艾滋病的抗病毒治療講座

1、艾滋病的抗病毒治療講座 截止到2007年10月31日，中國累計報告HIV感染者和AIDS患者:223501例 AIDS患者:62838例 死亡人數(shù)：22205例 HIV自然史Source: Fauci, A., Pantaleo, D., Stanley S., Weismann, D. Annals of Internal Medicine 124: 6754-3, 1996周年CD4+T淋巴細胞數(shù)(cells/mmm3)HIV/RNA Copies /ml血漿1071061051041031020 3 6 9 121 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11120011001000900

2、8007006005004003002001000原發(fā)感染急性HIV綜合征病毒播散淋巴器官種植無癥狀HIV感染期全身性癥狀機會性感染死亡艾滋病分期 一、急性HIV感染 HIV進入機體3-6周后，10-15% 患者發(fā)熱，關(guān)節(jié)痛、皮疹、淋巴結(jié)腫大，3-12天后癥狀自行消失。二、無癥狀感染期（潛伏期）2-10年三、有癥狀HIV感染多處淋巴結(jié)大，可有發(fā)熱，體重減輕，腹瀉、肝脾大、肺炎、復(fù)發(fā)性帶狀皰疹等。四、艾滋?。ˋIDS） WHO臨床分期WHO 臨床1期無癥狀WHO 臨床2期 輕度疾病WHO 臨床 3期中度疾病WHO 臨床 4期 嚴重疾病(艾滋病)體重無體重減輕體重減輕 5-10%體重減輕 10%H

3、IV消耗性綜合癥癥狀無癥狀或只有:持續(xù)性全身性淋巴結(jié)病唇緣疼痛或破裂 (口角唇炎)瘙癢性皮疹 (脂溢性皮炎或 癢疹)復(fù)發(fā)的上呼吸道感染如竇炎或耳炎復(fù)發(fā)的口腔潰瘍口腔鵝口瘡 毛發(fā)樣黏膜白斑超過1個月的:-腹瀉-陰道念珠菌病-無法解釋的發(fā)熱-最近一年內(nèi)的肺結(jié)核食管鵝口瘡1月 單純皰疹性潰瘍 (5x/yr)淋巴瘤Kaposi肉瘤侵襲性腦瘤肺孢子蟲肺外結(jié)核隱球菌性腦膜炎HIV腦病弓形蟲腦病CMV (神經(jīng)系統(tǒng)損害影響自理能力，不是由其他原因引起，ART治療后可以改善）CD4淋巴細胞計數(shù)帶狀皰疹結(jié)核口腔念珠菌病肺孢子蟲肺炎食管念珠菌病帶狀皰疹弓形體隱球菌 治 療 高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（雞尾酒療法） hig

4、hly active antiretrovirus therapy (HAART) 抑制病毒，增加免疫細胞數(shù)量及功能，延長 生命。 不能根除病毒; 毒副作用;病毒耐藥發(fā)明艾滋病“雞尾酒療法”的科學(xué)家何大一抗HIV藥物的分類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 NRTI：核苷酸類 -d4T、ddI、3TC、AZT、ABC NNRTI：非核苷酸類 -NVP、EFV蛋白酶抑制劑(PI)： -IDV、LPV、RTV、SQV、NFV融合阻斷劑：T20HIV在CD4細胞內(nèi)的復(fù)制周期國內(nèi)現(xiàn)有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒（Antiretrovirus,ARV）藥物介紹佳息患藥物圖片開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的指征和時機臨床分期CD4細胞計數(shù)（個/mm3

5、）推薦意見急性感染期無論CD4細胞計數(shù)為多少建議治療WHO臨床分期I,II期 350/mm3，無論血漿病毒載量的值為多少定期復(fù)查，暫不治療200350/mm3之間出現(xiàn)以下情況之一即進行治療：1）CD4細胞1年內(nèi)下降大于30%或CD4細胞數(shù)絕對數(shù)下降超過100/mm3；2）血漿病毒載量 100，000/mL；3)患者具有治療意愿，可保證良好依從性開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的指征和時機臨床分期CD4T淋巴細胞計數(shù)推薦意見任何分期CD4200/mm3治療WHO臨床分期III期任何CD4T淋巴細胞計數(shù)水平建議治療WHO臨床分期IV期任何CD4T淋巴細胞計數(shù)水平治療如果無法檢測CD4細胞數(shù)并且出現(xiàn)臨床癥狀的時

