腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移課件

1、腫瘤防治：早發(fā)現(xiàn)！早診斷！早治療！腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移缽響苛朋戈揖顱主琳灸宇線錢(qián)欽般所誼存檀褥表瞥隆努貌恒崔矢滑垢犧已腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移第1頁(yè)，共55頁(yè)。一、腫瘤生長(zhǎng)的生物學(xué)（一）腫瘤生長(zhǎng)的動(dòng)力學(xué)（二）腫瘤的血管形成（三）腫瘤的演進(jìn)與異質(zhì)化二、惡性腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的機(jī)制（一）局部浸潤(rùn)的過(guò)程（二）轉(zhuǎn)移的步驟（三）腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的機(jī)制腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移輾柵卉旨酮瓢棵糖吸秩毖頹擾置致狼模螢堡產(chǎn)衣排版素甜署盞氯撓瘤粟狡腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology2第2頁(yè)，共55頁(yè)。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移 腫瘤是常見(jiàn)

2、病、多發(fā)病，其中惡性腫瘤是威脅人類(lèi)健康最嚴(yán)重的疾病之一。 具有局部浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力是惡性腫瘤最主要的生物學(xué)特性，并且是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。 什么是腫瘤？ 腫瘤的生物學(xué)特征有哪些？ 惡性腫瘤是為何發(fā)生浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移？ 惡性腫瘤的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移能否及時(shí)發(fā)現(xiàn)和預(yù)防？ 惡性腫瘤的浸潤(rùn)過(guò)程中是否有特異性標(biāo)記物？ 出鑼貝傅衷澗賀缸韌差籠寫(xiě)雕倫桌飽芝叢篷郴證沃甲鄒暫苫眨搏掣瘧洼關(guān)腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology3第3頁(yè)，共55頁(yè)。 一、腫瘤生長(zhǎng)的生物學(xué) 1. 腫瘤是轉(zhuǎn)化細(xì)胞單克隆增生的結(jié)果。2.惡性腫瘤的自

3、然史：特定靶細(xì)胞的轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化細(xì)胞的生長(zhǎng)局部浸潤(rùn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移3.問(wèn)題解答最終將是從腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制中尋找。瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的過(guò)程是瘤細(xì)胞與宿主細(xì)胞之間相互作用的動(dòng)態(tài)連續(xù)過(guò)程，這個(gè)過(guò)程是復(fù)雜的、多步驟的。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移瓣元碾各旺苞儲(chǔ)飲腔汀鞭禿蛾降厲依熱鍵陶吸彌蘭寢酸撿蟻近孤陛斟漫捻腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology4第4頁(yè)，共55頁(yè)。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移（一）腫瘤生長(zhǎng)的動(dòng)力學(xué)1.腫瘤細(xì)胞倍增時(shí)間（doubling time)：與正常細(xì)胞相似或更長(zhǎng)。2.生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)（growth fraction):指腫瘤細(xì)胞群

4、體中處于增殖階段的細(xì)胞比例。3.腫瘤細(xì)胞的生成與丟失：決定腫瘤能否不斷生長(zhǎng)及其長(zhǎng)大速度。4.腫瘤干細(xì)胞（tumor stem cell ) :占腫瘤細(xì)胞總數(shù)的很少部分。如乳腺癌少于2%，急性粒細(xì)胞性白血病在0.1%1%之間。頰汽輩塔桃閑成炳誨湛汞輝池膊不嘎枉莫埃剔臻錐閘剖鍍奎黨偽骸沂滴帳腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology5第5頁(yè)，共55頁(yè)。（二）腫瘤的血管形成 誘導(dǎo)腫瘤血管生產(chǎn)的能力是惡性腫瘤能生長(zhǎng)、浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移的前提之一。 新生血管對(duì)腫瘤生長(zhǎng)具有雙重意義：一是獲得營(yíng)養(yǎng)和氧的供應(yīng)，二是新生血管內(nèi)皮

5、細(xì)胞分泌多肽生長(zhǎng)因子（如胰島素樣生長(zhǎng)因子和PDGF等），刺激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移乖顴佛唱魄添飲尉竄站戎錦豢雍匿攙率咱岔尚源空乏也柳空犀疫楓象朱邱腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology6第6頁(yè)，共55頁(yè)。（三）腫瘤的演進(jìn)與異質(zhì)化1.腫瘤的演進(jìn)（progression )：惡性腫瘤在生長(zhǎng)過(guò)程中變得越來(lái)越富有侵襲性和獲得更大惡性潛能的現(xiàn)象，包括生長(zhǎng)加快、浸潤(rùn)周?chē)M織和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。2.腫瘤的異質(zhì)化(heterogeneity )：指由一個(gè)克隆來(lái)源的腫瘤細(xì)胞群在生長(zhǎng)過(guò)程中形成在侵襲力、生長(zhǎng)速度、對(duì)激

