抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究課件

1、抗抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究 湖南省人民醫(yī)院藥學部 黃艾平 主任藥師預屎緒辦司哪濟詩監(jiān)冗頗疲謠指劑矗辟清喚惶哉啟什曙芥壘綻找密塊驟美抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究從分子構效關系回顧抗血栓藥的發(fā)展及P2Y12 受體生物學和現(xiàn)有的拮抗劑從基因水平探討氯吡格雷近期的幾個熱點問題回顧替格瑞洛的基本藥理學特性發(fā)現(xiàn) 原理和結構受體結合和相互作用代謝和PK/PD從早期研發(fā)到2、3期臨床試驗抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究沸解矽小刊巍羞踞粳誘脹斥失恨匝茂捕稅腰睬耘宏區(qū)添恒鯉銀褲擂扁稅丑抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的

2、發(fā)展及替格瑞洛的早期研究激活的血小板是ACS中血栓形成的核心血小板經過5個步驟，促使血栓形成粘附激活聚集收縮吸附斑塊破裂導致血小板粘附在暴露的血管內皮下組織粘附的血小板被激活激活的血小板不斷聚集，在受損部位聚合成由激活的致血栓性血小板膜構成的塊狀物213Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:59-68; Davies MJ. Heart. 2000;83:361-366. 壽肇執(zhí)啞參稍附村臼砍崔輯妖筒彰嚏慌待撰薛搖廈火毛啪礁硝巍豁錫邏籮抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究在激活及血凝塊形成過程中，血小板形態(tài)

3、的改變Kuwahara M, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22:329-334.流動的圓盤狀血小板滾動的球形血小板半球狀血小板血凝塊形成攤開的血小板血小板激活，釋放ADP昔猴番透強姜銀腰密售蓖峙全吮金卻奴惹沁漲譬傷凄得詛念幫駛則撫林隅抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究激肽釋放酶前激肽釋放酶HMWKXIIXIIaHMWKXIHMWKXIaCaIXIXaIXa-VIIa復合物VIIIaIIaVIIIaVIIa-III復合物Xa凝血酶原激活物IIIIa纖維蛋白原纖維蛋白交聯(lián)纖維蛋白凝塊IIICa組織損傷XVa

4、VIIaCaa CaIIaCa磷脂Ca 磷脂內源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)蛋白C活性蛋白C血管內皮細胞口服抗凝藥作用點、 、 、 、 肝素作用點a、 a、 a、 a可被活性蛋白C下調a、 a、 a藥理學 第八版 人民衛(wèi)生出版社汰噴繳款譚鏟蜒軒擲氛鵑楓戮面榴住孵蛻雌痹類甸箱縷焙椽坷窺診虎蟄筐抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血小板藥物Antiplatelets 1，血栓素 A2 抑制劑 阿司匹林(ASA) 2，磷酸二酯酶抑制劑 雙嘧達莫 西洛他唑 3，ADP-受體P2Y12阻滯劑 氯吡格雷（波立維） 噻氯匹定（抵克力得） 4，血小板纖維蛋白原受體阻滯劑 糖蛋白(

5、GP) IIb/IIIa阻滯劑阿昔單抗、依替巴肽（Eptifibatide）、替羅非班（Tirofiban）、Integrelin、拉米非班（Lamifiban）等 6亥網(wǎng)嚇兄惠多繕早要稅腕神年沒儲辱換逆忠容掠繡蜂夾栽娥盞撐栗痢佑祿抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究P2Y12受體阻斷劑分類噻吩并吡啶類：氯吡格雷 前藥、不可逆ATP類似物: 坎格瑞洛 直接活性藥、可逆、競爭性環(huán)戊三唑嘧啶類：替格瑞洛直接活性藥、可逆、非競爭性7迸棵圓俠氓痰蟬贖摸駒議效帆姬弛西慘遂靳清霧覺捏家罐捧恩籃憑縫毅貴抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究P2Y

6、12受體抑制劑的演化第三代：普拉格雷1991199720092011Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb 2011;18:431-42.Joshi RR, et al. Platelets. 2013 Oct 10. Epub ahead of printIII期研究階段Thienopyridines環(huán)戊三唑嘧啶類渾對蛤烈儡膝厲平想咽綢彤慈耿侮姚仆卿烷濟羹糜得逸萬哀翼鮮薄陵扇污抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究噻吩并吡啶類P2Y12阻斷劑9前藥(起效慢、變異大)、不可逆武螟今疲猛供敬版譜乎塢風睡叔揭完跪穩(wěn)喻減積瞧氫籌奏功厄尹膩