6、候，淋巴細胞總數(shù)1200/mm3 時可以開始ART。在開始進行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療前，如果病人存在嚴重的機會性感染，應(yīng)控制感染后，再開始治療。抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的原則多藥聯(lián)合治療通過病毒載量和CD4細胞監(jiān)測疾病進展隨意停藥或漏服會迅速誘發(fā)病毒耐藥必須認真考慮藥物間的相互作用應(yīng)該認真監(jiān)測藥物毒副作用常用的組合2種NRTIs+1種NNRTIs2種NRTIs+1種PI3種NRTIs中國ARV治療項目ARV初期治療方案首選AZT + 3TC + NVPD4T + 3TC + NVPDDI + 3TC + NVP可替換的AZT + DDI + NVPD4T + DDI + NVP只在沒有其他可選方案時使用如果

7、有EFV，并能確保堅持供應(yīng)，用EFV替代NVP組合一組合二組合四組合三NNRTI可互換，不同用抗HIV治療的注意事項（1）治療前簽署知情同意書治療前后應(yīng)作全面體檢了解心、肺、肝、腎功能及血液情況 (紅細胞、白細胞、淋巴細胞和血小板計數(shù))有條件者應(yīng)測CD4、CD8，及血HIV載量 治療對象的觀察項目免疫功能：CD4、CD8血常規(guī)：WBC（N、L），RBC，Hb,PLT腎功能：BUN，Cr肝功能：ALT，AST，TBi血淀粉酶：AMY胸片/透視，B超，EKG病毒載量抗HIV治療的注意事項（1）必須聯(lián)合治療否則 HIV可在短期內(nèi)產(chǎn)生耐藥性， 并可對其他ARV耐藥（交叉耐藥）， 導(dǎo)致抗 HIV治療無效

8、！ 可能導(dǎo)致HIV的加速傳播！抗HIV治療的注意事項（2）AZT與d4T體外有拮抗作用，不能合用。抗癆藥降低 ARV作用，增加肝毒性， 不應(yīng)同用。一般應(yīng)先抗癆，后抗HIV。絕 不 能 同 用HIVTB病人的抗病毒治療CD4計數(shù)（個/mm3）治療意見350抗結(jié)核治療,并繼續(xù)監(jiān)測CD4200-350完成結(jié)核治療后再開始抗病毒治療 200治療結(jié)核兩個月后即開始抗病毒治療不明先抗結(jié)核治療，如出現(xiàn)艾滋病癥狀，應(yīng)在治療結(jié)核兩個月后開始抗病毒治療 任意CD4水平 對于肺外結(jié)核，如果結(jié)核治療能夠耐受（兩周至兩個月），應(yīng)立即抗病毒治療堅持按時足量服藥的重要性漏服劑量5%，6個月療效降低20%漏服劑量5%10%，

9、6個月療效降低55%漏服劑量30%，6個月療效降低82%依從性（Compliance with treatment)幫助病人準備開始 ART(1)ART可以挽救病人的生命但是需要得到病人終生接受治療的承諾。這些藥物并不能治愈艾滋病。這些藥物也不能防止你將HIV傳播給其他人。幫助病人準備開始ART (2)依從性無間斷地服用醫(yī)生所開的ART藥物。漏服 藥物，可能導(dǎo)致治療的失敗。 如果病人忘記了服藥，不要一次服用兩次的劑量。患者必須服用足夠的劑量。制定一個定期復(fù)診的時間表。告訴病人你的聯(lián)系方式或有關(guān)服藥依從性的咨詢方法或 努力形成一個支持病人的團體。（Peer support group）如果病人允

