安全無(wú)毒化學(xué)品設(shè)計(jì)原理和方法

1、關(guān)于安全無(wú)毒化學(xué)品的設(shè)計(jì)原理和方法第一張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 設(shè)計(jì)安全無(wú)毒化學(xué)品的一般原則設(shè)計(jì)安全有效化學(xué)品的方法第二張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月本章主要內(nèi)容： 第一節(jié)設(shè)計(jì)安全無(wú)毒化學(xué)品的原則 一、設(shè)計(jì)安全無(wú)毒化學(xué)品的一般原則 二、建立設(shè)計(jì)安全有效化學(xué)品的基石 第三張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié)、設(shè)計(jì)安全有效化學(xué)品的方法 一、毒理學(xué)分析及相關(guān)分子設(shè)計(jì) 二、利用構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)安全的化學(xué)品 三、利用基團(tuán)貢獻(xiàn)法構(gòu)筑構(gòu)效關(guān)系 四、利用等電排置換設(shè)計(jì)更加安全的化學(xué)品 五、用有相同功效而無(wú)毒的物質(zhì)替代有毒有害物質(zhì) 六、消除有毒輔助物質(zhì)的使用第四

2、張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 第一節(jié) 設(shè)計(jì)安全無(wú)毒化學(xué)品的原則第五張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 一、設(shè)計(jì)安全無(wú)毒化學(xué)品的原則 第二章我們?cè)?jīng)提到，要從源頭上消除污染，必須保證需要的物質(zhì)分子是安全有效的，要達(dá)到這一基本的要求，就需要對(duì)使用的分子進(jìn)行設(shè)計(jì)，使其具有所要求的使用功能，并且對(duì)人類(lèi)、對(duì)環(huán)境無(wú)害。那么，作為物質(zhì)分子的設(shè)計(jì)者，化學(xué)工作者必須掌握許多設(shè)計(jì)安全無(wú)毒分子的方法，同時(shí)還必須掌握分子化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生物效應(yīng)之間的全部細(xì)節(jié)，這樣，才能在分子上進(jìn)行仔細(xì)的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)以避免有害的生物效應(yīng)。第六張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 另外，化學(xué)工作者還必須考

3、慮分子結(jié)構(gòu)與分子釋放于環(huán)境中可能引發(fā)的直接有害效應(yīng)和間接有害效應(yīng)。 這些有害效應(yīng)包括對(duì)生命機(jī)體、對(duì)環(huán)境的直接有害效應(yīng)和間接有害效應(yīng)，如酸雨、臭氧層破壞和全球變暖等。只有充分掌握子這些關(guān)系，才能采用結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)方法進(jìn)行有效設(shè)計(jì)，在保持分子具有我們要求的使用功能的前題下，除去對(duì)人類(lèi)、對(duì)環(huán)境有害生物效應(yīng)。 第七張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 避免化學(xué)品有害的兩種方法： 1：使其不能進(jìn)入機(jī)體“外部”效應(yīng)； 2：要求它對(duì)機(jī)體內(nèi)正常的生物化學(xué)和生理過(guò)程不產(chǎn)生有害的影響“內(nèi)部”效應(yīng)。第八張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（一）、外部效應(yīng)原則減少接觸的可能性 （1）外部吸收 主要是指通

4、過(guò)分子設(shè)計(jì)，改善分子在環(huán)境中的分布、人和其他生物機(jī)體對(duì)它的吸收等重要物理化學(xué)性質(zhì)。 例1：通過(guò)分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，增大物質(zhì)降解速度、降低物質(zhì)的揮發(fā)性、減少分子在環(huán)境中的殘留時(shí)間、減小物質(zhì)在環(huán)境中轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂杏泻ι镄?yīng)物質(zhì)的可能性等。第九張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月例2：通過(guò)分子設(shè)計(jì)，降低或妨礙人類(lèi)、動(dòng)物和水生生物對(duì)物質(zhì)的吸收。 不同的生命機(jī)體對(duì)物質(zhì)的吸收途徑也不一定相同。對(duì)人而言，吸收物質(zhì)的途徑有皮膚吸收、眼睛吸收、肺部吸收、腸胃系統(tǒng)吸收、呼吸系統(tǒng)吸收等。第十張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 例如：Na2S和H2S。 Na2S 為固體（無(wú)水）。不容易擴(kuò)散；接觸吸收皮膚

5、、眼睛、消化。為劇毒化學(xué)品，可以運(yùn)輸。 H2S 為氣體。非常容易擴(kuò)散；非接觸吸收皮膚、眼睛、呼吸和消化系統(tǒng)，為劇毒化學(xué)品，嚴(yán)禁運(yùn)輸。 第十一張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（2）生物聚集和生物放大 生物聚集：某些化學(xué)品在某些生物體內(nèi)會(huì)聚集和積累，造成累計(jì)性中毒。 例如：水生生物和魚(yú)類(lèi)體內(nèi)累積鉛、鉻、鎘、汞等有毒重金屬，含量是水體中濃度的10010000倍。 某些化學(xué)物質(zhì)，如氯代烴殺雖劑或其他氯代烴，它們可停留在多種生命體中，并能聚集致毒的程度。 第十二張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 生物放大： 生物體內(nèi)的有毒轉(zhuǎn)化和食物鏈的延伸使化學(xué)品的毒性放大1010000倍。上

6、述聚集現(xiàn)象會(huì)在食物鏈中逐步加劇，如魚(yú)、鳥(niǎo)、哺乳動(dòng)物構(gòu)成一個(gè)食物鏈，而人類(lèi)又以魚(yú)等為食物，所以，毒物可以在低級(jí)動(dòng)物中聚集，在更高一級(jí)動(dòng)物中被放大（括大），即食物鏈向上一級(jí)進(jìn)展，化學(xué)物質(zhì)在組織中的濃度增大這一現(xiàn)象。 即有害物質(zhì)會(huì)向食物鏈的上級(jí)不斷累計(jì)。第十三張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（二）、“內(nèi)部”效應(yīng)原則預(yù)防毒性 “內(nèi)部”效應(yīng)原則通常包括通過(guò)分子設(shè)計(jì)以達(dá)到以下目標(biāo)： 1.增大生物解毒性；2.避免物質(zhì)的直接毒性；3.避免間接生物致毒性或生物活化。第十四張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 要增大生物降解毒性，首先應(yīng)把分子設(shè)計(jì)為本身是親水性的，或較容易與葡萄糖醛酸、硫酸