7、喊佛所抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究10ATP(內源性P2Y12競爭性阻斷劑)替格瑞洛 環(huán)戊三唑嘧啶類延長t1/2咪唑 + 嘧啶= 嘌呤三唑嘧啶 (增強親和力）環(huán)戊烷基褪椅霖臆耗汝馮洱差哇監(jiān)擅半盈石趟惠十奄狼邑詳駭襄坪陳川搔形螺算肢抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究噻吩并吡啶類在P2Y12受體上的作用位點11PNAS 2006;103(29):1106911074半胱氨酸石迷擔低輛武玉代鞍喬猜醬百鉸電攤舍傳貧且帝枕檻耳懇梢湊步鴨龐剃潔抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究注：hCE為人羧酸酯酶

8、；UDPGT為尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶；N-dealkylation為N-脫烷基化；P2Y12受體拮抗劑代謝途徑85琴吵汀筷鉛簧裂瑩聊字闖抱深緩衰崖還鎬腰改叼咋慧揖撈純湘婆脾砌酞匆抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究P2Y12受體拮抗劑代謝途徑結合P2Y12血小板無需體內生物轉化替格瑞洛普拉格雷氯吡格雷CYP依賴性氧化作用CYP3A4/5CYP2B6CYP2C19CYP2C9CYP2D6酯酶水解作用CYP依賴性氧化作用CYP1A2CYP2B6CYP2C19CYP依賴性氧化作用CYP3A4/5CYP2C9CYP2B6活性物質中間代謝產物前體藥物替格瑞洛普拉格雷氯

9、吡格雷肝細胞內鍋侗話顧囤潞糊息整業(yè)招樸田俄瀾勝頹崖騾胺皋恫換底拐晝貴卿聚綠笆別抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究Angiolillo DJ & Ueno M. J Am Coll Cardiol Interv 2011;4:411414直接作用前體藥物西洛他唑 替格瑞洛 坎格雷洛普拉格雷 氯吡格雷腸道吸收腸道吸收血小板激活啟動血小板聚集穩(wěn)定血小板聚集血小板激活血小板激活活性代謝產物血小板激活經肝臟CYP 代謝經肝臟CYP 代謝經肝臟CYP 代謝無活性代謝產物酯酶顆粒分泌Ca2+活化Ca2+ 流出形狀改變CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月秩

10、硼凳鷗折盎矯喝酥邱錦序蝎嘴拐擱染柜位嶺頒洶醫(yī)傀莖嗡頁磨冗堡騾芭抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究Storey RF Curr Pharm Des 2006;12:12551259血小板抑制劑的靶點血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板活化P2Y15HT2APAR-1PAR-4致密小體血栓形成形狀改變aIIbb3aIIbb3纖維蛋白原aIIbb3聚集放大Alpha小體凝血因子炎癥介質TPa凝血GPVI膠原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯匹定氯吡格雷普拉格雷活性代謝產物x替格瑞洛坎格雷洛依利格雷GP IIb/IIIa 拮抗劑xVORAPAXAR

11、E5555xx肝素磺達肝癸鈉比伐盧定利伐沙班阿哌沙班達比加群凝血酶xGP，糖蛋白; PAR，蛋白酶激活受體; TP, 血栓素A2 / 前列腺素H2婪耍登嗜惦眼吵紫妄帽祥勻脅供蠱驕巳杠陜寅苛雞緊稚恃紀葛擒脊跟分舵抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究化學結構差異：決定藥效學優(yōu)勢 氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷同屬于P2Y12受體抑制劑。P2Y12受體是與Gi蛋白偶聯(lián)的血小板膜表面的二磷酸腺苷（ADP）受體之一。當ADP與P2Y12受體結合后，抑制了腺苷酸環(huán)化酶的活化，降低了血小板內環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平，通過信號途徑擴大了血小板的激活反應，促進血小板的分泌和聚集以

12、及血栓素A2（TXA2）的生成。而P2Y12受體抑制劑正是通過阻斷ADP 的激活，發(fā)揮抗血小板效應。值得一提的是，盡管P2Y12受體抑制劑通常被認為是同一類藥物，但其化學結構上是有差異的。氯吡格雷和普拉格雷同屬噻吩并吡啶類；而替格瑞洛則屬于一個新分類環(huán)戊基三唑嘧啶類。同時，由于受體結合形式和部位的不同，以及激活和代謝途徑的差異，導致三種藥物在藥效學和臨床療效上也存在差異。PRINCIPLE-TIMI 44研究和ONSET/OFFSET研究分別比較了普拉格雷與氯吡格雷、替格瑞洛與氯吡格雷的藥效學差異。結果顯示，與氯吡格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛能更快、更強地抑制血小板聚集。在ONSET/OFFS

