卒中后中樞痛診斷與治療課件

1、卒中后中樞痛診斷與新型藥物樂瑞卡（普瑞巴林）主要內(nèi)容卒中后中樞痛 (Central Post-Stroke Pain)神經(jīng)病理性疼痛新型藥物樂瑞卡2008年IASP “神經(jīng)病理性疼痛”定義神經(jīng)病理性疼痛（Neuropathic Pain，Nep）的定義：神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性病變或功能異常而導(dǎo)致的疼痛周圍性神經(jīng)病理性疼痛周圍神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)病變或功能失調(diào)導(dǎo)致的疼痛中樞性神經(jīng)病理性疼痛中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)病變或功能失調(diào)導(dǎo)致的疼痛Merskey H, Bogduk N, eds. In: Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain

2、Syndromes and Definitions of Pain Terms. 2nd ed. Seattle, Wash: IASP Press; 1994:209-212Chong MS, Bajwa ZH. J Pain Symptom Manage 2003;25(5):S4-S11. 3. Cruccu G, et al. EFNS guidelines on neuropathic pain assessment. Eur J Neurol 2004;11(3):153-162傷害感受性疼痛炎癥性疼痛卒中后中樞痛 Central Post-Stroke Pain神經(jīng)病理性疼痛（周

3、圍性與中樞性）功能性疼痛什么是卒中后中樞痛?新的神經(jīng)病理痛的分級系統(tǒng)(Treede, 2008)腦血管事件后發(fā)生的神經(jīng)病理性疼痛綜合征，主要表現(xiàn)疼痛和腦血管供血腦組織損傷相應(yīng)軀體部位的感覺異常同時存在：局部的感覺缺失和疼痛區(qū)域的過度敏感性體征卒中后疼痛卒中后慢性疼痛患病率約為11-55%，長期影響生活質(zhì)量、情緒、睡眠和社會功能常見的有：卒中后中樞痛（ CPSP ） 骨骼肌疼痛肩痛痛性肌痙攣持續(xù)性頭痛 中樞神經(jīng)病理痛的常見原因缺血和出血性中風(fēng)帕金森病多發(fā)性硬化脊髓損傷脊髓空洞癥血管畸形感染（膿腫、腦炎、血管炎等）創(chuàng)傷性腦損傷流行病學(xué)資料只有很少的CPSP的流行病學(xué)資料約為1%12%左右，亦有高達

4、18%尤其注意老年患者和失語患者的發(fā)生年齡、性別和損傷則與CPSP無關(guān)CPSP 的臨床特點自發(fā)痛與誘發(fā)痛并存；感覺的“陰性”、“陽性”體征并存Allodynia 、痛覺過敏與感覺遲滯并存。前面觀左側(cè)右側(cè)CPSP的診斷CPSP的確診標準與CNS損傷相應(yīng)的軀體部位疼痛有卒中病史且在卒中發(fā)作時或發(fā)作后開始疼痛影像證實CNS損傷灶，與CNS損傷相應(yīng)的陰性或陽性軀體部位感覺體征排除其它疼痛原因如傷害感受或周圍神經(jīng)病理性疼痛支持標準與運動、炎癥或其它組織損傷無關(guān)的疼痛雖然可有各式各樣的疼痛、但主要為灼痛、冷痛、電擊樣痛、酸痛、壓 痛、蟄刺痛、發(fā)麻觸或冷可誘發(fā)極度疼痛或感覺遲滯CPSP分級診斷標準排除其它疼

5、痛原因疼痛與明確的神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)相關(guān)卒中病史神經(jīng)系統(tǒng)檢查具有明確的神經(jīng)解剖關(guān)系影像學(xué)有相應(yīng)的腦血管損傷證據(jù)注：1-3 ，可疑；1-3+4或5，可能；1-5，肯定；可能病理生理機制中樞敏化脊髓丘腦束功能改變丘腦改變失抑制其它變化中樞敏化是神經(jīng)病理性疼痛的重要機制指中樞神經(jīng)系統(tǒng)對刺激的敏感性增強1.Clifford J.Woolf, et al. Central sensitization: Implications for the diagnosis and treatment of pain. PAIN.2011(152);S2-S152.Chun-Ying Li, et al. Spinal