10、許，同時培訓(xùn)病人的家庭和朋友有關(guān)依從性的問題。核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的特點通用名齊多夫定zidovudine(AZT,ZDV)劑型100mg膠囊300mg片劑服用方法200mg Tid或300mg BD食物影響進食不影響服藥不良反應(yīng)骨髓抑制：貧血或白細胞減少其它：頭痛、失眠、神經(jīng)衰弱、乳酸性酸中毒和嚴重肝脂肪變性核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的特點通用名去羥肌苷didanosine(ddI)劑型25,50,100,150,200mg咀嚼/分散片 100,167,250mg散劑服用方法60kg:200mg Bid(咀嚼片），250mg bid （散劑）或400mg qd（片或膠囊）60kg:125mg bi

11、d （咀嚼片）或167mgbid（散劑） 250mg qd（片或膠囊）食物影響飯前半小時或飯后2小時服，避免過量飲酒不良反應(yīng)胰腺炎、外周性神經(jīng)病、惡心、腹瀉、乳酸性酸中毒合并肝脂肪變性核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的特點通用名司他夫定Stavudine (d4T)劑型15，20，30，40mg膠囊服用方法60kg:40mg每日兩次25%，應(yīng)將AZT換成d4T。貧血貧血在HIV/AIDS的患者中很常見,尤其是基線CD4較低的病人。 貧血的常見原因為：HIV，機會性感染，飲食不良和藥物貧血的患者可以表現(xiàn)出以下癥狀：無力，面色蒼白，呼氣性呼吸困難，頭昏眼花，頭痛和感覺不適 急性肝炎NVP常見，EFV少見AZT

12、罕見， DDI， D4T 200，則停止ART；當ALT和癥狀緩解后，再重新開始ALT400或出現(xiàn)黃疸伴淤斑，則停用所有ARV藥物所有ART藥物停用直至癥狀緩解永遠禁用NVP特殊情況肝病開始抗病毒治療前檢測肝功能如果ALT400，向?qū)＜艺埥倘绻鸄LT200，確定增高的原因(HCV， HBV， HAV， TCM)開始ART并監(jiān)測ALT如不能確定ALT異常原因，暫緩ART治療肝毒性 和 NVP在下列情況下，應(yīng)特別小心：CD4計數(shù)250的女性和 CD4計數(shù)400的男性 發(fā)生急性肝壞死和肝衰竭的風險更高嚴重周圍神經(jīng)病DDI， D4T， 3TC 可以出現(xiàn)疼痛，麻刺感，手或腳麻木；末梢感覺喪失，輕度肌無力

13、和反射消失停用可疑的NRTI，并轉(zhuǎn)換為沒有神經(jīng)毒性的其他NRTIs(如ZDV， ABC)癥狀通常在2-3周內(nèi)緩解，但也可以持續(xù)較長時間乳酸酸中毒與高乳酸血癥及線粒體功能紊亂有關(guān)乳酸、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、脂肪酶、淀粉酶均升高可有腹痛，食欲下降，惡心，嘔吐，乏力，腹脹，肌痛，感覺異常，呼吸急促，血壓治療：停用NRTIs； 給氧； VitB1，B2 碳酸氫鈉+補鉀（不可用乳酸鈉） 透析嚴重皮疹 (Stevens-Johnson 綜合癥)NVP， EFV通常發(fā)生在開始治療后2-4周紅斑， 地圖樣丘疹， 融合的，絕大多數(shù)出現(xiàn)在軀體和胳膊上，可以有點癢，可以伴或不伴發(fā)熱 致命性 Stevens-Joh

