闡述糖尿病治療知識

1、闡述糖尿病治療知識主要內(nèi)容 診斷與分型 口服抗糖尿病藥治療 胰島素治療 糖尿病酮癥酸中毒糖尿病診斷新標準 1. 糖尿病癥狀+任意時間血漿葡萄糖水平11.1mmol/l(200mg/dl) 或2. 空腹血漿葡萄糖(FPG)水平7.0mmol/l(126mg/dl) 或3. 口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）中，2hPG水平 11.1mmol/l(200mg/dl)兒童的糖尿病診斷標準與成人一致診斷新標準的解釋 糖尿病診斷是依據(jù)空腹、任意時間或OGTT中2小時血糖值 空腹指至少8小時內(nèi)無任何熱量攝入 任意時間指一日內(nèi)任何時間，無論上次進餐時間及食物攝入量 OGTT是指以75克無水葡萄糖為負荷量，溶于水

2、內(nèi)口服 (如用1分子結晶水葡萄糖，則為82.5克)口服OGTT試驗 早餐空腹取血(空腹8-14小時后），取血后于5分鐘內(nèi)服完溶于250-300ml水內(nèi)的無水葡萄糖75克（如用1分子結晶水葡萄糖，則為82.5克） 試驗過程中不喝任何飲料、不吸咽、不做劇烈運動，無需臥床 從口服第一口糖水時計時，于服糖后1小時、2小時取血（用于診斷可僅取空腹及2小時血）口服OGTT試驗試驗前3日每日碳水化合物攝入量不少于150克試驗前停用影響OGTT的藥物如避孕藥、利尿劑、-腎上腺能阻滯劑、苯妥因納、煙酸3-7天，服用糖皮質(zhì)激素者不作OGTT糖尿病診斷注意點 在無高血糖危象時，一次血糖值達到糖尿病診斷標準者必須在另

3、一日按診斷標準內(nèi)三個標準之一 復測核實。如復測未達糖尿病診斷標準，則需在隨防中復查明確 急性感染、創(chuàng)傷、循環(huán)或其他應激情況下可出現(xiàn)暫時血糖增高，不能依此診斷為糖尿病，須在應 激過后復查IGR（IFG及/或IGT）及糖尿病診斷標準 （靜脈血漿糖值）空腹血漿糖(mmol/l)2小時血漿糖(mmol/l)正常6.17.8IGRIFG 6.1-7.07.8IGT6.17.8-11.1IFG+IGT6.1-7.07.8-11.1糖尿病7.011.1糖尿病分型 臨床階段正常血糖正常糖耐量階段高血糖階段糖調(diào)節(jié)受損糖尿病 病因分型1型糖尿?。簝蓚€亞型2型糖尿病其他特殊類型糖尿病：八個亞型妊娠期糖尿病 起病急（

4、幼年多見）或緩（成人多見） 易發(fā)生酮癥酸中毒，需應用胰島素以 達充分代謝控制或維持生命 針對胰島細胞的抗體如ICA、IAA、GAD、IA-2常陽性 可伴其他自身免疫病如Graves病、橋本氏甲狀腺炎等1型糖尿病：自身免疫中介性（1A型） 酮癥起病，控制后可不需胰島素數(shù)月數(shù)年 起病時 HbA1c水平無明顯增高 針對胰島細胞抗體陰性 控制后胰島細胞功能不一定明顯減退1型糖尿病特發(fā)性（1B型）2型糖尿病 最多見：占糖尿病者中的90%左右 中、老年起?。航鼇砬嗄耆艘嚅_始多見 肥胖者多見：常伴血脂紊亂及高血壓 多數(shù)起病緩慢，半數(shù)無任何癥狀，在篩查中發(fā)現(xiàn) 發(fā)病初大多數(shù)不需用胰島素治療妊娠糖尿?。℅DM）

