第十三章-抗癲癇藥和抗驚厥藥

1、第十三章-抗癲癇藥和抗驚厥藥第一節(jié) 抗癲癇藥概述癲癇是由多種原因引起的腦神經元異常高頻放電并向周圍擴散而出現(xiàn)的大腦功能失調綜合征。其具有突發(fā)、短暫、反復發(fā)作的特點。由于異常放電神經元所在部位（病灶）和擴散范圍不同，臨床就表現(xiàn)為不同的運動、感覺、意識和植物神經功能紊亂的癥狀。由此可將癲癇分為以下幾型：1強直-陣攣性發(fā)作（大發(fā)作） 病人突然意識喪失，跌倒在地，全身抽搐。持續(xù)數(shù)分鐘/次。一次癲癇發(fā)作持續(xù)30min以上或大發(fā)作頻繁，間歇期短，患者持續(xù)昏迷，則稱為癲癇持續(xù)狀態(tài)。2失神性發(fā)作（小發(fā)作） 突然神志喪失，動作中斷，但不跌倒在地，也無抽搐。持續(xù)530秒鐘/次。3復雜部分性發(fā)作（精神運動性發(fā)作）

2、主要表現(xiàn)為陣發(fā)性精神失常，伴有無意識的動作。數(shù)分數(shù)日/次。4單純部分性發(fā)作（局部性發(fā)作） 表現(xiàn)為一側面部或肢體感覺異常或肌肉抽搐。5肌陣攣性發(fā)作 突然、短暫、快速的肌肉收縮，可遍及全身，也可局限于面部、軀干或四肢。對癲癇患者的主要治療方法是長期服用抗癲癇藥物以控制癥狀；若治療得當，可使60%患者的發(fā)作完全控制，25%患者可得到明顯改善。目前認為多數(shù)癲癇患者腦部存在局部病灶，其中大量N元突然同時去極化，產生高頻率、同步化、爆發(fā)式的放電，擴散至病灶周圍正常腦組織，使其廣泛興奮，導致腦功能突然短暫失常，因而出現(xiàn)癲癇發(fā)作。 正常腦細胞異常高頻放電病灶正常腦細胞異常高頻放電病灶藥物制止或減輕癲癇發(fā)作的方

3、式有兩種：一是作用于病灶N元，減少其過度放電；二是作用于病灶周圍正常腦組織，防止異常放電的擴散。上述效應的基礎可能與增強腦內GABA介導的抑制作用有關；也可能與干擾Na+、Ca2+、K+等通道有關，如苯妥英鈉。目前常用的抗癲癇藥，大多數(shù)是通過后一種方式而發(fā)揮作用的。常用抗癲癇藥一、苯妥英鈉（phenytoin sodium，大侖?。┧巹訉W吸收 慢且不規(guī)則，不同制劑的生物利用度顯著不同，且有明顯的個體差異。分布 脂溶性高，易透過血腦屏障，腦中濃度高。可在脂肪、肌肉、肝等組織中儲存，血漿蛋白結合率90%。代謝 主要經肝藥酶羥化代謝。常用劑量時個體差異較大，應進行血藥濃度監(jiān)測。由于本藥呈強堿性（pH

4、為），刺激性大，故不宜肌內注射。癲癇持續(xù)狀態(tài)時可作靜脈注射。作用和用途 1抗癲癇 強而慢，除失神性發(fā)作（小發(fā)作）外，對其他類型均有效強直-陣攣性發(fā)作為首選藥。復雜部分性發(fā)作及單純部分性發(fā)作有效，失神性發(fā)作無效（由于興奮小腦，可誘發(fā)）作用機制：作用機制:苯妥英鈉可降低細胞膜對Na+、Ca2+的通透性，抑制Na+、Ca2+內流，從而穩(wěn)定膜電位，阻止癲癇病灶異常放電的擴散而達到治療。這種作用除與其抗癲癇作用有關外，也是其治療三叉神經痛等中樞疼痛綜合征和抗心律失常的藥理作用基礎。產生膜穩(wěn)定作用的機制可以概括為以下三點：1）阻滯電壓依賴性鈉通道 使鈉依賴性動作電位不能形成。這也是本品抗驚厥的主要機制。2

5、）阻滯電壓依賴性鈣通道 治療濃度的苯妥英鈉能選擇性阻斷L（longlasting）型和N（neuronal）型Ca2+通道，但對哺乳動物丘腦神經元的T（transient）型Ca2+通道無阻斷作用，這可能是其治療失神性發(fā)作無效的原因。3）對鈣調素激酶系統(tǒng)的影響 Ca2+的第二信使作用是通過Ca2+-受體蛋白-鈣調素及其耦聯(lián)的激酶系統(tǒng)介導的。本品通過抑制鈣調素激酶的活性，影響突觸傳遞功能；通過抑制突觸前膜的磷酸化過程，使Ca2+依賴性釋放過程減弱，減少谷氨酸等興奮性神經遞質的釋放；抑制突觸后膜的磷酸化，可減弱遞質與受體結合后引起的去極化反應，加上對Ca2+通道的阻斷作用，共同產生穩(wěn)定細胞膜作用。