14、nson 綜合癥或中毒性表皮壞死松解癥已經(jīng)有報道，用NVP的患者中03%的個體可以發(fā)生嚴重皮疹 (Stevens-Johnson 綜合癥) (2)停用所有ARVs直至癥狀緩解伴有全身癥狀的皮疹患者，永遠停用NVP，如發(fā)熱， 有黏膜損害的嚴重皮疹，或Stevens-Johnson 綜合癥或中毒性表皮壞死松解癥一旦皮疹緩解，轉(zhuǎn)換為其他級別的藥物 如果皮疹為中度(不是很嚴重)，沒有黏膜或全身癥狀，在皮疹緩解后，可以考慮在NNRTI類藥物間轉(zhuǎn)換 (如將 NVP替換為EFV)HIV相關(guān)的形態(tài)學(xué)改變脂肪重新分布脂肪堆積（脂肪性肥大）頸背部肥大腰圍；腰臀比率失調(diào)乳房肥大脂肪丟失（脂肪萎縮）面部脂肪丟失手足皮

15、下脂肪丟失臨床結(jié)果頸痛憂慮：害怕被識別出患有HIVCarr A et al. 9th CROI, Seattle, 2002, abstract 31; others產(chǎn)生耐藥性的原因每天產(chǎn)生100 億個病毒顆粒逆轉(zhuǎn)錄過程中錯配率非常高第10,000個循環(huán)中就會發(fā)生一次失誤從而每天都會產(chǎn)生各種單一突變，以及許多配對突變所以,單一突變即可誘發(fā)耐藥性的藥物對于如此高速的突變是非常脆弱的 ，如 3TC、NVP、EFV。在ARV治療中HIV株的選擇性耐藥沒有治療沒有充分抑制的治療敏感的病毒株高復(fù)制能力低耐藥的病毒株低復(fù)制能力高耐藥的病毒株高復(fù)制能力Source: Luis Soto防止進展性耐藥的重要性

16、當HIV復(fù)制被抑制或者病毒載量被減少到不能檢測到的水平的情況下，耐藥性的產(chǎn)生機率就要小的多解決耐藥性的最好辦法是預(yù)防使依從性和藥物水平達到最優(yōu)化始終堅持按時按量服藥不同藥物和不同類型藥物產(chǎn)生耐藥性的時間不同數(shù)小時至數(shù)天：NNRTIs如NVP數(shù)周至數(shù)數(shù)月；NRTIs及PIs將來：應(yīng)用耐藥性檢測換藥的指征一、ARV治療失?。?1）HAART 8周后，病毒載量比原水平降低小于1 log c/ml或HAART 6個月后，血漿中仍可檢測出病毒； 2）血漿中病毒載量達到“測不出”的水平后又出現(xiàn)反跳； 3） CD4+ 計數(shù)不升高或下降到低于治療前的水平。 4）患者仍反復(fù)出現(xiàn)機會性感染和/或HIV相關(guān)性疾病。

17、二、出現(xiàn)ARV藥物的嚴重毒副作用： 如骨髓抑制、胰腺炎、重癥皮疹、高脂血癥、嚴重的 肝功能異常等。換藥的原則 一、治療失敗的換藥原則1）根據(jù)耐藥試驗結(jié)果進行分析后，對出現(xiàn)耐藥的藥物進行更換；2）無法進行耐藥試驗，在可能的條件下應(yīng)更換所有的治療藥物。二、因藥物毒副作用換藥的原則和方案（以我國現(xiàn)有藥物為基礎(chǔ)）治療藥物主要的毒副作用（換藥的原因）可更換的藥物AZT骨髓抑制作用、嚴重的胃腸道反應(yīng)d4Td4T外周神經(jīng)炎、胰腺炎AZT脂肪丟失或脂肪重新分布ABCNVP嚴重的肝損害EFV重癥（非致命性的皮疹）EFV致命性的皮疹（高敏反應(yīng)）IDVEFV中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性NVP如何停藥教育患者在沒有咨詢醫(yī)生前不要停用ARVs當停用ARVs時考慮半衰期和耐藥性 - EFV和NVP的半衰期是25-55小時 - NRTIs的半衰期是1-7小時當停用包含NVP或EFV的治療方案前，在停用NRTIs前5-7天停用NNRTI密切監(jiān)測CD4計數(shù)HIV感染導(dǎo)致死亡美國, 1980-2000年1995死亡高峰51，0002000年死亡15，00080,00060,00040,00