20.解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥-ym

1、第二十章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥Antipyretic-analgesic and antiinflammatory drugs1解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 是一類具有解熱鎮(zhèn)痛作用，而大部分還具有消炎，抗風(fēng)濕作用的藥物。 大部分為有機(jī)酸，又稱非甾體類抗炎藥。第一節(jié) 概述2藥物發(fā)展簡(jiǎn)史:2300多年前，希波克拉底就已發(fā)現(xiàn)，水楊柳樹(shù)的葉和皮具有鎮(zhèn)痛和退熱作用，但弄不清它的有效成份。1827年，英國(guó)科學(xué)家拉羅克斯首發(fā)現(xiàn)柳樹(shù)含有叫水楊甙的物質(zhì)。1853年，德國(guó)化學(xué)家杰爾赫首次合成水楊酸鹽類的前身-純水楊酸。它具有退熱止痛作用，但毒性大，對(duì)胃有強(qiáng)烈的刺激。3藥物發(fā)展簡(jiǎn)史:1897年，德國(guó)化學(xué)家霍夫曼為解除父親的風(fēng)濕病之苦，

2、將純水楊酸制成乙酰水楊酸，這即是沿用至今的阿斯匹林。它保持了純水楊酸的退熱止痛作用，毒性和副作用卻大為降低。1899年，德國(guó)化學(xué)家拜爾創(chuàng)立了以工業(yè)方法制造阿斯匹林的工藝，大量生產(chǎn)阿斯匹林，暢銷全球。4共同的作用機(jī)制: 抑制前列腺素（prostaglandin, PG）的生物合成。561、抗炎作用通過(guò)抑制環(huán)氧酶(cyclo-oxygenase, COX) 而抑制PG的合成COX-1COX-2血管擴(kuò)張、通透性增加局部充血、水腫、疼痛增強(qiáng)緩激肽的致炎作用 炎癥介質(zhì)PG:7 COX-1 COX-2 結(jié)構(gòu)型 誘導(dǎo)型 生成 固有的，存在于 誘導(dǎo)產(chǎn)生，存在 正常組織中 于受損傷的組織中功能 穩(wěn)定細(xì)胞功能，

3、具有強(qiáng)的致炎、 保護(hù)細(xì)胞 致痛作用抑制 不良反應(yīng) 治療作用COX-1 和 COX-2 的特性比較8 對(duì)風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有肯定的療效。 只能緩解癥狀，不能根治，也不能阻止病程的發(fā)展或并發(fā)癥的出現(xiàn)。藥物抗炎作用特點(diǎn)：910 痛覺(jué)感受器對(duì)致痛物質(zhì)敏感 PG ：本身也有致痛作用。 用藥后 對(duì)致痛物質(zhì)敏感性 鎮(zhèn)痛作用PG2、鎮(zhèn)痛作用11Aspirin、Morphine鎮(zhèn)痛作用比較12 3 . 解熱作用發(fā)熱機(jī)制（ PG 基礎(chǔ)）:體溫調(diào)節(jié)中樞使體溫調(diào)節(jié)點(diǎn) （370C）體溫 產(chǎn)熱散熱致熱源 中樞PG13解熱機(jī)制:解熱鎮(zhèn)痛藥抑制中樞環(huán)氧酶，減少PG合成與釋放，使體溫調(diào)節(jié)點(diǎn)恢復(fù)正常Antipyretic ef

4、fect藥理解熱鎮(zhèn)痛藥抑制COX14解熱特點(diǎn):Antipyretic effect應(yīng)在明確診斷后再予以合理用藥(著重對(duì)因治療)注意藥理降低發(fā)熱者體溫，對(duì)正常體溫?zé)o影響15解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的分類根據(jù)對(duì)COX作用的選擇性非選擇性COX抑制藥選擇性COX抑制藥根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)水楊酸類苯胺類吡唑酮類及其他有機(jī)酸類16非選擇性的環(huán)氧酶抑制藥水楊酸類（salicylates）阿司匹林(aspirin)第二節(jié)藥理COOHOCOCH317代謝: 水楊酸主要在肝臟代謝，自腎排泄； Aspirin 1g t1/2=2-3 h (恒比消除) Aspirin 1g t1/2=15-30 h (恒量消除) 易中毒 大劑量治療