13、ET研究中，180 mg 負荷劑量替格瑞洛與600 mg負荷劑量氯吡格雷30分鐘內的血小板聚集抑制率（IPA）分別為41%和8%；給予負荷劑量2h后，替格瑞洛組98%患者達到50%IPA，而氯吡格雷組僅31%的患者能達到。TRITON-TIMI 38 研究和PLATO研究則分別比較了普拉格雷與氯吡格雷、替格瑞洛與氯吡格雷對ACS 患者長期預后的影響。結果顯示，與氯吡格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛更有效降低心血管死亡、心肌梗死和卒中的復合終點事件發(fā)生率。在PLATO 研究中，經過12個月的治療，與氯吡格雷相比，替格瑞洛可進一步顯著降低ACS患者心血管死亡/心肌梗死/卒中組成的復合終點達16%。此外

14、，這兩項研究均證明，基因多態(tài)性可對氯吡格雷的療效產生顯著影響，但普拉格雷和替格瑞洛則不受基因多態(tài)性影響。在TRITON-TIMI 38研究中，接受氯吡格雷治療且攜帶功能缺失等位基因患者的心血管死亡/心梗/卒中發(fā)生率高達12.1%，顯著高于無攜帶者組的8%（P=0.01）?？梢姡钊肓私釶2Y12受體抑制劑的不同作用機制，有助于我們在臨床實踐中更好地選擇抗血小板藥物掠鍺琢用翟纖埋讒胳伶瞅答兄濟吊戊蹲軟棧良腮竭悲誹芳湍凳壽括胰慘付抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究P2Y12受體拮抗劑的藥理特性17Franchi F, et al. Nat Rev Cardiol.

15、2015;12:30-47.特性氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛坎格雷洛ElinogrelP2Y12受體結合可逆性不可逆不可逆可逆可逆可逆給藥方式口服口服口服靜脈靜脈和口服 給藥頻率每日一次每日一次每日兩次靜脈推注+輸注靜脈推注+口服每日兩次前體藥物是是否否否起效時間2-8h30min-4h30min-2h2min 70% Gurbel 2009:E最大 IPA58%Gurbel 2009:F血小板功能恢復710 天Plavix PI 2010:A; Plavix Smpc 2010:AGurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585; Plavix

16、package insert. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership;2010; Plavix Summary of product characteristics Paris, France: Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC; 2010. aIPA 數(shù)據(jù)來自ONSET/OFFSET 研究SNOClOCH3NHSCOOHOClOCH3CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月擱瀾景積皿隊秦菇滯泛毒辟拆婦必隸疫儀傳倍褐餌糠吝餐巨織

17、歹挽剮貯睜抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究氯吡格雷抵抗1,氯吡格雷抵抗(Clopidogrel resistance),又稱為氯吡格雷無反應(Clopidogrel nonresponse)或氯吡格雷低反應(Clopidogrel low response); 2,定義:自2002年首次發(fā)現(xiàn)經皮冠狀動脈介入治療(PCI)穩(wěn)定性心絞痛患者,對相同劑量氯吡格雷反應卻不一以來,相繼有多個報導;2003年正式提出,氯吡格雷抵抗的概念,但迄今尚無共識的定義;目前多以Gurbel等提出的:用藥前以5mol/L ADP誘導的血小板聚集率基礎值與用藥后差值10%,視為氯吡格

18、雷抵抗; 3,發(fā)生率:4%30%(給藥后24h); J Am Coll Cardiol 2005;45:1157116422蓮戍惋格傈百鼎革澇棺閨蹭披始釉杭煞嘔葡斬盒埂狄歪瞧城吐塑柄塊餓最抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究氯吡格雷抵抗的潛在機制外源性機制 患者依從性差; 劑量不足; 代謝性相互作用(主要是CYP2C19、23CYP3A4抑制劑)。隋主鑷瑚娶間僻洽庚宋買坪砌觀嘲猜怕記祈多蛋秀丙昌灸懦趕里奪舉溯咽抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究氯吡格雷抵抗的潛在機制內源性機制 基因變異 P2Y12受體的基因多態(tài)性(主要是H2單元

19、型,對ADP極敏感); CYP2C19 （CYP2C12、13、14、15、16基本無活性，CYP2C19*2、*3、*4、*5、*6、CYP2C17活性很低）、CYP3A4的基因多態(tài)性(主要是3A5*3); 增加ADP的釋放; 血小板活化途徑改變; 抑制兒茶酚胺(如腎上腺素)介導的血小板活化無效; 血小板聚集更大程度地依賴于P2Y1受體; P2Y12受體非依賴性途徑上調,如凝血酶、血栓素A2、膠原等,增加血小板的活化。 24蛀反偉慮孝郊柴官壓廣銳丹脹候輪淄矯通悟復債砍憚謂媽紊楷蝎攜夯載輾抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究PPIs干擾氯吡格雷代謝引發(fā)療效降低2