7、鹽或氨基酸結(jié)合，以加速泌尿系統(tǒng)或膽汗中排出。 要避免物質(zhì)的直接毒性。就要把物質(zhì)分子設(shè)計(jì)成無(wú)毒無(wú)害類(lèi)的化合物，或在分子中引入一些無(wú)毒功能團(tuán)。 但是我們也要知道，間接生物致毒性或生物活化致毒性，具體表現(xiàn)是物質(zhì)在初始結(jié)構(gòu)時(shí)并不具有毒性，但它進(jìn)入人體后，會(huì)轉(zhuǎn)化為有毒的代謝物第十五張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月表3-1設(shè)計(jì)安全有效化學(xué)品一般原則簡(jiǎn)表 “外部效應(yīng)”原則減少接觸的可能性（一）與物質(zhì)在環(huán)境中的分布相關(guān)的理化性質(zhì) 1揮發(fā)性/密度/熔點(diǎn) 2水溶性 3殘留性/生物降解性 （1）氧化反應(yīng)性質(zhì) （2）水解反應(yīng)性質(zhì) （3）光解反應(yīng)性質(zhì) （4）微生物降解性質(zhì) 4轉(zhuǎn)化為具有生物活性（毒性）物質(zhì)

8、的可能性 5轉(zhuǎn)化為無(wú)生物活性物質(zhì)的可能性第十六張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（二）與機(jī)體吸收有關(guān)的理化性質(zhì) 1揮發(fā)性 2脂溶性 3分子大小 4. 降解性質(zhì) （1）水解 （2）pH值的影響 （3）對(duì)消化酶的敏感性第十七張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(三）對(duì)人、動(dòng)物和水生生物吸收途徑的考慮 1皮膚吸收/眼睛吸收 2肺吸收 3腸胃系統(tǒng)吸收第十八張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 “內(nèi)部”效應(yīng)原則預(yù)防毒性（一）增大解毒性能 1增大代謝的可能性 （1）選擇親水性化合物 （2）增大物質(zhì)分子與葡萄糖、硫酸鹽、氨基酸結(jié)合的可能性。 2增大可生物降解性 （1）氧化反應(yīng)

9、 （2）還原反應(yīng) （3）水解反應(yīng)第十九張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（二）避免物質(zhì)的直接毒性 1選擇無(wú)毒的物質(zhì) 2選擇功能團(tuán) （1）避免使用有毒功能團(tuán) （2）讓有毒結(jié)構(gòu)在生化過(guò)程中消去 （3）對(duì)有毒功能團(tuán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)屏蔽 第二十張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 （ 三）避免生物活化 1. 不使用已知生物活化途徑的分子 （1）強(qiáng)的親電性或親核性基團(tuán)； （2）不飽和鍵； 2. 對(duì)可生物活化的 結(jié)構(gòu)進(jìn)行結(jié)構(gòu)屏蔽。第二十一張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 外部原則和內(nèi)部原則，在很大程度上為我們?cè)O(shè)計(jì)分子結(jié)構(gòu)或減少物質(zhì)的毒性提供了研究機(jī)會(huì)。但現(xiàn)實(shí)要使物質(zhì)的安全性與使

10、用功能和諧地統(tǒng)一在分子內(nèi)，就目前來(lái)講確實(shí)是是一項(xiàng)很艱巨的任務(wù)，而且要完成這一任務(wù)必須要掌握物質(zhì)分子結(jié)構(gòu)與物質(zhì)使用功能之間關(guān)系的數(shù)據(jù)庫(kù)和物質(zhì)結(jié)構(gòu)與生物活性之間關(guān)系及相關(guān)信息，才能找到安全性與使用功能之間的平衡點(diǎn)。要達(dá)到這一目標(biāo)，現(xiàn)行的毒理學(xué)研究和化學(xué)研究必須改變方式和方法，而且還要加強(qiáng)多學(xué)科的合作和交叉。第二十二張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 內(nèi)部效應(yīng)和外部效應(yīng)總體原則為： 使物質(zhì)的安全性和功能性和諧地統(tǒng)一于分子內(nèi)； 利用：物質(zhì)分子結(jié)構(gòu)與生物活性間的關(guān)系。 需要：復(fù)合型人才。第二十三張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月化學(xué)品的工業(yè)和商業(yè)功效工業(yè)合成化學(xué)人才 傳統(tǒng)的工業(yè)化

11、學(xué) 人才培養(yǎng)模式醫(yī)藥和殺蟲(chóng)劑化學(xué)人才藥理學(xué)、生物化學(xué)、毒理學(xué)（SAR） 傳統(tǒng)的醫(yī)藥和殺蟲(chóng)劑化學(xué)人才培養(yǎng)模式復(fù)合型綠色化學(xué)人才設(shè)計(jì)安全無(wú)毒化學(xué)品對(duì)人才培養(yǎng)提出了新的要求：第二十四張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 二、建立設(shè)計(jì)安全有效化學(xué)品的基石 要使設(shè)計(jì)安全有效的化學(xué)品工作推廣普及開(kāi)來(lái)，學(xué)者和工業(yè)界必須從以下幾個(gè)方面為出發(fā)點(diǎn)： 1、加大宣傳力度，使安全有效的化學(xué)品的思想深入人心； 2、確立安全有效化學(xué)品設(shè)計(jì)的科學(xué)性、技術(shù)經(jīng)濟(jì)可行能； 3、對(duì)風(fēng)險(xiǎn)化學(xué)品的仔細(xì)研究和分析； 4、毒理學(xué)研究中強(qiáng)化機(jī)理研究和構(gòu)效關(guān)系研究； 5、改革化學(xué)教育體系和內(nèi)容，培養(yǎng)復(fù)合型綠色化學(xué)人才； 6、化學(xué)界和工