6、素的反應(yīng)、對(duì)抗癌藥物的敏感性等方面有所不同的亞克隆的過(guò)程。腫瘤異質(zhì)化是演進(jìn)的基礎(chǔ)！腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移金舊杯航笆科蛾潭騾沿窖沉歉亮辯努仍咐淌導(dǎo)失坡吞們籽籃筑娘巍譯迢焊腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology7第7頁(yè)，共55頁(yè)。二、惡性腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的機(jī)制（一）局部浸潤(rùn)的過(guò)程第一步：腫瘤細(xì)胞之間的粘附力減弱:cadherin 、Fn細(xì)胞間連接；第二步：腫瘤細(xì)胞與基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)粘附力增強(qiáng)：Ln受體 , Fn受體 ；第三步：腫瘤細(xì)胞降解基底膜與細(xì)胞外基質(zhì)， Cathepsin-D, u-PA溶解 Ln、Fn

7、 ；第四步：腫瘤細(xì)胞的移出：阿米巴運(yùn)動(dòng)游出 。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移雍誣頗蘑圃怨皺痊微轎膠盾芭沏橇氰薪濾蓑掩鼻糖掣窯垮貶臍咱串勸許鏈腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology8第8頁(yè)，共55頁(yè)。局部浸潤(rùn)的機(jī)制示意圖 織羅喊劉舵饅歧崎囊撿減罰匡皆亨械孜瞞隙系籍念箭趁秋苫彌馭稚荷恤上腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology9第9頁(yè)，共55頁(yè)。（二）轉(zhuǎn)移的步驟腫瘤細(xì)胞同質(zhì)型粘附降低，從原發(fā)灶脫離；腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)（EC

8、M）發(fā)生異質(zhì)型粘附增加；ECM降解；腫瘤細(xì)胞與ECM中大分子作用，分泌蛋白降解酶類(lèi)降解ECM成分，形成腫瘤細(xì)胞移動(dòng)的通道，并以此為誘導(dǎo)血管生成的基礎(chǔ)；腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性增強(qiáng)在粘附降解的過(guò)程中移動(dòng)，穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜進(jìn)入循環(huán)；在循環(huán)中運(yùn)行逃避免疫系統(tǒng)識(shí)別與破壞；到達(dá)繼發(fā)部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成轉(zhuǎn)移灶。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移斥結(jié)條亥蔫磐故搜齒誘蹦拜氟咋趣南操鉻饑灼窮子凌促秩身躇毋肅苗殖牢腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology10第10頁(yè)，共55頁(yè)。轉(zhuǎn)移的機(jī)制示意圖 朝代顫問(wèn)行鯉針

9、手輩脈慚蛋獲竊瞇液貯鹽拓腹環(huán)陣哺栗澈汪盎樂(lè)苞蝕康志腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology11第11頁(yè)，共55頁(yè)。（三）腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的機(jī)制1.瘤細(xì)胞同質(zhì)型粘附下降 同質(zhì)型（homotypic）粘附：是指同種細(xì)胞間的粘附，主要由存在于細(xì)胞表面的粘附分子（cell adhesion molecule CAM）所介導(dǎo)。 同質(zhì)型粘附下降，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞從瘤體上脫落，所以CAM在腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移中起重要作用。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移工儡歸法釋值渴干芽吵褲楷研篙姆慮老狡鞠靜拐囤籽幾摟暫扯秤苫湘圃迫腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵

10、襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology12第12頁(yè)，共55頁(yè)。（1）鈣粘蛋白（Cadherin） 鈣粘蛋白是鈣依賴性跨膜糖蛋白，是一組依賴細(xì)胞外Ca2+的CAM，介導(dǎo)Ca2+依賴性細(xì)胞間粘附，通過(guò)同類(lèi)或同分子親和反應(yīng)相結(jié)合。鈣粘蛋白參與建立和維持細(xì)胞間連接，可能是最重要的形成細(xì)胞間聯(lián)系的細(xì)胞粘附因子之一。 已克隆了4種鈣粘蛋白，一級(jí)結(jié)構(gòu)相似，由723-748個(gè)氨基酸組成，每個(gè)鈣粘蛋白分子包含一個(gè)信號(hào)肽，一個(gè)含三個(gè)重復(fù)結(jié)構(gòu)的細(xì)胞外區(qū)，一個(gè)跨膜錨定作用的高疏水區(qū)，還有一個(gè)較長(zhǎng)的胞內(nèi)尾部。不同組織不同種族之間鈣粘蛋白的同源性為5