5、妊娠中初次發(fā)現(xiàn)的糖尿病（妊娠前已知有糖尿病者稱之為糖尿病合并妊娠） 75g OGTT中所見任何程度的糖耐量異常（DM/IGR） 產(chǎn)后6周需復查OGTT,重新確定診斷正常IFG或IGT糖尿病重新分型2型糖尿病的發(fā)生胰島素抵抗胰島素抵抗和高胰島素血癥但糖耐量正常胰島素抵抗和胰島素水平降低伴糖耐量低減2型糖尿病細胞功能障礙Adapted from Saltiel & Olefsky Diabetes 1996;45:16612 型糖尿病降糖治療單藥治療可控制FPG120mg/dL,HbA1C140mg/dL,HbA1C8%開始OHA聯(lián)合治療或胰島素補充治療聯(lián)合藥物治療或胰島素補充治療可控制繼續(xù)聯(lián)合藥

6、物治療或胰島素補充治療不足以控制開始胰島素替代治療非藥物措施不能控制開始口服單藥治療口服降糖藥分類促胰島素分泌劑磺脲類藥物:格列吡嗪 格列齊特（強1）：銳意寧，達美康，BI，亞莫利非磺脲類藥物:瑞格列奈 那格列奈 （強3）： 諾和龍，唐力雙胍類藥物:二甲雙呱 （強2），eg:格華止胰島素增敏劑:羅格列酮 吡格列酮（弱2）文迪雅，Actos （心臟副作用少）葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖 (弱1），eg: 拜糖平DPP4: Januvia (口服藥）GLP-1: Biettea口服降糖藥適應癥用于治療2型糖尿病飲食控制及運動治療，血糖控制不滿意者1型糖尿病與胰島素配合治療磺脲類藥物分類磺酰脲類分類第

7、一代甲磺丁脲 ( tolbutamide )氯磺丙脲 ( chlorpropamide )第二代格列苯脲 ( glibenclamide )格列奇特 ( gliclazide )格列吡嗪 ( glipizide )格列喹酮 ( gliquidone )第三代 格列美脲 ( glimepiride )磺脲類藥物藥代動力學化學成份 格列本脲 格列齊特 格列吡嗪 格列吡嗪 控釋片 格列喹酮 達峰時間 3-4 3-4 1-2 6-12 2-3 半 衰 期 6-12 6-12 2-4 2-4 3 維持時間 16-24 10-20 8-12 8-12 清除途徑 50%尿 50%糞便 60-70%尿 20%

8、糞便 90%尿 10%糞便 90%尿 10%糞便 5%尿 95%糞便 代謝物 代謝物有降糖作用 代謝物抑制 血小板聚集 降血脂 代謝物抑制 血小板聚集 降血脂 第三代磺酰脲類藥物 （格列美脲）所結合的SU受體部位是65KD亞單位（不是140KD亞單位），結合快、解離快降糖作用顯著、有效藥物劑量低刺激胰島素分泌作用輕，可延緩 細胞功能衰竭（在相同控制血糖條件下）低血糖事件發(fā)生率低對ATP-敏感的鉀通道的組織選擇性好增加體重不明顯胰外降糖作用明顯，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉組織的GLUT4的活性（數(shù)量）每日服藥一次，依從性好磺脲類藥物的副作用 磺脲類主要副作用為低血糖- 低血糖發(fā)生往往不象胰島

9、素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時間長，導致永久性神經(jīng)損害可能的心血管不良反應-有爭論 UGDP認為磺脲類藥物能關閉心肌細胞膜上ATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對缺血時的正常擴張反應諾和龍 模擬自然 恢復生理性胰島素分泌安全性及耐受性無腎毒性作用無嚴重低血糖不影響心肌細胞，對心血管無負面作用*無肝毒性作用胃腸道反應罕見不加速細胞功能衰竭* Diabetologia (2001) 44: 747-756雙胍類藥物種類苯乙雙胍二甲雙胍作用機理尚未完全闡明，包括減少肝臟葡萄糖的輸出促進外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化增加小腸葡萄糖的轉換雙胍類藥物作用機制胰 島 素 分 泌 減 少減少肝糖