6、高濃度還能抑制神經末梢對GABA的攝取，誘導GABAA受體增生，因此間接增強GABA的作用，使Cl-內流而致超極化，抑制高頻放電。2治療中樞疼痛綜合征（抗外周神經痛） 使疼痛減輕、發(fā)作次數(shù)減少甚至消失。（機理：膜穩(wěn)定作用）3抗心律失常 室性，特別是強心苷中毒所致室性心律失常（首選）。不良反應 1胃腸反應 食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛等，飯后服可減輕（強堿性（），局部刺激大）2牙齦增生 多見于青少年和兒童，發(fā)生率20%。注意口腔衛(wèi)生，經常按摩牙齦可以減輕 3神經系統(tǒng)反應 急性中毒主要影響小腦-前庭功能：血藥濃度20g/ml時可出現(xiàn)眩暈、共濟失調、眼球震顫、復視等。50g/ml以上出現(xiàn)嚴重昏睡甚至昏

7、迷4造血系統(tǒng) 長期服用可致葉酸吸收及代謝障礙，發(fā)生巨幼紅細胞性貧血 甲酰四氫葉酸治療5過敏反應 2%5% 皮疹、藥熱、粒細胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血，偶見肝壞死。長期用藥時，應定期作血常規(guī)及肝功能檢查，發(fā)現(xiàn)異常，即應停藥6其他誘導肝藥酶，加速VD代謝 低血鈣 偶見女性多毛，男性乳房增大致畸（如腭裂）久用驟?？芍掳d癇發(fā)作加劇，甚至誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài).過快房室傳導阻滯、BP、心肌抑制 . 久用二、其他抗癲癇藥苯巴比妥（phenobital，魯米那）藥理作用抗癲癇 抑制病灶的異常高頻放電并阻止病灶異常放電向周圍組織的擴散。 作用于GABAA受體，增加GABA介導的Cl-內流，導致膜超極化，降低

8、膜的興奮性，增強GABA功能；阻斷突觸前膜Ca2+的攝取，減少Ca2+依賴性的神經遞質（NA，ACh和谷氨酸等）的釋放；此外在較高濃度時也阻斷Na+和Ca2+（L和N）通道。具起效快、療效好、毒性小、價廉等優(yōu)點臨床應用強直-陣攣性發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài) 效佳復雜部分性發(fā)作也有效失神性發(fā)作無效因其中樞抑制作用明顯，均不作為首選藥，在控制癲癇持續(xù)狀態(tài)時，臨床更傾向于用戊巴比妥鈉靜脈注射。撲米酮（primidone，撲癇酮，去氧苯比妥）化學結構和苯巴比妥相似。其活性代謝產物為苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。與苯妥英鈉和卡馬西平合用有協(xié)同作用，與苯巴比妥合用無意義。本品與苯巴比妥相比無特殊優(yōu)點，且價格較貴，只用

9、于其他藥物不能控制的患者。對單純部分性發(fā)作和強直-陣攣性發(fā)作的療效優(yōu)于苯巴比妥；但對復雜部分性發(fā)作的療效不及卡馬西平和苯妥英鈉。乙琥胺（ethisuximide） 口服吸收迅速。僅對失神性發(fā)作（小發(fā)作）有效，其療效雖稍遜于氯硝西泮，但副作用及耐受性的產生較少，故為防治失神性發(fā)作的首選藥。 作用與選擇性阻斷丘腦神經元T型Ca2+通道有關。常見副作用為胃腸反應（食欲不振、惡心、嘔吐等），其次為中樞神經系統(tǒng)癥狀（嗜睡、眩暈等），偶見嗜酸性粒細胞減少和粒細胞缺乏癥。苯二氮卓類地西泮 癲癇持續(xù)狀態(tài)首選（iv）。靜脈注射見效快，安全性較大。但偶可引起呼吸抑制，宜緩慢注射（1mg/min）。硝西泮 主要用于