6、Dorsal Horn Calcium Channel 2-1 Subunit Upregulation Contributes to Peripheral Nerve Injury-Induced Tactile Allodynia.J Neurosci.2004;24(39):8494-84993.神經(jīng)病理性疼痛診治專家組外周性神經(jīng)病理性疼痛帶狀皰疹后神經(jīng)痛(PHN)糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)三叉神經(jīng)痛舌咽神經(jīng)痛術(shù)后神經(jīng)病變創(chuàng)傷后神經(jīng)病變坐骨神經(jīng)痛幻肢痛腕管綜合征神經(jīng)病理性疼痛中樞敏化產(chǎn)生和維持在于中樞性神經(jīng)病理性疼痛卒中后神經(jīng)痛脊髓損傷后疼痛多發(fā)性硬化相關(guān)性疼痛帕金森病相關(guān)性疼痛缺血后

7、脊髓病壓迫性脊髓病HIV脊髓病放射后脊髓病CPSP的處理抗驚厥藥抗抑郁藥物鴉片類 不作為一線藥物靜脈注射藥物：嗎啡、利多卡因神經(jīng)刺激治療神經(jīng)病理性疼痛的新型藥物樂瑞卡（普瑞巴林）19David J. Dooley,et al. TRENDS in Pharmacological Sciences.2006(28)2:75-82普瑞巴林與2-亞基結(jié)合，減少鈣離子依賴的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而起到止痛、抗焦慮和抗驚厥作用普瑞巴林調(diào)控鈣離子通道，調(diào)節(jié)過度興奮的神經(jīng)元普瑞巴林調(diào)節(jié)過度興奮神經(jīng)元神經(jīng)元過度興奮或病理狀態(tài)20普瑞巴林同時作用于上行和下行調(diào)節(jié)通路調(diào)控上行傳導(dǎo)通路：普瑞巴林與2-結(jié)合，通過2

8、-抑制VGCC向背角的轉(zhuǎn)運普瑞巴林與2-結(jié)合，調(diào)控突觸前膜VGCC的開放，減少鈣離子內(nèi)流，降低神經(jīng)元興奮性，從而起到止痛、抗焦慮和抗驚厥作用普瑞巴林能同時改善疼痛和睡眠、情緒如焦慮和抑郁等癥狀調(diào)控下行抑制通路：普瑞巴林與2-結(jié)合，抑制了GABA能神經(jīng)元(抑制性中間神經(jīng)元)的活性，從而消弱了GABA能神經(jīng)元對下行通路中NE的作用，導(dǎo)致下行抑制作用增強，疼痛緩解Mitsuo Tanabe, et al.Journal of Neuroscience Research 86:32583264 (2008)2121脊髓感覺皮層邊緣皮層外周中樞上行傳入下行調(diào)節(jié)局部麻醉藥外用止痛藥抗驚厥藥(如卡馬西平2)

9、TCAs/SNRI 抗抑郁劑1文拉法辛度洛西汀普瑞巴林(樂瑞卡)1,3,4樂瑞卡多途徑抑制疼痛，療效更優(yōu)MARK STILLMAN, MD.CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE 2006;73(8):726-739Ivo W. Tremont-Lukats,et al. Drugs 2000 ; 60 (5)Yuichi Takeuchi et al. Neuropharmacology 2007;53:842-853H.-J. YOU,et al. Neuroscience.2009:18451853Stephen P.Hunt et al. NEUROS

10、CIENCE.NATURE REVIEWS.2010:83-91樂瑞卡治療中樞神經(jīng)病理性疼痛的研究臨床研究樂瑞卡劑量 (mg/日)患者數(shù)(n)研究時間Kim,J S, et al(中樞卒中后疼痛)150-60021913周Siddall PJ, et al(脊髓損傷相關(guān)NeP)150-60013712周J.H. Vranken,et al(腦部或脊髓損傷導(dǎo)致的中樞NeP)150,300,600 404周1.Kim,J S, et al. Pain 2011:16.2.Siddall PJ, et al. Neurology. 2006 Nov 28; 67(10): 1792-8003.J.H

