具體地列出不同階段（如根據(jù)患者就診時間），觀察醫(yī)生所需填寫CRF的內(nèi)容、必要的檢查、藥品發(fā)放等活動安排。對隨訪時間的誤差也需作出規(guī)定。建議附有臨床試驗(yàn)工作流程圖來說明不同時期諸如采集基本情況、有效性觀察、安全性觀察和其它工作等研究活動的安排。不良事件的觀察 （一）試驗(yàn)藥品的常見不良事件 根據(jù)申辦者提供的資料，列舉該試驗(yàn)藥品在國內(nèi)外臨床研究中所出現(xiàn)不良事件的種類和比率。 不良事件的記錄 在設(shè)計(jì)方案中對不良事件應(yīng)作出明確的定義。并要求研究者如實(shí)填寫不良事件

8、記錄表，記錄不良事件的發(fā)生時間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸。并說明不良事件嚴(yán)重程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)，判斷不良事件與試驗(yàn)藥物關(guān)系的5級分類標(biāo)準(zhǔn)（肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)和無法判定）。 不良事件的觀察 （二）嚴(yán)重不良事件的處理 發(fā)生在臨床試驗(yàn)期間的任何嚴(yán)重不良事件，必須在24小時內(nèi)報告研究單位的主要研究者、臨床研究負(fù)責(zé)單位的主要研究者和藥理基地倫理委員會、申辦單位等。并有以上單位聯(lián)系人和聯(lián)系電話、傳真等內(nèi)容。 應(yīng)急信件的拆閱與處理 隨藥品下發(fā)的應(yīng)急信件只有在該名患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，需立即查明所服藥品的種類時，由研究單位的主要研究者拆閱，即稱為緊急揭盲，一旦揭盲，該患者將被中止試驗(yàn)，

9、并作為脫落病例處理，同時將處理結(jié)果通知臨床監(jiān)查員。研究人員還應(yīng)在CRF中詳細(xì)記錄揭盲的理由、日期并簽字。隨訪未緩解的不良事件 病例中途撤出（脫落）脫落的定義 所有填寫了知情同意書并篩選合格進(jìn)入試驗(yàn)的患者，均有權(quán)利隨時退出臨床試驗(yàn)。 脫落病例的處理 當(dāng)患者脫落后，研究者應(yīng)盡可能與患者聯(lián)系，完成所能完成的評估項(xiàng)目，并填寫試驗(yàn)結(jié)論表，盡可能記錄最后一次服藥時間。對因不良反應(yīng)而脫落者，經(jīng)隨訪最后判斷與試驗(yàn)藥物有關(guān)者，應(yīng)必須記錄在CRF中并通知申辦者。脫落的原因 不良事件、缺乏療效、違背試驗(yàn)方案（包括依從性差者）、失訪（包括患者自行退出）、被申辦者中止和其它。臨床試驗(yàn)的評估 臨床有效性評估： 包括主要療

10、效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)。 臨床安全性評估： 包括實(shí)驗(yàn)室檢查的異常標(biāo)準(zhǔn)和不良事件的評估。 統(tǒng)計(jì)分析 （一）樣本含量估計(jì) 樣本含量應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)的主要目標(biāo)來確定。樣本含量的確定與以下因素有關(guān)，即：主要指標(biāo)的性質(zhì)（定量指標(biāo)或定性指標(biāo)）、臨床上認(rèn)為有意義的差值、檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、檢驗(yàn)假設(shè)、I型和II型錯誤等。當(dāng)根據(jù)統(tǒng)計(jì)公式估算的樣本含量低于新藥審批辦法中所要求的樣本含量時，以新藥審批辦法為準(zhǔn)。 確定樣本方案的依據(jù)應(yīng)在此闡明。統(tǒng)計(jì)分析 （二）統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)的選擇 意向性分析（Intention-to-treat） 對所有經(jīng)隨機(jī)化分組，分配了隨機(jī)號的患者，稱為愿意接受治療人群。統(tǒng)計(jì)分析時將其中未能觀察到全部治療過程的病

