質量源于設計-從分子結構剖析他汀的療效與安全性

1、質量源于設計從分子結構剖析他汀的療效與安全性質量源于設計：FDA藥品監(jiān)管新理念 質量源于設計（Quality by design;QbD）是將藥品質量控制的支撐點更進一步前移至藥品的設計與研發(fā)階段，消除因藥品構效及其生產(chǎn)工藝設計不合理而可能對產(chǎn)品質量帶來的不利影響。FDA藥品質量監(jiān)管模式不斷更新:質量源于檢驗質量源于生產(chǎn)質量源于設計(QbD)3致畸分子治療分子 質量源于設計分子結構決定藥物作用沙利度胺;反應停藥物史上最悲慘的藥源性災害8000多個海豹肢畸形兒他汀類藥物的偶然發(fā)現(xiàn)：開啟了藥物抗動脈粥樣硬化的序曲1976年，日本生化學家Akira Endo試圖尋找一種新的抗生素。在研究真菌代謝與膽

2、固醇合成關系的過程中，首次從桔青霉菌(Penicillium Citrinum)提取液中獲得美伐他汀(Mevastatin)，開啟了他汀時代的序曲20世紀80年代：動物實驗和人體試驗均證實，他汀類藥物確實可以抑制膽固醇合成 他汀18年循證，奠定了抗動脈粥樣硬化治療的基石地位擴大了他汀應用人群 ACS，老年人，糖尿病，高血壓他汀 vs. 安慰劑，顯著降低CHD患者和高膽固醇血癥患者的死亡和心血管事件風險19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA20

3、04PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 穩(wěn)定型CHD患者，更積極他汀治療更多獲益2006SPARCL卒中患者積極他汀治療可降低卒中再發(fā)風險2008JUPITER為他汀用于心血管疾病一級預防提供了證據(jù)2009ARMYDA-RECAPTURENAPLES II為ACS-PCI圍手術期他汀使用提供了證據(jù)DUAAL 2007 CORONA2008 GISSI-HF 慢性心衰患者他汀治療未能證實獲益穩(wěn)定性CHD患者，他汀治療可改善癥狀2011 ARMYDA-CIN 證實他汀治療預防造影劑腎病同是他汀，為何不同質量源自設計：他汀分子結構的設計重在改進取代基198

4、8年1991年 1997年 2001年 1997年 1994年 2003年 1987年Fundamental & Clinical Pharmacology 200419:117125 2009年他汀類作用的重要差異決定于取代基8種他汀的藥代動力學Atov口服易吸收,12h(Tmax)血漿即達峰濃度 Geometric mean peak plasma concentration (Cmax)of rosuvastatin was 6.06 ng/mL and was reached at a median of 5 hours after dosing. Eur Clin Pharmacol

5、 2003:58:669675 12年精心設計:獨創(chuàng)成功阿托伐他汀Bruce D. Roth (b. Jun 1954) is an American chemist who invented atorvastatin , first synthesized atorvastatin in 1985. 獨特三環(huán)結構使阿托伐他汀“水脂兼溶”Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249OHOH阿托伐他汀母體鄰羥基阿托伐他汀對羥基阿托

6、伐他汀三苯環(huán)結構增加脂溶性羥基代謝產(chǎn)物增加水溶性水脂兼溶+阿托伐他汀獨特三環(huán)結構水脂兼溶，快速起效產(chǎn)品說明書立普妥瑞舒伐他汀辛伐他汀藥物達峰時間1-2H3-5H4HMason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.阿托伐他汀獨特結構羥基活性，血管內抗炎抗氧化OHOH阿托伐他汀母體鄰羥基阿托伐他汀對羥基阿托伐他汀Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249活性代謝產(chǎn)物可直接進入血管