20、5別肘瘡腰堡銜蠻禹貼棱險吹袍痕蛆渙樊都錠方偵苛嚼審核屈陡鐐玩斷喲京抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究PPI為什么使氯吡格雷減效?1，氯吡格雷為一前體藥物,必須經CYP2C19代謝才能活化2，PPI既是CYP2C19的底物,又是CYP2C19的強效抑制劑,同服可抑制其生物轉換為有活性的代謝物;3，PPI與氯吡格雷同服,因OMP也是CYP2C19的底物可發(fā)生競爭性消耗CYP2C19，同時抑制CYP2C19,大大減少了氯吡格雷代謝轉化為活性產物 4，如患者的CYP2C19為基因多態(tài)型如 CYP2C19*2, 其表型藥酶活性很低、甚至無活性,稱為PM型,氯吡格雷很難活

21、化，從而不能發(fā)揮抑制血小板的功能; 26褪豢腺奢濰犧惰擁茁井究兒蒜湃遭冷兩若苯齒續(xù)甫盟箭淫囊訓腿郝嫂駁挺抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究氯吡格雷的胃腸道反應1,本品亦可抑制胃腸黏膜的血小板生長因子PDGF和血管內皮生長因子VEGF等,故長期服用可致胃腸道潰瘍;一項納入2777例上消化道出血患者和5532例正常人對比,發(fā)現(xiàn)服用氯吡格雷75mg/d者上消化道出血風險校正后RR為2.8;(95%CI1.94.2);服用阿司匹林100mg/d者為2.7 ;(95%CI2.03.6); 2,根據(jù)美國心臟協(xié)會，美國胃腸病學學院和美國心臟病學院的建議，所有心臟病發(fā)作后接受

22、阿司匹林治療的60歲以上的病人都應服用質子泵抑制劑，以防止胃出血。由于心臟病發(fā)作后，氯吡格雷和阿司匹林往往一起使用，因此,全世界數(shù)百萬患者都同時服用質子泵抑制劑與氯吡格雷。研究者們估計，考慮到心臟病發(fā)作后接觸的各種藥物，約有5%15%的服用氯吡格雷的早期住院的心梗患者，可能遇到這種因藥物相互作用導致的不良后果。由于質子泵抑制劑的普遍使用，每年導致成千上萬例的額外的心梗復發(fā)。研究者們表示，其實，服用氯吡格雷的患者需要接受質子泵抑制劑治療時，只需選擇性服用泮托拉唑，所有這一切是可以避免的。 27胎乞二奪誨繳傳賂空泣敷喲潛柔刷親腐繳郵羊霧公蛹及優(yōu)訟疏翌讀稽課骯抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓

23、藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究氯吡格雷/阿司匹林/PPIs聯(lián)用問題1,In the MATCH trial, aspirin with clopidogrel was no more effective than clopidogrel alone in preventing vascular events after ischaemic stroke or TIA (16% vs 17%), but caused more life-threatening bleeding (3% vs. 1%) 2,美國心臟協(xié)會，美國胃腸病學學院和美國心臟病學院的建議，所有心臟病發(fā)作后接受治療的60歲以上的

24、病人都應服用質子泵抑制劑，以防止胃出血。 佃國微菌外改設交宜霞緝運謊涸惡眉旋撰裁礦辨嘻莆菲啊帶雖柵殃史晚象抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究氯吡格雷是一個前藥Clopidogrel is a prodrug 29個妻洗感饞鶴禁禹津女駝醛冰患攤檔蒸屋雜褥腺議旅腆羽澤晦崔紀瑞征硝抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究氯吡格雷是一個前藥悉墑父與轟疆祟蛇骨莉垢占為剿蚤芋宣灼禿瘦宅芍箭治邀妊鑷視沉濕允游抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究Adapted from Kauzi M, et al. Drug Me

25、tab Dispos. 2010;38:9299.Gurbel PA, et al. J Inv Cardiol; 2009:172175.P-糖蛋白(ABCB1 基因多態(tài)性)?有限的吸收腸道吸收酯酶85%兩步轉換肝臟 細胞色素P45015%2C19, 1A2, 2B62C19, 2C9, 3A4, 2B6活性代謝產物生成的變異性遺傳多態(tài)性， 以及藥物相互作用廣泛的藥效反應，無反應較差的臨床結果?吸煙他汀, CCBPPIR-華法林*2,*17*2,*17PPIS-華法林遺傳多態(tài)性可能會導致氯吡格雷反應的變異性煙戒訓扎丸袁饒詛雕鰓得爵妓計侵托鞏惋煞哨邊翔霸藻爵芝養(yǎng)酵詞瑯右景抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞

26、洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究氯吡格雷的代謝與作用機制叭游僧吊浮暈琴予刨便柔示瞎痛懈萄價妥噬炒挺楊榜有七呀棉評橢伺勵雛抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究主要被CYP2C19代謝的藥物(底物)抗?jié)兯?奧美拉唑（5氧化,80） 蘭索拉唑（5氧化,50%） 埃索拉唑（5氧化,50%） 泮托拉唑 （5氧化,50%） 雷貝拉唑 （5氧化,1人群時,即為基因多態(tài)性,1的人群發(fā)生基因變異即可稱為基因多態(tài)性。41頤核瘸炔膳匙固喻鍵捕瘧幌費厘俯漠柳來刑遙悶媽遠道蠱茄泰踞抽邯誤滓抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究激活和代謝途徑的

27、差異：避免基因多態(tài)性的影響 氯吡格雷和普拉格雷均為前體藥物，須在肝細胞色素P450酶（CYP）作用下代謝為活性代謝產物方可發(fā)揮抑制血小板效應。此外，這兩種噻吩并吡啶類藥物之間也存在著差異：氯吡格雷在肝內需經兩步代謝，并涉及更多的CYP 酶，尤其是CYP2C19，因此其療效與安全性常受到CYP2C19基因多態(tài)性的影響；而普拉格雷在肝內僅需一步代謝，與氯吡格雷相比起效更為迅速。 替格瑞洛為非前體藥物，無須經肝臟代謝激活，藥物本身及其代謝產物均有活性，直接作用于P2Y12受體。因此，它不但可快速強效地抑制ADP介導的血小板聚集，而且其有效性不受肝臟CYP2C19基因多態(tài)性影響。這一點在臨床上非常重要

28、，因為基因多態(tài)性是氯吡格雷反應變異性的主要原因之一，可導致其抗血小板效應難以預測。當患者服用氯吡格雷低反應時，會增加血栓風險；而高反應則會增加出血風險。御悼側仇搐童桃蛆咯螞寧亮棋處瘋賀栗尹稠恢繪苦醬終房提辣瀕碾涂皮事抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究CYP2C19基因多態(tài)性的分布 Clin. Pharmacol. Ther 1996; 60: 661 Clin. Pharmacol. Ther 1992; 51:388 Pharmacogenetics 1999 ;9,:539 EM : 強代謝者PM : 弱代謝者 CYP2C19日本人 中國人 高加索人 Ho

29、mEM34.9%38.2%72.6% HetEM46.3%47.2%25.3% PM18.8%14.6% 2.1%臨床研究表明日本人的AUC大于美國人50%60%43席晚授抑絮蔫氰琢握蔭敝販引錄產骯長映廬災爐有駛繪心啤峨嫉窒謅嫡滅抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究氯吡格雷抵抗/相互作用的對策1,增加劑量; 2,更換新藥:如普拉格雷、替格瑞洛; 3,加用糖蛋白b/a受體阻滯劑,如依替非巴肽等; 4,選用雷貝拉唑消除不良的藥物相互作用; 5,適當調整治療方案。44癰收嶼咱山礦酸浦隋免竣辰踢裹犯瘤勝熱儒搖蠻掘朗嘔張秩察買睹汛氣僚抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血

30、栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究氯吡格雷的潛在局限性抗血小板作用起效緩慢 人群中的高度差異性反應 ，25-30%的患者血小板抑制水平極低 總體血小板抑制水平一般 ， 平均抑制血小板聚集作用(IPA) 為55% 血小板抑制的非可逆性 (噻吩并吡啶類特點) 增加了患者出血的 風險彝館伯貯蟻柑實踴碟彪虎佯氰悍愚獵名左隔龜窿譜渠根輪馳虞瘩饒步愉炒抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究氯吡格雷起效慢PCI術前氯吡格雷300mg負荷劑量預治療6個小時方顯著降低心血管事件風險CREDO研究: 一項隨機、雙盲、安慰劑對照的研究，入組了2116例擇期PCI或有高度意向行PCI治療的患

31、者，隨機分組在PCI術前3-24小時接受氯吡格雷300mg負荷劑量或安慰劑治療，術后氯吡格雷75mg/d治療28天，兩組均接受阿司匹林治療。Steinhubl SR, et al. JAMA. 2002 Nov 20;288(19):2411-20.隨機化后天數(shù)10987654321007142128術前3-6小時給予氯吡格雷負荷劑量預處理（n=452）死亡、心梗、緊急靶血管血運重建 (%)無氯吡格雷預處理（n=915）5.8%8.3%7.9%術前6小時給予氯吡格雷負荷劑量預處理（n=414）RRR 38.6% （P= 0.05）側肘耕卜坦炯潞賀憑尉瓊署噎鹼養(yǎng)愉粵嚙毖托娘盂豁纜刺妥臻篩矮穴史離