10、輸出增加肌肉葡萄糖攝取雙胍類（二甲雙胍）藥物優(yōu)點降糖作用明顯，存在劑量效應關系 最小有效劑量 0.5g ，最佳劑量 2.0g ，最大劑量 2.5g治療劑量內(nèi)二甲雙胍很少誘發(fā)乳酸性酸中毒應用范圍廣泛，可用于IGT干預，肥胖、胰島素明顯高者為首選不增高血胰島素水平，不增加體重，可保護細胞具有調(diào)脂、抗凝作用雙胍類藥物副作用常見有消化道反應惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒多發(fā)于老年人，腎功能不全的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對多見胰島素增敏劑格列酮類的作用機制(1)高選擇性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 過氧化物酶增殖體激活受

11、體 )PPAR 為一組核轉錄因子，包括PPAR-、PPAR-、PPAR。其中PPAR-在肝臟、脂肪和肌肉組織中被發(fā)現(xiàn)。研究表明它是脂肪細胞分化、脂代謝穩(wěn)定和胰島素作用的重要調(diào)控子。TZD的常用劑量 藥物常用劑量 羅格列酮4-8 mg (1-2次/天) 吡格列酮 1545mg(1-2次/天） Rosiglitazone package insert處方時應與磺脲類藥物或胰島素合用噻唑烷二酮類(TZD)藥物的副作用頭痛、乏力、腹瀉與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。部分患者的體重增加?？杉又厮[，引起心衰可引起貧血和紅細胞減少-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖

12、-伏格列波糖-拜唐蘋: 抑制糖的分解延緩糖的吸收競爭性抑制糖苷酶減慢葡萄糖吸收入血使餐后血糖峰值降低干預IGTa -糖苷酶抑制劑（拜唐蘋）一線治療藥物肥胖或非肥胖糖尿病患者均適用降低餐后血糖作用比空腹血糖更強可與飲食、運動及其他降糖藥物聯(lián)合使用作用不會隨用藥時間推移而降低無嚴重的不良反應：對肝、腎無影響2型糖尿病實用目標和治療（第3版）亞太地區(qū)2型糖尿病政策組2002年5月口服藥物的聯(lián)合應用 聯(lián)合治療理論基礎 單一藥物治療療效逐年減退，長期效果差 聯(lián)合治療的目的 改善糖代謝，長期良好的血糖控制 保護 細胞功能，延緩其衰退 減輕胰島素抵抗 延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡 單一藥物不能滿意控制血糖

13、不同作用機理的藥物可以聯(lián)合，揚長避短 一般聯(lián)合應用2種藥物，必要時可用3種藥物 考慮費用效果因素2型糖尿病聯(lián)合療法的原則口服藥物的聯(lián)合應用 胰島素促分泌劑 （磺酰脲類、非磺酰脲類） -糖苷酶抑制劑雙胍類噻唑烷二酮類胰島素結構胰島素是由51個氨基酸組成的雙鏈多肽激素分子量為5734道爾頓A鏈：21氨基酸；B鏈：30氨基酸酸性，等電點為5.3不同物種的胰島素，氨基酸組成不同胰島素分泌和代謝基礎分泌：24 單位/天餐后分泌：2426 單位/天低血糖時 (血糖30mg/dl ):停止分泌內(nèi)源胰島素先進入肝臟,50%-60%在肝臟代謝;門脈血胰島素是外周動脈的2-3倍,靜脈的3-4倍半衰期:內(nèi)源胰島素5

14、分鐘, 靜脈注射外源胰島素20分鐘C肽 :5%在肝臟代謝;C肽半壽期:11.1 分鐘; C肽外周血濃度是胰島素的5倍胰島素分類胰島素分類：短效中效：經(jīng)過人工處理的胰島素：30/70，50/50胰島素類似物：速效胰島素：Noverapid, Homalog長效：Lantus, LevemirPremix(預混胰島素）：一般一日2針Basal bolus 使用：more intensive: 一日4針胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：2型糖尿病發(fā)病機理 胰島素 敏感性 胰島素 分泌大血管病變 30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10%100% 100% 2型 糖