5、風(fēng)濕、類風(fēng)濕時(shí)應(yīng)根據(jù)患者的反應(yīng) 及血藥濃度監(jiān)測(cè)確定給藥的劑量及間隔時(shí)間 一、體內(nèi)過(guò)程18排泄: 尿液pH值對(duì)水楊酸鹽排泄影響很大，水楊酸為弱酸性，尿液堿化時(shí)藥物解離多，腎小管重吸收少。 如藥物過(guò)量中毒時(shí)，可用NaHCO3堿化尿液，使排泄加速，降低血藥濃度。體內(nèi)過(guò)程19解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風(fēng)濕影響血小板的功能其他作用：酸化膽道 二、作用與應(yīng)用 1 發(fā)熱 2 慢性鈍痛 3 風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 4 預(yù)防血栓 栓塞性疾病作用應(yīng)用2024-48h可緩解急性風(fēng)濕患者的癥狀，是抗炎、抗風(fēng)濕的首選藥物；可用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。（用于抗風(fēng)濕時(shí)，劑量較大，應(yīng)防止中毒）可降低發(fā)熱患者的體溫；迅速解除各種慢性鈍

6、痛；緩解因炎癥引起的紅、腫、熱、痛等癥狀1. 解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風(fēng)濕作用較強(qiáng)21血栓素(TXA2)為血小板釋放和聚集的誘導(dǎo)物，PGI2 與 TXA2 有生理拮抗作用，血小板中的cox對(duì)阿司匹林的敏感性比血管中的高； 抑制血小板中的COX-2小劑量 血小板中TXA2 抑制血小板聚集和血栓形成抑制血管壁細(xì)胞中COX-2大劑量促進(jìn)血栓形成前列環(huán)素(PGI2)小劑量aspirin用于防止血栓形成 2. 影響血小板的功能223. 其他作用兒科用于皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征（川崎?。?31. 胃腸道反應(yīng)2. 凝血障礙3. 水楊酸反應(yīng)4. 過(guò)敏反應(yīng)5. 瑞夷綜合征6. 對(duì)腎臟的影響三、不良反應(yīng)24發(fā)生率高，表現(xiàn)為惡心

7、、嘔吐、上腹不適; 較大劑量或長(zhǎng)期服用易誘發(fā)胃炎、胃潰瘍及胃出血。 對(duì)胃粘膜的直接刺激作用 濃度高時(shí)興奮延髓催吐化 學(xué)感受區(qū)(CTZ)引起嘔吐 抑制了PG(如PGE2)對(duì)胃粘 膜的保護(hù)作用 機(jī)制可能的1.胃腸道反應(yīng)：25注意： 飯后服用； 同服抗酸藥； 用腸溶片； 合用米索前列醇； 胃潰瘍患者禁用。262.凝血障礙一般劑量引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集延長(zhǎng)出血時(shí)間較大劑量或長(zhǎng)期應(yīng)用還可造成出血傾向 嚴(yán)重肝損害 低凝血酶原血癥 維生素K缺乏及血友病患者禁用 臨產(chǎn)前不宜應(yīng)用；術(shù)前一周應(yīng)停用 抑制凝血酶原形成（5g）血管內(nèi)皮可合成COX273.水楊酸反應(yīng)用量過(guò)大時(shí)可引起頭痛、惡心、嘔