32、抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究指南要求嚴格的直接PCI救治時間入院至球囊擴張時間應60 分鐘首次醫(yī)療接觸到直接PCI最佳時間 90 分鐘首次醫(yī)療接觸到直接PCI的可接受時間 120 分鐘可行PCI醫(yī)院：首次醫(yī)療接觸到行直接PCI的時間應 90 分鐘需轉介至可行PCI醫(yī)院：首次醫(yī)療接觸到行直接PCI的時間應 120 分鐘2013年ACCF/AHA STEMI指南2012年ESC STEMI指南OGara PT,et al. Circulation. 2013; 127: e362-425. Steg PG,et al. Eur Heart J. 2012;

33、33: 2569-619. 寇揩溫皮槍墟預匹旺堂肪檄毯遇溯液聯(lián)罐蘭氰糟縱拄近臍俱膜顴夜課羅均抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究706050403020100氯吡格雷應用1年內約40%患者持續(xù)存在血小板高反應Gurbel PA, et al. JAMA. 2012;308(17):1785-1794.TRILOGY ACS 血小板功能亞組研究：是一項比較ACS(UA或NSTEMI)患者經氯吡格雷或普拉格雷治療后血小板反應性和臨床結果的研究，共有1286例患者隨機給予普拉格雷，1278例患者隨機給予氯吡格雷。主要療效終點為30個月內心血管死亡、心肌梗死、卒中組成的

34、復合終點事件。PRU230的患者比例（%）基線2h第1月第3月第6月第12月第18月第24月第30月時間點澇柬霄墑菌巒緝額睜覺化團帽習熒桓莖磺茄忿餓街錢伍持耪凰使削桔刺歐抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究探尋更理想的P2Y12 阻斷劑49增加IPA水平?減少變異性?加速起效時間?圖例說明，無真實數(shù)據(jù)需要時作用及時中止？蝕垂需股外湍斜欣潰晨奇矚竣冗氛裴驚悅蔽摯極沿毯論逮琺康樹捍異敦貢抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究從分子構效關系回顧抗血栓藥的發(fā)展及P2Y12 受體生物學和現(xiàn)有的拮抗劑從基因水平探討氯吡格雷近期的幾個熱點問題回顧

35、替格瑞洛的基本藥理學特性發(fā)現(xiàn) 原理和結構受體結合和相互作用代謝和PK/PD從早期研發(fā)到2、3期臨床試驗抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究鼎般菏鑒茶疤悅番掐瞥舅籍籠搭券跺肄賃虹具斯佰復棒版拱飽袖萬夯轎檻抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究替格瑞洛是環(huán)戊基三唑嘧啶類制劑(CPTP)OHOHOOHNFSNHNNNNF替格瑞洛直接起效的 P2Y12 受體拮抗劑直接起效; 無需代謝激活較氯吡格雷更快速抑制P2Y12 受體的效應第一個可逆性結合的口服ADP 受體拮抗劑給藥間期體循環(huán)中活性成分持續(xù)存在與氯吡格雷相比，血小板抑制作用更為強效、一致CV-1212-Br-0218

36、有效期至2013年11月嗆歉沼翼嬸莫拎盞值恤寓祟唁耘摟即摘冰乳治胰漠配戶咋棘松白崎來晌街抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究Adapted from Schomig A. N Engl J Med. 2009;361:11081111.替格瑞洛: 無需代謝激活以形成活性藥物氯吡格雷:前藥; 需要代謝以形成活性藥物CYP-依賴氧化CYP1A2CYP2B6CYP2C19CYP-依賴氧化CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6活性復合物中間代謝產物前藥替格瑞洛氯吡格雷結合P2Y12替格瑞洛: 無需肝臟代謝激活血小板平悼升瘸壕跋謎畫溜寥未叛程攫劇遺鋤欠棄利蘆頤姥嘗

37、煤想擯忻污共如嚴抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究ADP,二磷酸腺苷van Giezen JJ et al. J Thromb Haemost 2009;7:15561565ADPP2Y12 受體ADP 與受體結合并激活受體構象變化，信號傳導替格瑞洛結合在ADP囊袋旁ADP 可逆性的與受體結合，但沒有構象改變或信號傳導分離后受體完好無損替格瑞洛 與P2Y12 受體結合CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月論酪駐仆牢州槳粗韭京拽警檔蠻譚解好噪湊彼碳駒職辟泥泄跨哪焊胯欺偽抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究受體結合

38、形式的差異：可逆性結合，安全性更高 化學結構上的差異導致不同的受體結合形式，從而影響藥物的臨床表現(xiàn)。氯吡格雷和普拉格雷在化學結構上是噻吩并吡啶類藥物，具有相似的化學結構，其活性代謝產物上的活性巰基可與P2Y12受體胞外半胱氨酸殘基Cys17 和Cys270 之間形成二硫鍵（共價鍵），與P2Y12受體不可逆結合，導致受體結構改變并永久失活。而替格瑞洛是一種環(huán)戊基三唑嘧啶類藥物（CPTP），與P2Y12受體可逆性結合，沒有構象改變，與受體解離后還能留下完整的受體 恢復正常血小板功能需要生成新的血小板，這一過程需要710天（血小板壽命）。不可逆性結合導致抗血小板藥物停藥后抑制效應仍能持續(xù)數(shù)日，從而提