11、. Vranken,et al.Pain.2008:136:150157.研究目的評估普瑞巴林對比安慰劑治療CPSP患者的療效和安全性研究設(shè)計一項為期13周，隨機，雙盲，多中心，安慰劑對照，平行分組研究研究人群納入18歲中樞性腦卒中后疼痛的患者219例普瑞巴林組150-600mg/d,n=110,安慰劑組,n=109樂瑞卡療效基線時平均疼痛強度評分：普瑞巴林組為6.5分；安慰劑組為6.3分；終點時兩組平均疼痛強度評分分別為4.9分和5.0分(P=0.578)與安慰劑組相比，普瑞巴林組顯著降低患者焦慮評分(P=0.015)與安慰劑組相比，普瑞巴林顯著改善患者睡眠質(zhì)量，臨床總體印象變化(P 0.0

12、5)樂瑞卡安全性普瑞巴林組因不良反應(yīng)而中斷治療的發(fā)生率為8.2%，安慰劑組為3.7%普瑞巴林最常見的不良反應(yīng)為頭暈，嗜睡，外周水腫及體重增加結(jié)論普瑞巴林治療中樞卒中后疼痛有很好的耐受性與安慰劑相比，普瑞巴林可顯著改善患者睡眠質(zhì)量，焦慮狀態(tài)，及提高患者生活質(zhì)量，是臨床治療CPSP的重要選擇藥物Kim,J S, et al. Pain 2011:16.中樞卒中后疼痛研究目的評估普瑞巴林在脊髓損傷相關(guān)性神經(jīng)痛的療效研究設(shè)計一項為期12周，隨機，雙盲，平行分組，對照，多中心研究研究人群納入18歲，脊髓損傷史至少1年的患者137例，疼痛VAS評分40mm，隨機接受普瑞巴林可變劑量150-600mg/d(

13、N=70)，BID或安慰劑(N=67)治療主要的療效評估為終點時的平均疼痛評分次要終點包括患者疼痛比例，SF-MPQ，睡眠障礙，患者情緒，患者總體評估變化樂瑞卡療效與安慰劑比，普瑞巴林組終點時平均疼痛評分顯著較低(4.62 VS 6.27，P0.001)與安慰劑比，普瑞巴林組顯著提高疼痛緩解程度30%和50%患者比例疼痛降低30%：普瑞巴林組42% VS 安慰劑組16%,P=0.001; 疼痛降低50%：普瑞巴林組22% VS 安慰劑組8%,P0.05)與安慰劑比，終點時普瑞巴林組顯著降低SF-MPQ評分(P0.002)，顯著降低睡眠障礙評分(P0.001)，顯著改善焦慮(P0.05)及患者整

14、體情況(P0.001)樂瑞卡安全性頭暈、嗜睡為常見不良反應(yīng)，不良反應(yīng)為輕中度的，且呈一過性結(jié)論普瑞巴林150-600mg/d可有效緩解脊髓損傷相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛，改善睡眠質(zhì)量，減少焦慮發(fā)生率，改善患者整體情況脊髓損傷相關(guān)NePSF-MPQ：簡化McGill疼痛調(diào)查表Siddall PJ, et al. Neurology. 2006 Nov 28; 67(10): 1792-800腦部或脊髓損傷導(dǎo)致的中樞Nep研究目的評估不同劑量普瑞巴林治療中樞性神經(jīng)病理性疼痛的療效研究設(shè)計為期4周的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究(2006年1月-2006年3月)研究人群共納入40例因腦部或脊髓損傷導(dǎo)致的中樞神經(jīng)病理性疼痛患者分為兩組，接受逐漸增量的普瑞巴林(150，300，600 mg/天)或相應(yīng)劑量的安慰劑樂瑞卡療效與安慰劑相比，普瑞巴林顯著降低終點時疼痛評分(P=0.016)兩組疼痛殘疾指數(shù)無顯著差異普瑞巴林組顯著改善EQ-5D評分和SF-36健康調(diào)查問卷中的軀體痛評分樂瑞卡安全性不良反應(yīng)多為輕至中度常見不良反應(yīng)包括頭暈，智力下降, 嗜睡和惡心結(jié)論普瑞巴林靈活劑量對于嚴重中樞性神經(jīng)病理性疼痛患者臨床療效顯著，包括減輕疼痛和改善患者健康狀況J.H. Vranken,et al.Pain.2008:136:150157.EQ-5D：歐洲生活質(zhì)量評分樂瑞卡不良反應(yīng)大