10、失神性發(fā)作，特別是肌陣攣性發(fā)作及嬰兒痙攣有較好療效。氯硝西泮 各型癲癇都有效，尤以對失神性發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作、幼兒痙攣尤佳。氯硝西泮丙戊酸鈉 誘發(fā)失神發(fā)作持續(xù)狀態(tài)氯巴占（氧異西泮） 可用于治療對其他抗癲癇藥無效的各種癲癇發(fā)作，尤其對失神性發(fā)作和肌陣攣性發(fā)作療效突出。不良反應少。丙戊酸鈉（sodium valproate） 藥理作用廣譜抗癲癇抑制Na+通道，減弱T型Ca2+電流增加GABA含量 增強腦內谷氨酸脫羧酶活性，抑制GABA轉氨酶，從而使GABA合成增加，降解減少，并能提高突觸后膜對GABA的反應性，從而增強GABA能神經突觸后抑制作用，阻止異常放電的擴散。臨床應用各種類型癲癇失神性發(fā)作

11、 優(yōu)于乙琥胺，但肝毒性，仍首選乙琥胺。強直-陣攣性發(fā)作（大發(fā)作） 不及苯妥英鈉和苯巴比妥強直-陣攣性發(fā)作+失神性發(fā)作 首選藥復雜部分性發(fā)作（精神運動性發(fā)作） 療效近似卡馬西平難治性癲癇 也有一定療效。不良反應 輕微而短暫治療早期多見惡心、嘔吐、嗜睡、震顫和脫發(fā)等，嚴重毒性為肝臟損害，用藥期間定期檢查肝功能?？R西平 （carbamazepine，酰胺咪嗪）作用及應用1抗癲癇 安全、有效、廣譜 阻滯神經細胞膜鈉通道和鈣通道，Na+、Ca2+內流，穩(wěn)定細胞膜，抑制病灶高頻放電并阻止放電的擴散復雜部分性發(fā)作首選，強直-陣攣性發(fā)作和單純部分性發(fā)作也有效（首選藥物之一）。2抗外周神經痛 對三叉神經痛和舌

12、咽神經痛療效優(yōu)于苯妥英鈉3抗躁狂、抑郁 可用于治療鋰鹽無效者，或與鋰鹽合用治療躁狂癥。不良反應1用藥早期可出現(xiàn)頭昏、眩暈、惡心、嘔吐和共濟失調等。也可有皮疹和心血管反應。一般不需停藥，一周左右逐漸消退。2少見而嚴重的不良反應：骨髓抑制（再障、粒細胞減少、血小板減少），肝損害。奧卡西平（oxcarbazepine）2000年獲FDA批準。其作用與阻斷電壓依賴性Na+通道有關，穩(wěn)定細胞膜抑制放電，降低突觸傳遞的興奮性，還可使K+內流增加，療效與卡馬西平類似，不良反應較少。氟桂利嗪（flunarizine）為雙氟化哌叮衍生物，是強效鈣拮抗藥，近年來發(fā)現(xiàn)它具有較強的抗驚厥作用，對多種動物癲癇模型均有不

13、同程度的治療作用。臨床適用于各型癲癇，尤其對單純部分性發(fā)作、強直-陣攣性發(fā)作效果好。本品的抗驚厥作用機制除與阻斷T型和L型Ca2+通道有關外，還能選擇性阻斷電壓依賴性Na+通道。本藥是一種安全有效的抗癲癇藥，常見不良反應為困倦和體重增加?？拱B靈（antiepilepsirin）為桂皮酰胺類，是我國合成的抗癲癇藥，治療癲癇已有近20年歷史。本品為廣譜抗癲癇藥，對各型癲癇均有不同程度的療效，對強直-陣攣性發(fā)作效果明顯。其作用機制可能與升高腦內5-HT含量有關。長期服用未見肝、腎和造血系統(tǒng)毒性作用。拉莫三嗪（lamotrigine）本品口服吸收完全，生物利用度為100%。達血藥濃度高峰，肝代謝，腎排

14、泄，t1/2約24h。該藥可阻斷電壓-使用-依賴性Na+通道，并減少谷氨酸的釋放，從而阻止病灶異常放電。主要用于癲癇單純部分性、復雜部分性及失神性發(fā)作。常見不良反應為惡心、頭痛、視物模糊、眩暈和共濟失調等?？R西平、苯妥英鈉和撲米酮可加速拉莫三嗪的消除。丙戊酸鈉可減慢本品代謝。托吡酯（topiramate）為磺酸基取代的單糖衍生物，是1995年上市的新型廣譜抗癲癇藥。本品可抑制電壓依賴性Na+通道；提高GABA激活GABAA受體的頻率，增加GABA誘導的Cl-內流；通過興奮性氨基酸的AMPA亞型受體抑制谷氨酸介導的興奮作用。主要用于單純部分性發(fā)作和強直-陣攣性發(fā)作，尤其可作為輔助藥物治療難治性