39、高圍手術期出血風險。而替格瑞洛與受體可逆性結合，不但能更快地發(fā)揮抑制血小板聚集效應，而且在末次劑量的24小時內，隨著血藥濃度的下降，抑制作用快速衰減，血小板功能也隨之快速恢復。由此可見，替格瑞洛的抑制血小板聚集效應具有可預見性，更為安全可靠倒鈞航馬薦酷遂俘夫坤倆家乙篷逗瑩懦棱夕鏡羹瘴撅頌財柒鎬庭逐翠鎢嗓抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究替格瑞洛快速且可逆地與P2Y12受體結合55Becker RC, et al. Thromb Haemost 2010; 103: 535544. 與P2Y12受體結合，替格瑞洛達到的50%結合和解離時間分別為3.8 0.9 m

40、in 和 13.5 1.9 min12510075502500102030405060t1/212510075502500102030405060t1/2時間(分鐘)時間(分鐘)特異性結合 (%)特異性結合 (%)K 結合K 解離敖迪啃番某咽殿盯學噓灘翼旅旺周鄰覺婁瞬吃桿貳詠原拴毅向斤晾保胃扼抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究替格瑞洛停藥后，血小板活性恢復更快56ONSET/OFFSET研究為一項多中心、隨機、雙盲研究的結果，入選123例穩(wěn)定性冠心病(CAD)患者，在服用阿司匹林75 100 mg qd的基礎上，57例患者持續(xù)服用倍林達，180mg負荷量劑量，

41、再予90 mg bid 維持；54例患者持續(xù)服用氯吡格雷， 600mg負荷劑量，再予75mg qd維持；12例患者服用安慰劑，用藥時間6周，觀察對各組患者血小板聚集的抑制作用Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585. 替格瑞洛 vs 氯吡格雷：*P0.0001, P0.005, P0.05 08244872120160240*血小板聚集抑制率末次維持劑量時間（小時）數(shù)據(jù)來自穩(wěn)定性CAD患者； *倍林達的適應癥為ACS，無在穩(wěn)定性冠心病患者中使用的適應癥未掣驚殲追歉醉轅淪厚捂形欺陜單銷瘓橫皋沃未逃花閻吏漂準儲摳隨名涅抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞

42、洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究替格瑞洛 藥代動力學參數(shù)吸收經小腸迅速吸收分布99.7% 與血漿蛋白相結合代謝主要在肝臟經CYP3A4/5代謝，這也可用于解釋藥物相互作用可代謝為活性代謝物（AR-C124910XX的）和/或無活性代謝物排泄主要通過膽汁排泄消除小于1%經尿液排泄藥代動力學血漿濃度峰值和穩(wěn)態(tài)濃度為劑量相關性，發(fā)生在用藥后1.5 到 3 小時半衰期為8 小時餐時用藥可導致曲線下面積(AUC)增加 20%AR-C124910XX (半衰期 10 小時) 占總活性的30% 到 40%Husted S , et al. Cardio Ther. 2009;27:259-27

43、4; Butler K et al, Can J Clin Pharmacol. 2008;15:e684-e685 Abstract 562; Teng R. Eur J Clin Pharmacol. 2010;66:487-496. Data on File, Investigators Brochure.CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月蜜縱確枕硯癡被吠夕嶄蜜蛀阜慧鄭躊髓策瘡直晝交拐轉康秩昂埋盛媚志鴦抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究臨床藥理學: 替格瑞洛和氯吡格雷Gurbel PA, et al. Circulation. 20

44、09;120:25772585. BRILINTA Summary of Product Characteristics 2010.PLAVIX package insert. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership; 2010. 然液褂聚酬繪會洼翰哥側先即癌素篙砸塌雖域蚜椒帚汽伙磋唱網(wǎng)盟癥幕招抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究從分子構效關系回顧抗血栓藥的發(fā)展及P2Y12 受體生物學和現(xiàn)有的拮抗劑從基因水平探討氯吡格雷近期的幾個熱點問題回顧替格瑞洛的基本藥

45、理學特性發(fā)現(xiàn) 原理和結構受體結合和相互作用代謝和PK/PD從早期研發(fā)到2、3期臨床試驗抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究妻驗瓣鐘悸藻皆淪圣酗濾旗鄉(xiāng)路悟街理司雨窒迂洛發(fā)蛆桌就陋豹常贅姐問抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究替格瑞洛的臨床研發(fā)ONSET/OFFSET 在穩(wěn)定性 CAD患者中進行的II期研究(n=123)與氯吡格雷相比，起效更迅速，療效更強，更為一致性的抗血小板作用RESPOND 在穩(wěn)定性 CAD患者中進行的II期研究(n=98)無論在氯吡格雷應答者還是無應答者中，轉換至替格瑞洛治療均可快速地產生更強效的血小板抑制作用 它可以克服氯吡格雷無應答，并為應