7、內發(fā)揮強大抗炎、抗氧化作用，帶來早期獲益阿托伐他汀阿托伐他汀肝臟代謝Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.血管內 在血管內發(fā)揮強大的抗炎、抗氧化、改善內皮功能、免疫調節(jié)以及穩(wěn)定/逆轉斑塊等作用羥基化活性產(chǎn)物阿托伐他汀阿托伐他汀毋體阿托伐他汀代謝產(chǎn)物的多效性作用更強阿托伐他汀活性代謝產(chǎn)物抗氧化作用更強*阿托伐阿托伐普伐他汀普羅布考-1001020304050母體辛伐代謝產(chǎn)物 對oxLDL的抑制作用（%）瑞舒伐* p 0.01 vs.對照組 阿托伐活性產(chǎn)物Trolox（水溶性VE）-40-200204060瑞舒伐辛伐異構前列腺素抑制百分

8、比 *阿托伐他汀活性代謝產(chǎn)物抗炎作用更強Mason et al. JACC 49(9):336A;1997Mason RP et al. Journal of Biological Chemistry 2006;281:9337-9345. Mason RP et al. American Journal of Cardiology. 2006;98suppl:34P-41P 阿托伐他汀獨特三環(huán)結構水脂兼溶，穩(wěn)妥安全瑞舒伐他汀甲基磺酰氨基團阿托伐他汀產(chǎn)品說明書立普妥瑞舒伐他汀分子結構 水脂兼溶，避免了脂溶可能的肌肉風險；避免了水溶經(jīng)腎臟代謝，可能帶來的腎臟負擔絕對水溶，腎臟排泄高磺酰氨基團，易

9、析出結晶而引起藥物在腎小管積蓄，導致腎功能損害的風險代謝途徑不經(jīng)腎臟清除，腎功能不全無需調整劑量10%經(jīng)腎臟排泄重度腎功能不全禁用立普妥肝臟安全性與安慰劑相當阿托伐他汀肌肉安全性良好PRRSakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124瑞舒伐他汀與肌痛強相關辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高強相關除不良事件報告率比例（PRR）外，其他評估指標（POR、IC值、EBGM）均顯示了一致結果阿托伐他汀未檢測到與非急性腎衰和血清肌酐升高的相關信號NoNoPRR四種他汀均與急性腎衰

10、有相關性，阿托伐他汀相關性最弱，僅為邊緣相關未檢測到阿托伐他汀與非急性腎衰和血清肌酐升高的相關信號除PRR外，其他評估指標(POR、IC值、EBGM) 結果一致 Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.00281241.1個相關信號臨床研究一致顯示：阿托伐他汀顯著改善腎功能研究人群% CKD腎功能改善CKD患者的CV事件降低CARDS A 10 vs 安慰劑糖尿病(3.9年)34%0.18 ml/min/1.73m2/y P = 0.01 vs. 安慰劑.患者蛋白尿明顯改善 48% MCV

11、D, p = 0.0361% 卒中, p=0.04GREACEA 24 vs. 常規(guī)治療CHD二級預防(3年)6%常規(guī)治療無他汀： 5.3% CrCL阿托伐他汀中斷： 4.9% CrCL常規(guī)治療有他?。?4.9% CrCl 阿托伐他汀治療： 12% CrCl5% CrCl, CV風險10%10% CrCl, CV風險18%5% CrCL, CV風險16%10% CrCl, CV風險27%TNTA 80 vs. A 10CHD二級預防(5年)31%A 10： 3.5 ml/min/ 1.73 m2A 80： 5.2 ml/min/ 1.73 m232% MCVE, p0.0003ALLIANCE

12、A 40 vs.常規(guī)治療CHD二級預防 (4.5年)24%A 40： 0.8 ml/min/1.73m2常規(guī)： 1.36 ml/min/1.73m228% CVE, p 0.02IDEALA 80 vs. 辛伐 20-40CHD二級預防(4.8年)26%CKD eGFR A 80： 5.21 ml/min/1.73m2辛伐： 4.30 ml/min/1.73m2, p=0.026 非CKD A 80： 0.35 ml/min/1.73m2 辛伐： 1.44 ml/min/1.73m2, P0.001MCE無差異, 任一CVE HR 0.84 p=0.021, 卒中下降33%, p=0.027A