12、業(yè)界的相互結(jié)合與參與。第二十五張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 構(gòu)效關(guān)系：物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)與效能的關(guān)系, 簡(jiǎn)稱(chēng)（SAR）。 效能：化學(xué)物質(zhì)對(duì)生命機(jī)體造成的生物化學(xué)影響或 稱(chēng)毒性。 物質(zhì)的構(gòu)效關(guān)系是安全有效的分子設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)。有了構(gòu)效關(guān)系，才能進(jìn)行相應(yīng)的分子設(shè)計(jì)。第二十六張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 第二節(jié) 設(shè)計(jì)安全有效化學(xué)品的方法第二十七張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 一、毒理學(xué)分析及相關(guān)分子設(shè)計(jì)在 進(jìn)行分子設(shè)計(jì)時(shí)，主要要考慮： 1.減少吸收，利用致毒機(jī)理消除毒性； 2.利用構(gòu)效關(guān)系消除毒性； 3.利用代謝原理消除毒性； 4.用等效的無(wú)毒物代替有

13、毒物質(zhì)和不使用有 毒物質(zhì)。第二十八張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1.化學(xué)品的毒性 2.通過(guò)分子修飾減少吸收 3.了解毒性機(jī)理后設(shè)計(jì)更安全的化學(xué)品 4.利用毒性機(jī)理知識(shí)設(shè)計(jì)更加安全化學(xué)品的例子 第二十九張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（一）化學(xué)品的毒性 有毒化學(xué)品可從三種途徑對(duì)人、對(duì)生命機(jī)體致毒：接觸致毒（口腔、皮膚、呼吸系統(tǒng)）生物吸收致毒（吸收能力、分布）物質(zhì)的固有毒性致毒 毒性載體: 引發(fā)毒性的特定分子結(jié)構(gòu)。 產(chǎn)毒結(jié)構(gòu): 代謝產(chǎn)生有毒結(jié)構(gòu)。第三十張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月任何化學(xué)品在一定的劑量?jī)?nèi)都具有毒性, 如酒精等。劑量決定程度，劑量越高風(fēng)

14、險(xiǎn)越大。如下圖的所示：第三十一張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 物質(zhì)不同，致命劑量各有不同。如下表說(shuō)明：第三十二張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第三十三張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 毒性按照反應(yīng)速度分類(lèi)： 急性中毒：很快不省人事(幾秒鐘至幾分)。包括： 簡(jiǎn)單窒息：沒(méi)有足夠的氧氣（N2濃度過(guò)高）； 化學(xué)窒息：身體里的氧氣無(wú)法正常循環(huán)（如CO代替氧氣進(jìn)入血液）； 麻醉作用：許多有機(jī)溶劑會(huì)引起這種癥狀； 腐蝕作用：酸、堿對(duì)肌體的腐蝕； 過(guò)敏和刺激作用。第三十四張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 慢性中毒：反應(yīng)很慢（幾個(gè)月至幾十年），經(jīng)過(guò)一段時(shí)

15、間，自己才會(huì)發(fā)現(xiàn)。包括： 致癌作用：如丙稀腈、石棉、苯和氯乙烯是已知的致癌物質(zhì)； 誘變作用：改變細(xì)胞基因； 致畸作用：威脅正在發(fā)育的胎兒，使胎兒變畸形； 生育系統(tǒng)中毒作用：破壞生殖系統(tǒng)； 具體器官中毒：破壞具體器官，如CCl4能引起肝臟的損壞。第三十五張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 化學(xué)品毒性的發(fā)生過(guò)程接觸 吸收、分散、代謝、排泄 接觸相 毒性動(dòng)力學(xué)相毒性動(dòng)態(tài)學(xué)相毒效 與目標(biāo)組織中的生物分子相互作用接觸動(dòng)力學(xué)：指有毒化學(xué)品在環(huán)境中的輸運(yùn)過(guò)程。接觸動(dòng)力學(xué)：指有毒化學(xué)品在環(huán)境中的輸運(yùn)過(guò)程。第三十六張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1. 吸收 從接觸處進(jìn)入血流的過(guò)程。 一

16、種物質(zhì)要能被吸收并在體內(nèi)產(chǎn)生生物活性，該物質(zhì)的分子必然能夠穿過(guò)無(wú)數(shù)的細(xì)胞膜并能進(jìn)入水溶性的血流，然后在血流中流遍全身，再一次穿過(guò)無(wú)數(shù)的細(xì)胞膜進(jìn)入器官或組織的細(xì)胞。第三十七張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 人體的細(xì)胞膜，尤其是皮膚的細(xì)胞膜、肺的上皮襯、腸胃系統(tǒng)、毛細(xì)血管、器官等主要是由脂類(lèi)物質(zhì)構(gòu)成的，因此，被吸收的物質(zhì)要能完成上述旅行，就要有良好的水溶性和脂溶性。第三十八張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 影響吸收和膜滲透的 物理化學(xué)及生物化學(xué)因素 物理化學(xué)因素 分子大小，相對(duì)分子質(zhì)量，水溶性，油溶性，狀態(tài)（氣、液還是固體），分解常數(shù)，粒子大小等等。第三十九張，PPT共

17、一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 生物化學(xué)因素接觸途徑 表面積/m2 吸收壘厚度/m 血流速度 /L/min皮膚 1.8 100-1000 0.5腸胃 200 8-12 1.4肺140 0.2-0.4 5.8第四十張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 腸胃系統(tǒng)吸收影響腸胃吸收的主要因素：a.腸胃的表面積(200m2)和血流速(1.4L/min)。 腸胃系統(tǒng)的吸收表面積是最大的， 其血流速度是次大的 。b.pH值的影響。改變pH值可改變堿性物質(zhì)和酸性物質(zhì)的吸收程度。 酸性物質(zhì)主要在小腸中（pH=1-2）吸收， 堿性物質(zhì)則主要在大腸中（pH=8）吸收。第四十一張，PPT共一百二十五頁(yè)，