8、吐、視聽(tīng)功能減退等反應(yīng)，稱為水楊酸反應(yīng)嚴(yán)重時(shí)可因過(guò)度換氣及酸堿失衡引起精神錯(cuò)亂及昏迷治療： 促進(jìn)排泄：靜滴碳酸氫鈉 堿化尿液可加速其排泄 對(duì)癥支持治療28抑制環(huán)氧酶 PG 合成受阻4.過(guò)敏反應(yīng) 蕁麻疹，血管神經(jīng)性水腫，過(guò)敏性休克(少數(shù)) 某些可誘發(fā)阿司匹林哮喘發(fā)生機(jī)理： 經(jīng)脂氧酶的代謝產(chǎn)物 LT 相對(duì)增多誘發(fā)哮喘AD糖皮質(zhì)激素+抗組胺藥哮喘、鼻息肉及慢性蕁麻疹患者禁用295.瑞夷綜合征（Reyes syndrome）病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青年服用該藥后，偶可發(fā)生嚴(yán)重的肝衰合并腦病的表現(xiàn)表現(xiàn)為驚厥、譫妄及昏迷等反應(yīng)，死亡率較高少見(jiàn)但預(yù)后惡劣故兒童感染病毒性疾病(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)

9、慎用306.對(duì)腎臟的影響對(duì)正常人群影響較小對(duì)特殊人群(老年及心、肝、腎功能損害者)易導(dǎo)致水腫、多尿等腎小管受損表現(xiàn)發(fā)生機(jī)制：抑制PGs合成，取消前列腺素的代償機(jī)制，病人原本體內(nèi)存在隱性腎臟損害和腎小球灌注不足31水楊酸與血漿蛋白結(jié)合率高，當(dāng)與其它血漿蛋白結(jié)合率較高的藥物（雙香豆素、甲苯磺丁脲、腎上腺皮質(zhì)激素）合用時(shí)，可競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合部位。與速尿、青霉素、甲氨蝶呤等弱酸性藥物合用時(shí)競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌系統(tǒng)。四、藥物相互作用32苯胺類一些有機(jī)酸類吡唑酮類其它解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥33苯胺類（對(duì)乙酰氨基酚-撲熱息痛）一、作用特點(diǎn)1. 對(duì)中樞PG合成酶的抑制作用強(qiáng)，對(duì)外周PG合成酶的抑制作用較弱2. 無(wú)明顯抗炎抗

10、風(fēng)濕作用3. 解熱鎮(zhèn)痛作用緩慢而持久，強(qiáng)度類似aspirin，鎮(zhèn)痛作用部位可能在中樞用于解熱、鎮(zhèn)痛及對(duì)阿司匹林過(guò)敏或不能耐受者34治療量短期使用不良反應(yīng)輕代謝后的羥化物可使血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白，引起組織缺氧、紫紺，還可引起溶血性貧血大劑量或長(zhǎng)期用可發(fā)生嚴(yán)重的肝、腎功能損害二、不良反應(yīng)35吲哚類：吲哚美辛（消炎痛）芳基乙酸類：雙氯芬酸芳基丙酸類：布洛芬（芬必得）烯醇酸類：吡羅昔康、美洛昔康吡唑酮類：保泰松、羥基保泰松烷酮類：萘丁美酮異丁芬酸類：舒林酸其它解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥36第三節(jié) 選擇性COX-2抑制藥37 塞來(lái)昔布(celecoxib)抑制COX-2的作用是COX-1的375倍治療劑量不影

11、響TXA2合成，可抑制PGI2合成用于風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)和骨關(guān)節(jié)炎；亦可用于術(shù)后鎮(zhèn)痛、牙痛、痛經(jīng)胃腸道副作用較小有腎臟損害作用38羅非昔布-萬(wàn)洛高度的COX-2選擇性抑制。潛在的心血管毒性，2004年10月全球召回。尼美舒利臨床應(yīng)用普遍39思考題試述解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的分類、各類的代表藥物及其特點(diǎn)。阿司匹林的不良反應(yīng)是什么？比較阿司匹林與嗎啡的鎮(zhèn)痛作用。阿司匹林的降溫作用與氯丙嗪有何不同?阿司匹林抗血栓的機(jī)制是什么?為何應(yīng)小劑量應(yīng)用?40附：抗痛風(fēng)藥 一、抑制尿酸生成的藥物： 別嘌醇 (別嘌呤醇)1、用于慢性高尿酸血癥，對(duì)痛風(fēng)急性發(fā)作無(wú)效。2、機(jī)理： 黃嘌呤 + 次黃嘌呤 尿酸 別嘌醇與黃嘌呤競(jìng)爭(zhēng)