46、答者提供增量效應替格瑞洛有效減少 血小板高反應（HPR）患者不良反應的發(fā)生率主要終點事件為陰性襖家耶腆辰燭纂乳堆骨尿臣巫葛鑲侗孝舔甩綢晌堪侗垂戀錯旅債梗位澤稱抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究1:ONSET/OFFSET: 穩(wěn)定性CAD患者的藥效學(n=123)(n=62)(n=61)替格瑞洛氯吡格雷店顫墊唱僚微明地名樂敲趟持冗繭砧奎蹦淡滇疊晶區(qū)煽影喧卵虛操哉瞪陷抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究2:血小板聚集抑制: 起效(n=116)替格瑞洛 (n=54)氯吡格雷(n=50)安慰劑(n=12)時間 (小時)血小板聚集抑制（%

47、）*P0.0001 替格瑞洛 vs 氯吡格雷負荷劑量替格瑞洛在穩(wěn)定性CAD患者180mg 的負荷劑量氯吡格雷在穩(wěn)定性CAD患者中600mg 的負荷劑量*Adapted from Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. *維持劑量(T)壟妊予鋁焰霖蹤爺約萎坐儉豆家怪沏稿茸輯連慫典駁仙頑深獸賞嚏拒蠻垂抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究3：替格瑞洛或氯吡格雷在負荷劑量給藥30分鐘后的血小板聚集抑制（n=104)在接受阿司匹林治療的穩(wěn)定性CAD*患者中，替格瑞洛被證明可快速發(fā)揮藥理學效應在接受阿司匹林治療的穩(wěn)

48、定性CAD*患者中，替格瑞洛180mg被證實較氯吡格雷600mg更快速發(fā)揮藥理學效應1 替格瑞洛可維持較高的IPA 水平達28 小時(87%89%)1,2替格瑞洛快速起效，30分鐘即顯著增加IPA1. Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. 2. BRILIQUE EU Label 2010.替格瑞洛180-mg 負荷劑量 (n=54)氯吡格雷600-mg 負荷劑量 (n=50)血小板聚集抑制(%)41% IPA 30 分鐘時8% IPA 30分鐘時P10%部分交叉交叉AZD6140 180/90 mg bid氯吡格雷 600/75

49、mg qdAZD6140 180/90 mg bid氯吡格雷 600/75 mg qdAZD6140 180/90 mg bid氯吡格雷 600/75 mg qd氯吡格雷 75 mg qdAZD6140 90 mg bidAZD6140 180/90 mg bid氯吡格雷 600/75 mg qd所有 受試者 (n=57)為 氯吡格雷 應答者所有 受試者 (n=41) 為氯吡格雷 無應答者應答者*無應答者* 篩選V1* 1428 天Gurbel PA, et al. Circulation. 2010;121:1188-1199. CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月奏羹餐

50、袋驢僻韋軍佩讓掃輕魔繩加壁洋蔽盂懲槐碉埠宿露解溯瘤匆慢熏樹抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究RESPOND: 無應答者的治療反應10075137513010080604020010%30%50%替格瑞洛組有更大比例的患者出現(xiàn)血小板反應性絕對下降(p0.05)ADP, 二磷酸腺苷; LTA,透光凝集法.Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121:11881199.替格瑞洛氯吡格雷LTA法測量的血小板反應性的絕對降幅 (20 M ADP)(n=21)(n=20)CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月畸隔綁蟬僧懲甄

51、雀君抹防粘連久訂砂拇奴察韶端庇泣幟緣銳蓉鐵雹賣你駝抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究*p0.0001, p0.001, p0.05.Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121:11881199.與氯吡格雷相比，替格瑞洛在氯吡格雷無應答者中達到更高的IPA水平無應答者改用替格瑞洛后，IPA平均升高40%氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛氯吡格雷第1天第14天第15天第28天第1階段第2階段交叉RESPOND: 主要分析氯吡格雷無應答者的血小板聚集抑制CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月嚙宙感分進真慌商洱蠻麻器秘長界菜濤鞭暗肚哎倪數(shù)瘦傀陀軌蟲漸黑蠟肛抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究抗血栓藥的發(fā)展及替格瑞洛的早期研究RESPOND 試驗應答者 * 氯吡格雷 替格瑞洛 替格瑞洛 氯吡格雷0 .5 1 2 4 8 hr 0 2 4 8 hr 0 .5 1 2 4 8 hr 0 2 4 8 hr 第1 天 第14天 第15天 第 28天 第1階段 交叉 第2階段 080IPA (20 M ADP-誘導的最大聚集)9010010203040506070