18、創(chuàng)作于2022年6月 C.影響物質(zhì)在腸胃系統(tǒng)中吸收程度的物理化學(xué)性質(zhì)有： 物質(zhì)的狀態(tài)、固體物質(zhì)粒子的大小、 物質(zhì)的水溶性和油溶性、分解常數(shù)、 相對(duì)分子質(zhì)量、分子大小等。 第四十二張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 胃腸吸收特點(diǎn)？物質(zhì)必須有相當(dāng)大的水溶性，才能溶解成為其自由分子的形式。.液態(tài)物質(zhì)、被溶解了的物質(zhì)比固態(tài)物質(zhì)更容易被吸收。.鹽類(lèi)物質(zhì)均有很大的水溶性，因此比中性物質(zhì)更容易被吸收。.對(duì)固體物質(zhì)而言，顆粒越小越容易被溶解而吸收；.在腸胃系統(tǒng)吸收中，油溶性越好的物質(zhì)就越容易被吸收，當(dāng)然還需要有一定的水溶性。第四十三張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月. 物質(zhì)的相對(duì)分子質(zhì)

19、量越大就越不容易被吸收： 一般認(rèn)為相對(duì)分子質(zhì)量小于300的分子容易被吸收； 相對(duì)分子質(zhì)量在300-500之間則吸收有一定的困難； 相對(duì)分子質(zhì)量上千以后就基本上不能被吸收。第四十四張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月肺吸收 肺的功能:吸收氧氣排出二氧化碳，從支氣管到肺氣泡這一段器官產(chǎn)生很大的吸收表面積，肺還要接受來(lái)自心臟的全部血液，肺氣泡細(xì)胞膜的厚度僅為0.20.4m.。 肺吸收的特點(diǎn)： 1.肺氣泡細(xì)胞膜太薄，物質(zhì)要進(jìn)入血流的路很短，數(shù)秒內(nèi)物質(zhì)就可由肺轉(zhuǎn)入血流， 因此，水溶性物質(zhì)的吸收量就會(huì)很大。第四十五張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 2.、顆粒度小于等于1m的固體物質(zhì)

20、也很容易通過(guò)肺吸收； 3、 25m的顆粒則會(huì)殘留在支氣管區(qū)，可能跟著粘液一起被清除； 4、大于5m的顆粒 則通常殘留在鼻咽中而不被吸收，但這些微粒也可能轉(zhuǎn)移到腸胃系統(tǒng)而在腸胃系統(tǒng)被吸收。第四十六張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 皮膚吸收 關(guān)于皮膚的知識(shí) 皮膚是人體最大的器官，總重量占體重的515，總面積為1.52平方米，厚度因人或因部位而異，為0.54毫米。皮膚覆蓋全身，它使體內(nèi)各種組織和器官免受物理性、機(jī)械性、化學(xué)性和病原微生物性的侵襲。 皮膚由表皮、真皮和皮下組織構(gòu)成:第四十七張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月一、表皮 1. 角質(zhì)層：是表皮最外層的部分，主要由 5

21、 至10 層扁平、沒(méi)有細(xì)胞核的死亡細(xì)胞組成 2.透明層：是由顆粒層細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái)，細(xì)胞排列緊密，其界限不清。此層在薄的表皮中更薄甚至不存在，只有手掌、足底皮膚最明顯 3.顆粒層：位于細(xì)胞層的淺層，由23層細(xì)胞組成。其厚度隨角化層的厚薄而變化。 4. 細(xì)胞層：位于基底層的淺層，由510層細(xì)胞緊密排列而成，細(xì)胞體較大，呈不規(guī)則的多角形。 5.基底層：是表皮的最下層，附著于基膜上。由一層立方形或矮柱狀的基底細(xì)胞緊密排列而成。第四十八張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二、真皮： 位于表皮深層，向下與皮下組織相連，與后者無(wú)明顯界限。真皮由致密結(jié)締組織組成。 三、皮下組織： 又稱(chēng)為“皮下脂肪組織

22、”，位于真皮下方，與真皮無(wú)明顯的界限，解剖學(xué)上稱(chēng)為淺筋膜，臨床上稱(chēng)為蜂窩組織。第四十九張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 皮膚功能主要是保護(hù)身體而不是吸收物質(zhì)，因此，其吸收表面、吸收血流速度均很小，且阻吸厚度最大。 皮膚吸收特點(diǎn)： 1.有毒化學(xué)物質(zhì)要通過(guò)皮膚被吸收，它就必須穿過(guò)7層細(xì)胞膜才能進(jìn)入血液，這7層細(xì)胞膜的厚度有1001000m。第五十張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 2、皮膚吸收的速度控制步驟是物質(zhì)分子穿越上一層角質(zhì)層（角膜）的擴(kuò)散過(guò)程。穿越其余6層的速度均很快。 3、液體因通常在皮膚表面上鋪展從而有更大的接觸面積，故它比固體更容易被皮膚吸收，而且油溶性好的

23、物質(zhì)通常更容易被皮膚吸收。4、但油溶性太高而水溶性差的物質(zhì)也不容易被吸收，這是因?yàn)椋@樣的分子雖然很容易穿越角膜，但卻不易再穿過(guò)余下的六層細(xì)胞膜。第五十一張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 2、分散 所謂分散是指人體吸收有毒物質(zhì)后，有毒物質(zhì)在體內(nèi)的運(yùn)動(dòng)情況。 分散的速度由血流速度和從毛細(xì)血管向器官的擴(kuò)散速度決定; 通常分散速度很快，許多物質(zhì)吸收后分布于心臟、肝、腎、大腦及其他器官。第五十二張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 物質(zhì)分散于哪一個(gè)器官取決于它的物理化學(xué)性質(zhì)。 例如，油溶性不好的物質(zhì)不容易侵入大腦，而油溶性好的物質(zhì)就容易進(jìn)入大腦。 其他因素：與血漿蛋白的結(jié)合程度