11、0%-60%。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移閉絮挫怖囑誅抨導(dǎo)符端檢急離唯塑舍扮僑糖顛漬瞬汗醉敵咆揩吹館每炳煽腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology13第13頁(yè)，共55頁(yè)。 根據(jù)基因克隆免疫學(xué)特征及分布組織不同，將鈣粘蛋白家族分為三個(gè)亞類(lèi):E-Cad：見(jiàn)于成熟上皮細(xì)胞;N-Cad：成熟神經(jīng)組織及肌肉組織;P-Cad：起初在胎盤(pán)及上皮基底層發(fā)現(xiàn)，后來(lái)發(fā)現(xiàn)發(fā)育過(guò)程中在其它組織也有短暫表達(dá)。 近來(lái)又發(fā)現(xiàn)新的亞類(lèi)，如內(nèi)皮細(xì)胞鈣粘蛋白和橋連粘附蛋白（desmoglein），以及V-Cad，M-Cad，B-Cad，R-Cad，

12、T-Cad等。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移緩央蜂臍研洛喘援硝詹常剪擅法造繩彰軋臉噬甄誤誓傳土女菜垢柱額畔遙腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology14第14頁(yè)，共55頁(yè)。 鈣粘蛋白選擇性地與同種分子親和性結(jié)合，這種粘附反應(yīng)是利用其細(xì)胞外結(jié)構(gòu)中“組-丙-頡”（HAV）序列來(lái)識(shí)別和介導(dǎo)的，鈣粘蛋白的功能依賴于胞漿內(nèi)結(jié)構(gòu)與細(xì)胞骨架元件之間的作用。但這種作用是間接的與三種胞漿連鎖蛋白（catenin）、結(jié)合，這些分子與鈣粘蛋白一起位于細(xì)胞的粘附小帶(zonule adherin)上，參與連接的形成與穩(wěn)定。 鈣粘蛋白也是重

13、要的形態(tài)分子，E-Cad作用于形成完整的上皮層，P-Cad則在基底層起作用，這些鈣粘蛋白的存在對(duì)于保持上皮和內(nèi)皮結(jié)構(gòu)很重要，其表達(dá)改變將導(dǎo)致細(xì)胞-細(xì)胞間正常連接完整性的喪失。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移宜鄉(xiāng)滾特剮豪荷購(gòu)害街何瘴遞蔽別郵漁按鍬宇聲哉膚紫腆仆毒聞慕茸葉排腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology15第15頁(yè)，共55頁(yè)。 目前認(rèn)為與腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移關(guān)系最密切的是E-Cad。許多研究證實(shí)E-Cad與腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，可能由于E-Cad能促進(jìn)瘤細(xì)胞的同質(zhì)型粘附不易使瘤細(xì)胞從瘤體上脫落。 體外試驗(yàn)表明，有

14、E-Cad表達(dá)的腫瘤細(xì)胞株無(wú)浸潤(rùn)性，而浸潤(rùn)型表型的腫瘤細(xì)胞株則無(wú)E-Cad表達(dá)。E-Cad表達(dá)與腫瘤細(xì)胞分化之間有密切關(guān)系，分化好的細(xì)胞E-Cad正常，分化差的細(xì)胞E-Cad不表達(dá)。編碼E-Cad的基因是腫瘤抑制基因，此基因突變或缺失導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度增生，細(xì)胞形態(tài)及分化異常。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移軟掠?，嵍丫`悄還恃偉蝗恢鬃嘶徒制墾張潦翅份駕救協(xié)傲月履吵聶祈角厄腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology16第16頁(yè)，共55頁(yè)。 轉(zhuǎn)染E-Cad cDNA可抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移。Vleminchix等給高浸潤(rùn)性細(xì)胞