15、尿病 糖耐量低減 出現(xiàn)胰島 素抵抗 正常糖代謝 Leslie RDG等，糖尿病發(fā)病的分子機制第22章，131156頁，1997）胰島素使用適應證1型糖尿病2型糖尿病口服藥無效者急性并發(fā)癥或嚴重慢性并發(fā)癥應激情況(感染,外傷,手術等)嚴重疾病(如結核病)肝腎功能衰竭妊娠糖尿病各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質(zhì)激素增多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等2型糖尿病何時要用胰島素?1）有急性并發(fā)癥如：酮癥酸中毒等。2）有嚴重慢性并發(fā)癥。3）創(chuàng)傷、大手術。4）肝、腎功能不全。5）妊娠期及哺乳期；6）口服磺脲類降糖藥繼發(fā)失效。7）經(jīng)飲食、運動、口服藥物治療后血糖仍不能達標者。8）顯著消瘦的病人。9）空服血糖高于

16、13.9mmol/L時。胰島素補充治療補充治療的適應證補充治療的方法在T2DM中使用睡前NPH的理論依據(jù)能減少夜間肝糖異生,降低空腹血糖中效胰島素的最大活性是在睡前（10 pm）用藥后的8小時，正好抵消在6:00-9:00之間逐漸增加的胰島素抵抗（黎明現(xiàn)象）最低的血糖水平常出現(xiàn)在病人醒來時（7 am），易于自我監(jiān)測血糖，避免出現(xiàn)低血糖依從性好，操作簡單、快捷胰島素補充治療的建議繼續(xù)使用口服降糖藥物晚10點后使用中效或長效胰島素初始劑量為0.2 IU/kg監(jiān)測血糖3日后調(diào)整劑量，每次調(diào)整量在2-4 IU空腹血糖控制在4-6 mmol/L(個體化)胰島素補充治療口服抗糖藥為基礎，聯(lián)合胰島素一般睡前

17、NPH FPG控制滿意后白天餐后血糖可以明顯改善為改善晚餐后血糖，考慮早餐前 NPH 聯(lián)合口服抗糖藥 每日2次胰島素注射, 可考慮停用胰島素促分泌劑胰島素補充治療轉換至替代治療外源胰島素用量接近生理劑量時改成替代治療先停用口服藥改為INS 替代治療INS替代后，日劑量需求大（IR 狀態(tài)）再聯(lián)合口服藥治療：如增敏劑，a糖苷酶抑制劑胰島素替代治療的注意點（1）替代治療：內(nèi)生胰島功能很差或存在口服藥治療禁忌證多使用基礎胰島素給藥及針對餐后高血糖的胰島素給藥聯(lián)合基礎胰島素設定：NPH:起效時間3小時，達峰時間6-8小時，持續(xù)時間14-16小時NPH睡前劑量設定要個體化，逐漸調(diào)至滿意劑量?；A量設置過小

18、：餐前血糖下降不滿意基礎量設置過大：可能造成夜間低血糖胰島素替代治療的注意點（2）替代治療要求： 餐前設定 基礎鋪墊好，餐前R不應過大 替代治療的胰島素日劑量： 應在生理劑量范圍。 過低，不利于血糖控制 過高，外源性高胰島素血癥，易發(fā)生低血糖及體重增加 替代治療方案（1）兩次注射/日兩次預混胰島素或自己混合短效中長效胰島素 優(yōu)點：簡單注意點： 1）早餐后2h血糖滿意時11Am左右可能發(fā)生 低血糖 2）午飯后血糖控制可能不理想，考慮加用口服藥，如a糖酶抑制劑或二甲雙胍， 3）晚餐前NPH用量過大，可能導致前半夜低血糖 4）晚餐前NPH用量不足，可導致FPG控制不滿意替代治療方案（2） 三次注射