24、、在脂肪組織中的聚集等性質(zhì)。第五十三張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 目標(biāo)器官： 一種物質(zhì)通常僅對(duì)一個(gè)或兩個(gè)器官有毒性。這些器官稱(chēng)為該物質(zhì)的目標(biāo)器官。 但該物質(zhì)在其目標(biāo)器官中的濃度不一定是最高的。第五十四張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 3.代謝 代謝：人體內(nèi)利用酶的催化作用把吸收的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為水溶性更大的、更容易排泄的物質(zhì)的過(guò)程稱(chēng)為代謝或生物轉(zhuǎn)化。 代謝過(guò)程：（免疫能力-I）相化學(xué)反應(yīng)、在化學(xué)反應(yīng)中，陌生化學(xué)物質(zhì)通過(guò)氧化、還原和水解等過(guò)程轉(zhuǎn)化為極性更大的代謝物，從而更容易溶解于水，因而更容易排泄。 第五十五張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 相化學(xué)反應(yīng)（

25、免疫能力-2） 在化學(xué)反應(yīng)中，內(nèi)源性化合物如葡萄糖酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽或氨基酸與有毒陌生化學(xué)物質(zhì)通過(guò)結(jié)合反應(yīng)，生成水溶性更大的物質(zhì)，從而更有利于排泄。 所謂內(nèi)源性化合物或基團(tuán)的來(lái)源是體內(nèi)正常代謝過(guò)程中的產(chǎn)物。 第五十六張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 4、 毒性動(dòng)態(tài)學(xué) 毒性動(dòng)態(tài)學(xué)包括有毒化學(xué)物質(zhì)分子與生物分子特定部位的相互作用過(guò)程及其引發(fā)的生物化學(xué)事件和生物物理事件。 正是這些事件使我們最終觀察到物質(zhì)的毒性。 第五十七張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（二）通過(guò)分子修飾減少吸收 減少腸胃系統(tǒng)吸收增大其顆粒度或使其保持非離子化形式；增大其油溶性同時(shí)減少其水溶性；使其相對(duì)

26、分子質(zhì)量大于500，或處于固體狀態(tài)；用多種取代基聯(lián)合作用，使分子強(qiáng)離子化，其極性太強(qiáng)，不易吸收；含有硫酸根的分子，難于穿越生物膜。第五十八張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 減少肺吸收更低的蒸氣壓，更高的沸點(diǎn)；更低的水溶性或具有更高的熔點(diǎn)（高于150）。 減少皮膚吸收使其為固體而不是液體具有較大的極性或離子性增大粒度或分子量第五十九張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（三）了解機(jī)理后設(shè)計(jì)更安全的化學(xué)品 1. 含有親電試劑物質(zhì)的毒性機(jī)理 親電性物質(zhì)或代謝后形成的親電性物質(zhì)都會(huì)與細(xì)胞大分子如DNA、RNA、酶、蛋白質(zhì)等中的親核部分發(fā)生共價(jià)相互結(jié)合。 這種不可逆的共價(jià)相互作用會(huì)

27、嚴(yán)重影響細(xì)胞大分子的功能，可引發(fā)多種毒性效果，包括癌癥、肝中毒、血液中毒、腎中毒、生殖系統(tǒng)中毒、發(fā)育系統(tǒng)中毒等。第六十張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 好在哺乳動(dòng)物有多種防御系統(tǒng)，它會(huì)提供“自我犧牲”親核試劑，來(lái)與親電試劑結(jié)合。這些自然防御系統(tǒng)主要位于肝中。 第六十一張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月親電化學(xué)物質(zhì) 非親電化學(xué)物質(zhì) 親電化學(xué)物質(zhì) 與自然防御系統(tǒng)供給的親核劑作用圖3-3 親電物質(zhì)的致毒過(guò)程（P44）第六十二張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月與自然防御系統(tǒng)供給的親核劑作用非毒性、水溶物質(zhì) 與非“犧牲性”親核大分子作用排泄毒性 3-3 親電物質(zhì)的致

28、毒過(guò)程（P44）第六十三張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月表3-3 一些商用化學(xué)物質(zhì)所進(jìn)行的親核反應(yīng)及相應(yīng)毒效（P44）親電試劑一般結(jié)構(gòu)親核反應(yīng)毒 效鹵化烴R-XX=Cl、Br、I、F取代反應(yīng)很多，比如癌癥-不飽和羰基化合物及相關(guān)化合物C=CC=OCCC0CCCNC=C-S-Michael加成反應(yīng)癌癥、肝中毒、腎中毒、血液中毒、神經(jīng)中毒等-二酮R1COCH2CH2COR2生成Schift堿神經(jīng)中毒環(huán)氧化物加成反應(yīng)損害生殖系統(tǒng)異氰酸酯N=C=ON=C=S加成反應(yīng)癌癥，免疫系統(tǒng)中毒第六十四張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 2.設(shè)計(jì)更安全的親電性物質(zhì)（1）降低分子的親電性，

29、避免它與細(xì)胞分子中的親核部分發(fā)生相互作用，從而降低分子的毒性。 例如丙烯酸乙酯，,-不飽和羰基，易發(fā)生（邁克爾）Michael加成反應(yīng)。甲基丙烯酸乙酯，位引入甲基，親電性降低，也不發(fā)生Michael加成反應(yīng)。 丙烯酸乙酯 甲基丙烯酸乙酯第六十五張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（2）掩蔽法： 在生產(chǎn)商用親電性物質(zhì)時(shí)，不把產(chǎn)品直接作成親電性的成品，而采用一些掩蔽劑把親電基團(tuán)掩蔽起來(lái)，使用時(shí)再用適當(dāng)?shù)脑噭┤サ粞诒蝿?，使需要的親電物質(zhì)現(xiàn)場(chǎng)生成。其目的是？第六十六張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 例一異氰酸酯廣泛用于粘合劑、單體、合成中間體等。它被吸入肺部后能造成肺中毒，引發(fā)

30、肺敏感和肺氣喘。有些異氰酸酯還會(huì)造成變種而導(dǎo)致癌癥。所以為了減輕毒性，目前一些大公司在合成該物質(zhì)時(shí)，采用了先形成酮虧的方法把這一親電試劑蓋掉。 該反應(yīng)物以酮肟形式存在時(shí)，異氰酸酯就不具有親電性， 則也就無(wú)毒性。第六十七張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月例二 這種掩蔽法也使用于乙烯砜。乙烯砜用于纖維活性染料（乙烯砜與纖維中的羥基形成共價(jià)鍵 使其著色）。因乙烯砜活性較高，故目前以硫酸酯形式出售于市場(chǎng)。第六十八張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 3、生物活化引發(fā)親電性的毒性機(jī)理及設(shè)計(jì) 大部分生物活化代謝反應(yīng)都是由細(xì)胞色素P450催化的氧化反應(yīng)得到的，在反應(yīng)中一部分分子被生物活