13、: 阿托伐他汀；紅色三角：代表阿托伐他汀的變化，黑色三角：代表對照組的變化CARDS: Colhoun HM, et al. Am J Kidney Dis. 2009;54:810-819 GREACE: Athyros VG, et al. J Clin Pathol. 2004;57:728734. TNT: Shepherd J, et al. Clin J Am Nephrol. 2007;2:1131-1139 ALLIANCE: Koren M, et al, J Clin Lipidol. 2007;1:158 IDEAL: Holme I, et al. J InternMe

14、d. 2010;267: 567575.阿托伐他汀在腎功能不全者無需調整劑量National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180. GFR 20 mg/d的劑量應謹慎使用 不需調整 洛伐他汀中輕度腎病者劑量不需調整; 嚴重腎病者應謹慎使用;在這些患者，超過40mg的劑量未有研究 不需調整 氟伐他汀 不需調整 不需調整 不需調整 普伐他汀 嚴重腎病患者初始劑量5mg/d 不需調整 辛伐他汀GFR 30的患者初始劑量5 mg/d，但使用劑量不能超過10mg/d 不需調整瑞舒伐他汀 不需調整3090 不需調整 根據(jù)

15、GFR降低值調整 (mL/min/1.73 m2) 不需調整 阿托伐他汀1530CKD患者他汀治療劑量調整建議阿托伐他汀的腎臟安全性高從PLANET 到SATURNPLANET I and II: Atorvastatin beats rosuvastatin for protecting kidneys in diabetic and nondiabetic patients 對蛋白尿的影響： 阿托伐他汀顯著減少蛋白尿 對腎功能的影響（eGFR）： 阿托伐他汀優(yōu)于瑞舒伐他汀 PLANET I：進展性腎病+DM PLANET II：進展性腎病無DM阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒

16、伐他汀20/40mg12.6%5%5%24.6%10%10%P=0.033P=NSP=NSP=0.003eGFR改變 (mL/min)-8-6-4-20 PLANET I：進展性腎病+DM PLANET II：進展性腎病無DMP=0.01P=0.0002-3.7-7.291-2P=NSP0.032.713.301.74P=NSP=NSHeartwire JULY 5, 2010 Daniel M KellerDick de Zeeuw進一步指出他汀對腎臟的影響不是 “類效應”，研究結果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀確實對保護腎臟及腎功能方面有不同的影響基于目前的研究結果，PLANET研究者Dr.

17、 deZeeuw 建議“如果你考慮給這類患者使用他汀，你就不應給予瑞舒伐他汀治療”/viewarticle/724583PLANET I;II 結果提示：他汀的腎臟保護存在“異質性”用法用量：腎臟疾病無需調整劑量禁忌證：無腎臟禁忌證提示阿托伐他汀用法用量：重度腎功能損害的患者禁用本品的所有劑量不良反應：在接受本品的患者中觀察到蛋白尿（試紙法檢測），不到1%的患者在10mg和20mg治療期間的某些時段，蛋白尿從無或微量升高至+或更多，在接受40mg治療的患者中，這個比例約為3%禁忌：嚴重的腎功能損害的患者（肌酐清除率30ml/min）注意事項：在高劑量特別是40mg的患者中，觀察到蛋白尿（試紙法

18、）藥代動力學：10%經(jīng)腎臟排泄，與健康志愿者相比，嚴重腎功能損害（肌酐清除率3ULN2.1%2.8%AST3ULN1.9%2.1%2012亞洲人群他汀安全性數(shù)據(jù) 2012年第23屆“長城會”公布了一項他汀類藥物在亞洲人群中的最新安全性研究：綜合回顧77,949名患者的58項阿托伐他汀大型臨床研究發(fā)現(xiàn)，各治療劑量(每天10-80毫克)的阿托伐他汀對于亞洲患者的安全性與歐美患者一致（無人種差異）阿托伐他汀強大的臨床獲益+穩(wěn)妥的安全性“Atorvastatin has superior lipid-lowering effects dosage to dosage, with results from 44 studies indicating that atorvastatin has a safety profile comparable to other drugs of this class. Because of its superio