19、早餐前 午餐前 晚餐前 R R R + NPH 接近生理狀態(tài) 注意點： 量大時 12Am-3Am低血糖 NPH晚餐前 量小時 FBG控制不好替代治療方案（3）四次注射 R R R NPH 睡前目前臨床上常使用的方案 符合大部分替代治療替代治療方案（4）五次注射 R R R 三餐前 NPH 8Am左右 NPH睡前兩次NPH占3050日劑量，三次R占其余部分是皮下注射給藥方式中非常符合生理模式的給藥方式能夠模仿正常胰島素分泌曲線的治療方法 CSII胰島素泵治療 與自我監(jiān)測血糖配合，胰島素計量滿足生理需 要，生活自由度增加。替代治療方案（五）胰島素強化治療適應證1型糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和自覺性

20、高的2型糖尿病病人（當用相對簡單的胰島素治療方案不能達到目的時,可考慮強化治療）妊娠合并糖尿病短期CSII強化治療具有快速穩(wěn)定控制血糖的作用2周的CSII治療顯著改善B細胞功能胰島素第一時相分泌的部分恢復可能是經(jīng)過短期CSII治療的初診2型糖尿病患者維持長期血糖控制的原因CSII治療對初診2型糖尿病患者 血糖及胰島B細胞功能的影響胰島素強化治療初始劑量的確定按病情輕重:全胰切除病人日需要4050單位； 多數(shù)病人可從每日1824單位。國外主張 1型病人按0.50.8u/Kg體重,不超過1.0；2型初始劑量按0.30.8u/Kg體重 普通短效胰島素治療的不足達峰時間慢90分鐘達峰，較難與血糖達峰同

21、步由于起峰慢，為控制餐后2小時血糖、往往用劑量偏大。餐后2小時血糖控制達標用的胰島素劑量極易造成下餐前低血糖長期加餐體重 不加餐 進餐固定，生活局限性大 低血糖發(fā)生較多 超短效胰島素的特點優(yōu)點：A) 起效快，達峰快，更符合生理需求 B)克服了普通胰島素的缺點:低血糖，加餐，進食固定等 C)可能使用更合理的劑量 注意事項： 1型DM: 基礎及餐后胰島素缺乏嚴重 2型DM：胰島功能衰退明顯時,基礎狀態(tài)INS超短效胰島素的優(yōu)點 與血糖的同步性最好 低血糖發(fā)生極少 最理想的泵用胰島素2型糖尿病的治療程序新診斷的2型糖尿病患者飲食控制、運動治療超重/肥胖非肥胖二甲雙胍或格列酮類或-糖苷酶抑制劑磺脲類或格

22、列奈類或雙胍類或-糖苷酶抑制劑以上兩種藥物之間的聯(lián)合磺脲類或格列奈類+ -糖苷酶抑制劑或雙胍類或磺脲類/格列奈類+格列酮類*血糖控制不滿意血糖控制不滿意血糖控制不滿意非藥物治療口服單藥治療口服藥間聯(lián)合治療2型糖尿病的治療程序（續(xù)）口服藥聯(lián)合治療以上兩種藥物之間的聯(lián)合磺脲類或格列奈類+ -糖苷酶抑制劑或雙胍類或磺脲類/格列奈類+格列酮類*血糖控制不滿意磺脲類或格列奈類+雙胍類或格列酮類或磺脲類/格列奈類+ -糖苷酶抑制劑血糖控制不滿意血糖控制不滿意口服藥*和胰島素（中效或長效制劑每日1-2次）間的聯(lián)合血糖控制不滿意多次胰島素*胰島素補充治療胰島素替代治療注：*有代謝綜合征表現(xiàn)者可優(yōu)先考慮；*肥胖、超重者可優(yōu)先考慮使用二甲雙胍或格列酮類；*如胰島素用量較大，可加用非胰島素促分泌劑血漿葡萄糖（mmol/L ）空腹 7.0 7.0 非空腹 4.4-8.0 10.0 10.0糖化血紅蛋白（%） 7.5血壓（mmHg） 130/80 140/90 體重指數(shù)（Kg/m） M25 M27 M27 F24 F26 F26 總膽固醇（mmol/L） 1.1 1