31、化變成親電性物質(zhì)。如（1）4-烷基酚的生物活化后變?yōu)閷?duì)甲基化醌，其活化過(guò)程如下： 第六十九張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 在上述反應(yīng)過(guò)程中，4烷基酚在細(xì)胞色素P450的作用下，烷基取代C上的氫后被氧化為對(duì)甲基化醌。在對(duì)醌中，因烷基取代C與環(huán)羰基構(gòu)成共軛體系而帶有正電荷（親電性），能與細(xì)胞親核試劑發(fā)生邁克爾（Michael）加成反應(yīng)，從而產(chǎn)生毒性。 湯普森（Thompson）等有關(guān)專(zhuān)家發(fā)現(xiàn)，增長(zhǎng)取代基的碳鏈長(zhǎng)度或增加支鍵多數(shù)情況下有利于取代醌的生成速度，這樣也會(huì)增加毒性。所以，在設(shè)計(jì)取代酚時(shí)，應(yīng)盡量避免取代基處于OH的對(duì)位。這樣就可阻止共軛對(duì)醌的生成。如2甲基酚和3甲基酚的毒性就

32、僅為對(duì)甲苯酚的0.1主0.02倍。第七十張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（2）烯醇化合物的代謝 烯醇結(jié)構(gòu)（CCCOH），可以在醇脫氫酶（ALDH）作用下生成,-不飽和羰基代謝物，從而產(chǎn)生毒性。如丙烯醇就會(huì)發(fā)生肝中毒，因它被氧化后生成的丙烯醛有較強(qiáng)的親電性，會(huì)發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)。第七十一張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 環(huán)烯醇也會(huì)發(fā)生相應(yīng)的氧化反應(yīng)，生成a、不飽和羰基代謝物引發(fā)毒性。 在醇羥基C原子上有芳香環(huán)取代的烯醇，同時(shí)有硫酸酯生成過(guò)程，其代謝產(chǎn)物毒性更大。第七十二張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 烯醇化合物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)原則： 避免讓不飽和的CC雙鍵與

33、OH基相連，又與至少連有一個(gè)H原子的C原子相連； 避免芳環(huán)結(jié)構(gòu)與烯醇羥基碳原子相連。 方法： 用其它基團(tuán)取代醇羥基C原子上的H原子； 用體積大的烷基取代不飽和烷基。C原子上有芳香環(huán)取代的烯醇，同時(shí)有硫酸酯生成過(guò)程，其代謝產(chǎn)物毒性更大。第七十三張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（3）炔丙基醇。 在羥基C原子上至少連有一個(gè)氫原子的炔丙基醇也會(huì)發(fā)生脫氫反應(yīng)生成a、不飽和羰基代謝物；同樣，含有芳環(huán)取代基的炔丙基醇也會(huì)發(fā)生相反應(yīng)，生成親電性特種,有毒性。所以，在設(shè)計(jì)這類(lèi)物質(zhì)時(shí)，也要同時(shí)考慮可消去H原子的修飾及a、不飽和位置的修飾兩個(gè)方面。第七十四張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月

34、（4）烯烴和炔烴 末端含有不飽和鍵的烯烴和炔烴，經(jīng)細(xì)胞色素P450催化氧化生成有毒代謝物，引發(fā)肝中毒、變種、癌癥等。炔烴的類(lèi)似反應(yīng)：第七十五張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 當(dāng)不飽和鍵不在末端而處于分子中間時(shí)，其毒性要小得多。 烯烴和炔烴設(shè)計(jì)的原則： 盡可能避免末端有不飽和鍵； 使2位C原子上有烷基取代基，但不能連有芳基、烯丙基和炔丙基； 盡可能避免末端C原子上連有鹵素。第七十六張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 4、包含自由基的機(jī)理 自由基含有未成對(duì)電子的高反應(yīng)性基團(tuán)。 許多化學(xué)物質(zhì)被人體吸收后經(jīng)代謝可產(chǎn)生自由基。比如細(xì)胞色素P450氧化過(guò)程中的關(guān)鍵步驟就是自由基的

35、生成。 化學(xué)物品在代謝過(guò)程中生成的自由基有毒。 因此，容易生成自由基的化學(xué)品也就潛在有很大的危險(xiǎn)性。第七十七張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（四）利用毒性機(jī)理設(shè)計(jì)更加安全化學(xué)品的例子1、用甲苯代替苯 苯會(huì)引起血中毒甚至白血病:肝中毒白血病甲苯的毒性則小得多:無(wú)毒第七十八張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 甲苯和苯在許多情況下性質(zhì)相似，因此可用甲苯代替苯。 本例說(shuō)明，只要對(duì)分子進(jìn)行微小的結(jié)構(gòu)修飾，就可在不影響其商用性質(zhì)的情況下減少其生物活化的可能性，從而除去其毒性。第七十九張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2、設(shè)計(jì)更安全的二醇醚 工業(yè)上廣泛使用二醇醚，比如，

36、用作制造油漆的溶劑、清漆溶劑、樹(shù)脂溶劑、油墨溶劑、染料溶劑，剎車(chē)油和汽油添加劑等。也大量用于乳膠漆和清潔劑。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)知道： 乙二醇單甲醚和單乙醚會(huì)引發(fā)生殖系統(tǒng)和發(fā)育系統(tǒng)中毒。 乙二醇單丁醚可殺死血紅細(xì)胞。因其在氧化酶作用下會(huì)生成有毒的烷氧取代酸。第八十張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第八十一張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 二醇醚的毒性來(lái)源于其代謝產(chǎn)物烷氧取代酸。 我們的目標(biāo)就是阻止物質(zhì)代謝為烷氧取代酸: 比如將羥基所連接的C改變?yōu)橹貱，使其能被氧化為酸，這樣，它就變?yōu)闊o(wú)毒的了。第八十二張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 說(shuō)明：分子結(jié)構(gòu)微小的變化就