11、例資料，用最后一次觀察數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)到試驗(yàn)最終結(jié)果，對療效和不良事件發(fā)生率進(jìn)行意向性分析。 符合方案數(shù)據(jù)分析（Per-Protocol population） 即所有符合試驗(yàn)方案、依從性好（服用試驗(yàn)用藥數(shù)量在80%至120%）、試驗(yàn)期間未服禁止用藥、完成CRF規(guī)定填寫內(nèi)容的病例，對其療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。目前, 國外通常選擇ITT分析，我國大多數(shù)只作PP分析。 統(tǒng)計(jì)分析 （三）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃 統(tǒng)計(jì)分析方法應(yīng)根據(jù)研究目的、研究設(shè)計(jì)方案和觀察資料的性質(zhì)等特點(diǎn)加以選擇，應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的單雙側(cè)性、統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著性水平、不同性質(zhì)資料的統(tǒng)計(jì)描述和假設(shè)檢驗(yàn)方法。主要分析內(nèi)容應(yīng)包括病例脫落分析、基線值的同質(zhì)性分析、有效

12、性分析和安全性分析這幾個方面。試驗(yàn)的質(zhì)量控制和保證 臨床試驗(yàn)過程中將由臨床監(jiān)查員定期進(jìn)行研究醫(yī)院現(xiàn)場監(jiān)查訪問，以保證研究方案的所有內(nèi)容都得到嚴(yán)格遵守，并對原始資料進(jìn)行檢查以確保與CRF上的內(nèi)容一致。設(shè)計(jì)方案中應(yīng)包括有具體的質(zhì)量控制措施。如多中心臨床試驗(yàn)中，參加人員應(yīng)統(tǒng)一培訓(xùn)，當(dāng)主要指標(biāo)可能受主觀影響時，需進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，當(dāng)各中心實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)結(jié)果有較大差異或正常參考值范圍不同時應(yīng)采取一些有效措施進(jìn)行校正，如統(tǒng)一由中心實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)，或進(jìn)行檢驗(yàn)方法和步驟的統(tǒng)一培訓(xùn)、一致性測定等。倫理學(xué)要求 臨床試驗(yàn)將遵循赫爾辛基（1996年版）和中國有關(guān)臨床試驗(yàn)研究規(guī)范、法規(guī)進(jìn)行。在試驗(yàn)開始之前，由臨床研究負(fù)責(zé)單位的

13、倫理委員會批準(zhǔn)該試驗(yàn)方案后方可實(shí)施臨床試驗(yàn)。每一位患者入選本研究前，研究醫(yī)師有責(zé)任以書面文字形式，向其或其指定代表完整、全面地介紹本研究的目的、程序和可能的風(fēng)險。應(yīng)讓患者知道他們有權(quán)隨時退出本研究。入選前必須給每位患者一份書面患者知情同意書（以附錄形式包括于方案中），研究醫(yī)師有責(zé)任在每位患者進(jìn)入研究之前獲得知情同意，知情同意書應(yīng)作為臨床試驗(yàn)文檔保留備查。數(shù)據(jù)管理 如果設(shè)計(jì)的CRF是一式三份（無碳復(fù)寫），則應(yīng)將CRF的其中一頁將送交參加本臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理人員統(tǒng)一建立數(shù)據(jù)庫。每個試驗(yàn)中心應(yīng)在完成至少5份CRF后，通過臨床監(jiān)查員及時送交數(shù)據(jù)管理員，以便建立相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫，所有數(shù)據(jù)將采用計(jì)算機(jī)軟件編制數(shù)據(jù)錄入程序進(jìn)行雙份錄入。在此期間，將有疑問表通過臨床監(jiān)查員轉(zhuǎn)交研究者進(jìn)行數(shù)據(jù)審核，研究者應(yīng)盡快