15、癲癇。口服易吸收，主要原形由腎排出。常見的不良反應為中樞神經系統(tǒng)癥狀，動物實驗有致畸報道，孕婦慎用。抗癲癇藥的臨床用藥原則1根據癲癇類型選藥 1）強直-陣攣性發(fā)作（大發(fā)作）首選苯妥英鈉或卡馬西平2）失神性發(fā)作（小發(fā)作）首選乙琥胺3）單純部分性發(fā)作（局部性發(fā)作）首選卡馬西平4）復雜部分性發(fā)作（精神運動性發(fā)作）首選卡馬西平或苯妥英鈉5）肌陣攣發(fā)作首選丙戊酸鈉6）癲癇持續(xù)狀態(tài)首選地西泮.7）嬰兒痙攣氯硝西泮8）混合型聯(lián)合用藥2用量因人而異 從小量開始，直至能控制發(fā)作而不出現(xiàn)嚴重不良反應為度3治療過程中，一般切勿突然停藥或隨意換藥，必須換用他藥時，應在原藥的基礎上加用新藥，待發(fā)揮療效后，漸撤原藥。4堅

16、持長期用藥 一般應持續(xù)至完全無發(fā)作達34年之久，然后逐漸減量停藥（強直-陣攣性發(fā)作減藥過程至少1年，失神性發(fā)作6個月）5用藥期間應注意藥物的毒副反應并定期進行必要的檢查表9-2 抗癲癇藥總結表 藥 物作 用 用 途主要不良反應苯妥英鈉阻滯Na+通道和Ca2+通道，增強GABA抑制效應。除失神發(fā)作外的各型癲癇，尤適用于大發(fā)作和部分性發(fā)作。外周N痛。心律失常。胃腸道反應，牙齦增生，粒細胞缺乏，再障，致畸?？R西平與苯妥英鈉相似。同上。對外周N痛的療效優(yōu)于苯妥英鈉。頭昏共濟失調，剝脫性皮炎，再障，多動。苯巴比妥與苯妥英鈉相似。除失神發(fā)作以外的所有各型癲癇。中樞抑制，眩暈，共濟失調，造血障礙。撲米酮乙

17、琥胺機制未明小發(fā)作常用藥。對其他類型發(fā)作無效。眩暈,嗜睡,胃腸道反應,粒細胞缺乏,再障。丙戊酸鈉阻滯Na+通道，抑制GABA代謝酶各型癲癇胃腸道反應，肝臟損害，共濟失調，致畸。苯二氮卓類地西泮增強GABA抑制作用，使神經元超極化癲癇持續(xù)狀態(tài)首選藥。靜脈注射偶可致呼吸抑制。硝西泮肌陣攣性癲癇，不典型小發(fā)作，嬰兒痙攣。嗜睡，頭昏，共濟失調。氯硝西泮氯巴占各型癲癇，尤其用于不典型小發(fā)作，失神小發(fā)作，肌陣攣發(fā)作。啫睡，共濟失調，白細胞減少，行為障礙。 艸第二節(jié) 抗驚厥藥驚厥是由高熱、子癇、破傷風、癲癇大發(fā)作和中樞興奮藥中毒引起的中樞神經系統(tǒng)過度興奮，全身骨骼肌不自主地強烈收縮綜合征。常用抗驚厥藥有巴比

18、妥類、苯二氮 類和水合氯醛等藥物；硫酸鎂注射給藥也有抗驚厥作用。 艸 卓 硫酸鎂（magnesium sulfate）鎂是細胞內重要的陽離子，在神經沖動的傳遞和神經肌肉應激性的維持方面基本上是一抑制性離子。血漿中Mg2+低于正常值（）時，出現(xiàn)神經及肌肉組織的興奮性升高，而Mg2+濃度升高時，可致中樞抑制和肌肉松弛。 Mg2+的這種作用可被Ca2+所對抗。作用、用途 導瀉 用于排除腸內毒物及驅蟲導瀉 利膽 用于慢性膽囊炎，膽石癥等 抗驚厥 Mg2+ 中樞（-） 阻斷N-M 傳導（Ca2+- Mg2+拮抗）注射 用于各種驚厥，尤其是子癇 中樞（-） Mg2+ 降壓 心（-） 快、強、短、可靠 血管直接擴張 安全范圍小 用于高血壓危癥、妊娠中毒癥局部外用 50%高滲溶液濕敷 消炎消腫 口服中毒與解救靜注過量過快 中樞（-） BP劇、肢體 N-M阻斷 癱瘓、各種反射 心（-） 消失、呼吸（-） 人工呼吸 并緩慢靜注鈣劑（氯化鈣或葡萄糖酸鈣）腱反射消失是呼吸抑制的先兆，連續(xù)注射過程中應經常檢查腱反射。 教學病例110歲男童，因癲癇大發(fā)作服用苯巴比妥治療一年。為提高療效，3天前停用苯巴比妥，而改用苯妥英鈉日，結果出現(xiàn)癲癇發(fā)作加重。產生此現(xiàn)象的原因可能是什么？2患兒，女，3歲