37、能除掉分子的毒性。如第八十三張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 3、設(shè)計(jì)正己烷的安全替代物 正己烷：工業(yè)常用溶劑，過(guò)度接觸造成神經(jīng)中毒。 致毒機(jī)理：2,5位的C原子被細(xì)胞色素P450催化氧化，先生成二醇，再生成二酮，酮基與軸突神經(jīng)網(wǎng)中的賴(lài)氨酸堿基殘基氨基結(jié)合，生成吡咯加成物，吡咯環(huán)加成物進(jìn)一步發(fā)生蛋白交聯(lián)反應(yīng)，破壞神經(jīng)功能。第八十四張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 設(shè)計(jì)原則：2,5位含有取代基，不能生成2,5-二酮。2,5-二甲基己烷的沸點(diǎn)比正己烷高40C，應(yīng)用受限制。同時(shí)用如下合成的方法是無(wú)毒的物質(zhì)第八十五張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二、利用構(gòu)效關(guān)

38、系設(shè)計(jì)安全的化學(xué)品應(yīng)用定性構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)更加安全的化學(xué)品 用定量構(gòu)效關(guān) 系設(shè)計(jì)更加安全的化學(xué)品第八十六張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月化合物具有毒性或者藥效的原因： 分子都是通過(guò)其特殊結(jié)構(gòu)部位與特殊生物分子的相應(yīng)部位發(fā)生相互作用而引發(fā)毒性的。 因此，我們可推斷: 含有相同“藥效基團(tuán)”或“毒性載體”的物質(zhì)具有有相同的“藥效”或“毒性”。 第八十七張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月構(gòu)效關(guān)系： （1）弄清了一類(lèi)結(jié)構(gòu)相似的化合物的藥效或毒性，我們就可推測(cè)未測(cè)試物質(zhì)的藥效或毒性。 （2）可利用構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)新的化合物以加強(qiáng)或減輕某種效應(yīng)（藥物-加強(qiáng)；毒物-減弱）。第八十八張，PPT

39、共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1、應(yīng)用定性構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)更加安全的化學(xué)品 例，我們先來(lái)看幾種物質(zhì)結(jié)構(gòu)式中，有些結(jié)構(gòu)基團(tuán)多與少，顯示其本性（毒性大?。┑膬?yōu)與劣 聚乙氧基壬酚 縮水甘油醚 1，2，4-三唑-3-硫酮（1，2，3） 羧酸 第八十九張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月例：聚乙氧基壬酚:C9H19C6H4O(CH2CH2O)nCH2CH2OHn=14 29, 嚴(yán)重心肌壞死n14 或 n29， 無(wú)心肌病變?cè)谶x擇使用聚乙氧基壬酚時(shí)，應(yīng)設(shè)計(jì)使用n14 或29的聚乙氧基壬酚第九十張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月例：縮水甘油醚的結(jié)構(gòu)為: CH2CH（OCH2）n CH3

40、 O n=79， 誘發(fā)病變，引發(fā)生殖系統(tǒng)損傷 n=1113, 沒(méi)有觀察到上述毒性 避免設(shè)計(jì)使用n值為710的縮水甘油，而應(yīng)使n值在12以上第九十一張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 例：1,2,4-三唑-3-硫酮。 含有CN基團(tuán)（毒性基團(tuán)），對(duì)甲狀腺有毒；阻礙甲狀腺合成甲狀腺荷爾蒙，引起甲狀腺機(jī)能減退?？捎糜谥委熂谞钕贆C(jī)能亢進(jìn)。 機(jī)理：在甲狀腺荷爾蒙的合成中，甲狀腺過(guò)氧化酶催化碘引入酪氧酸的反應(yīng)，唑類(lèi)物質(zhì)抑制甲狀腺過(guò)氧化酶的作用。 第九十二張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)構(gòu)與毒性關(guān)系：與取代基類(lèi)型和位置有極大關(guān)系。第九十三張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6

41、月例：對(duì)于通式如下的羧酸： （C）CCCCO2H n 4 3 2 羧酸的毒性包括肝中毒，畸胎作用等。 當(dāng)C2上全為H而無(wú)取代基或全為取代基而無(wú)H時(shí)均較為安全，C2與C3之間或C3與C4之間有雙鍵時(shí)，羧酸也較為安全。第九十四張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2、利用定量構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)更加安全的化 學(xué)品 、定量構(gòu)效關(guān)系（QSARS）是指關(guān)聯(lián)一系列物質(zhì)生物活性與一種或多種理化性質(zhì)的關(guān)系式 。 把化學(xué)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為描述物理化學(xué)性質(zhì)的參數(shù)，而這些物理化學(xué)性質(zhì)又與生物反應(yīng)活性相關(guān)的。 第九十五張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 （2）常用的構(gòu)效關(guān)系的回歸關(guān)系式為 : log（1/p）=a

42、（x）2+b（x）+c（y）+d 中 p為表現(xiàn)出生物活性的事物的最低濃度； x和y為描述生物活性的物理化性性質(zhì)；a、b、c、d為系數(shù)。 其作用：定量預(yù)測(cè)化合物的毒性（藥效），這比用直覺(jué)判斷或僅用定性構(gòu)效關(guān)系來(lái)判斷要準(zhǔn)確的多。 美國(guó)國(guó)家環(huán)保署1981年藥物的毒性定量構(gòu)效關(guān)系，計(jì)算程序（ECOSAR），42類(lèi)化學(xué)品，100多個(gè)回歸方程。第九十六張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 三、用基團(tuán)貢獻(xiàn)法構(gòu)筑構(gòu)效關(guān)系 基團(tuán)貢獻(xiàn)法：又稱(chēng)碎片貢獻(xiàn)法，是定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系中最常用的方法。 其原理是根據(jù)美國(guó)化學(xué)家朗繆爾（獲得1932年諾獎(jiǎng)）于1925年提出假定是我們感興趣的某一活性是組成分子的1個(gè)或n個(gè)碎

43、片或二級(jí)結(jié)構(gòu)的貢獻(xiàn)或貢獻(xiàn)之和，并且同一碎片能作出的貢獻(xiàn)在不同化合物中是相同的，與它所處的化合物無(wú)關(guān)。 第九十七張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月獨(dú)立作用原理： 一種物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)或功效可以看成是物質(zhì)分子中各種結(jié)構(gòu)或基團(tuán)的獨(dú)立貢獻(xiàn)（作用）的加合。依據(jù)：在分子水平上，模型中的每一碎片與活性之間有清楚的機(jī)理關(guān)系第九十八張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月基團(tuán)貢獻(xiàn)法的實(shí)現(xiàn)： 有足夠量的一系列測(cè)量值（訓(xùn)練系列）可用于建造模型； 可分辨一系列結(jié)構(gòu)碎片與活性之間的關(guān)系，從而理性化地解釋其作用?；鶊F(tuán)貢獻(xiàn)法的應(yīng)用： 定量預(yù)測(cè)未知物的構(gòu)效關(guān)系。 是近年來(lái)已將基團(tuán)貢獻(xiàn)法用于環(huán)境友好化學(xué)品的

44、設(shè)計(jì)。第九十九張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 四、利用等電排置換設(shè)計(jì)更加安全的化學(xué)品 具有檢測(cè)分子和電子特征的物質(zhì)不管其結(jié)構(gòu)是否相似，通常都具有相似的物理性質(zhì)和其他性質(zhì)。這些物質(zhì)稱(chēng)為電子等排物，也稱(chēng) Langmuir（朗繆爾）電子等排物。 第一百?gòu)?，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 電子等排物的詳細(xì)解釋?zhuān)?） 電子等排同物理性質(zhì)現(xiàn)象：具有特征的分子結(jié)構(gòu)和電子特征的物質(zhì)，不管其結(jié)構(gòu)是否相似，通常具有相似的物理性質(zhì)和其他性質(zhì)，朗繆爾Langmuir稱(chēng)之為電子等排同物理性質(zhì)現(xiàn)象。 （2）電子等排物：是這樣一些物質(zhì)和取代基團(tuán)，他們由于有相同數(shù)目的原子、相同數(shù)目的電子且電子的排

45、布方式相同，因而有相同的電荷，并且會(huì)產(chǎn)生大致相似、相關(guān)或相反的生物活性。第一百零一張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（3） 漢堡（Burger）的電子等排物定義： 分子軌道理論除Langmuir所述以外，具有相似分子形狀和體積，大致相似的電子排布，因而表現(xiàn)出相似物理化性性質(zhì)的分子、原子、取代基等。第一百零二張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月電子等排物舉例第一百零三張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第一百零四張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 苯與噻吩及吡啶是電子等排物，它們的結(jié)構(gòu)并不是完全相同，但它們的化學(xué)性質(zhì)仍然相似 ： 因?yàn)镃H=CH與N=和

46、S是電子等排取代基。它們的化學(xué)性質(zhì)仍然相似，比如都具有芳香性，都是液體，分子體積和大小相差不大等。有趣的是苯和噻吩的沸點(diǎn)都約為81。例1第一百零五張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月例2 電子等排物舉例苯并蒽7-甲基苯并蒽：已知的致癌物7-甲基-1-氟苯并蒽：無(wú)致癌活性原因：7-甲基苯并蒽在代謝過(guò)程中會(huì)在1,2位發(fā)生環(huán)氧化而被生物活化引發(fā)中毒，而用電子等排物氟原子取代氫原子后，氟原子使1,2位的環(huán)氧化反應(yīng)受阻。第一百零六張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月例3 電子等排物舉例乙酸和氟乙酸乙酸：CH3COOH，無(wú)毒性氟乙酸：FCH2COOH，毒性很大，半致死量（LD50) 2

47、5mg/kg原因：在生物體內(nèi)，乙酸與輔酶A（CoA）發(fā)生相互作用，生成乙酰輔酶A（CH3COCoA)，乙酰輔酶A是檸檬酸循環(huán)中一個(gè)必不可少的中間體，檸檬酸循環(huán)是制造能量的一個(gè)基本生化過(guò)程。氟乙酸與乙酸是電子等排物，也能生成氟代乙酸輔酶A。氟代乙酸輔酶A進(jìn)入檸檬酸循環(huán)后生成氟代檸檬酸鹽，他會(huì)阻礙鳥(niǎo)頭酸酶（Aconitase）工作，因而引發(fā)毒性。第一百零七張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月例4第一百零八張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月例5第一百零九張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月例6第一百一十張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月五 “軟”化學(xué)設(shè)計(jì)，

48、也稱(chēng)為“后代謝設(shè)計(jì)” 軟”藥劑 （80年代中期出現(xiàn)的一個(gè)概念）: 具有生理活性，治療上十分有用，在人體內(nèi)完成治療作用后很快轉(zhuǎn)化為無(wú)毒物質(zhì)。 “軟”藥劑保留物質(zhì)的治療特性，同時(shí)又使它失去毒性和副作用，理想的“軟”藥劑是，具有所需治療效力，能在單步代謝過(guò)程中轉(zhuǎn)化為可排泄的無(wú)毒物質(zhì)的藥物。第一百一十一張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 例如下面的實(shí)例加以說(shuō)明：第一百一十二張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月設(shè)計(jì)依據(jù)：功能（有效）結(jié)構(gòu)“軟”化學(xué)設(shè)計(jì)舉例鹽酸十六烷基吡啶新藥劑：保持原功能團(tuán)結(jié)構(gòu)，用取代原分子中的CH2CH2基團(tuán)效果：新分子的側(cè)鏈仍為16個(gè)C原子，但在血液中能很快代謝分解為吡啶、甲醛及十四碳酸，毒性較小，防腐性能相當(dāng)。第一百一十三張，PPT共一百二十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 軟藥劑的概念被廣泛用于商用化學(xué)品的設(shè)計(jì)。軟化學(xué)物質(zhì)是，指一種如此設(shè)計(jì)的物質(zhì)，它保留了能完成其商用功能所需要的結(jié)構(gòu)特征，但