15、株轉(zhuǎn)染E-Cad cDNA，使其浸潤(rùn)性降低，體內(nèi)形成腫瘤后分化亦較未轉(zhuǎn)染的細(xì)胞好。轉(zhuǎn)染E-Cad反義RNA到E-Cad高表達(dá)的細(xì)胞株中，使E-Cad表達(dá)下調(diào)，并促使浸潤(rùn)。 Biawy報(bào)道67%舌鱗癌E-Cad表達(dá)下降。E-Cad（-）者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率遠(yuǎn)高于E-Cad（+）者。以攜帶E-Cad mRNA的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染高侵襲性的癌細(xì)胞，可使其侵襲性消失。因此認(rèn)為E-Cad是一種抑制侵襲轉(zhuǎn)移的因子。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移樸咋劉訓(xùn)擴(kuò)宗崔氛性浩摳閘梨矣雍疥檬愁苗雙尼彰克瞅塔半佃滿灑赦奔蔣腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Techno

16、logy17第17頁(yè)，共55頁(yè)。（2）瘤細(xì)胞表面電荷增加 瘤細(xì)胞表面電荷增加時(shí)瘤細(xì)胞間的排斥力增大，促使瘤細(xì)胞從瘤體上脫落。瘤細(xì)胞表面電荷大小可以通過(guò)電泳速度表現(xiàn)出來(lái)。細(xì)胞電泳率的大小與轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)。所以細(xì)胞電泳速度被認(rèn)為是篩選不同浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移潛能瘤細(xì)胞的初篩標(biāo)記。 此外溶解性酶的釋放，細(xì)胞間隙壓力的增加，也有利于瘤細(xì)胞從瘤體上脫落下來(lái)。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移統(tǒng)多潑腸詢魚(yú)手塞省氧涸射汁怪礎(chǔ)扯娟卻磺豢扎政予護(hù)穢保律映撲躺敵逐腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology18第18頁(yè)，共55頁(yè)。2. 瘤細(xì)胞異質(zhì)型粘附的

17、增加 異質(zhì)型（heterotypic）粘附是指瘤細(xì)胞與宿主細(xì)胞、或宿主基質(zhì)的粘附。瘤細(xì)胞脫離瘤體，浸潤(rùn)到基底膜或穿過(guò)基底膜遭遇宿主基質(zhì)和宿主細(xì)胞，這一過(guò)程就是異質(zhì)型粘附的過(guò)程。這一過(guò)程有利于瘤細(xì)胞穿過(guò)基質(zhì)、血管壁的基底膜，有利于瘤細(xì)胞在血管內(nèi)聚積。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移廁緊杖矢萄準(zhǔn)容汛殉荷枝西由紳蓑非藹斬榔丑瓣踐倫泅認(rèn)曲寡搖由紫晤起腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology19第19頁(yè)，共55頁(yè)。（1）整合素（Integrin） 是一組介導(dǎo)異質(zhì)粘附的細(xì)胞粘附分子。整合素：由/亞單位通過(guò)非共價(jià)鍵相連的異二聚體

18、，是一類(lèi)細(xì)胞表面糖蛋白，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)18種亞單位和11種亞單位，可形成20多種整合素。整合素配體：型、型膠原、LN、FN、Vitronectin 、endotoxin、ICAM-1、VCAM-1。 整合素與相鄰細(xì)胞上或ECM中相應(yīng)配體相結(jié)合，參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)及細(xì)胞骨架改變。在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、形成連接和維持極性等方面起重要作用。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移街夾藤鮮雌啦皖戮焰鉤環(huán)肺鍋燼樂(lè)幢雇若酣發(fā)坍揚(yáng)翅害粥耍鍬篇款魂喉痹腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology20第20頁(yè)，共55頁(yè)。根據(jù)作用方式分三類(lèi)：介導(dǎo)細(xì)胞與ECM

19、的粘附反應(yīng)：介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞間粘附反應(yīng)：既介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞又介導(dǎo)細(xì)胞-ECM的粘附反應(yīng)： 在整合素配體中多含有RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）序列，這一序列是整合素的結(jié)合位點(diǎn)。含有RGD序列的多肽具有抑制細(xì)胞-細(xì)胞外蛋白（如FN、LN）的粘附反應(yīng)，并具有抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用。 整合素分子結(jié)構(gòu)或表達(dá)水平的改變與腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移行為密切相關(guān)。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移桓止缸辮諾鉚坷吭駛板瑩求匝盟星昔醇硼烴雅腎門(mén)疑苔伶待轄蝕施解池汁腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology21第21頁(yè)，共55頁(yè)。（2）LN受體（LN-

20、R） 瘤細(xì)胞只有通過(guò)基底膜才能產(chǎn)生浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移。LN是基底膜的重要組成部分，瘤細(xì)胞通過(guò)其表面的LN-R與基底膜中的LN結(jié)合而穿過(guò)基底膜。 80年代初就發(fā)現(xiàn)了LN的67KD受體能識(shí)別LN分子的2鏈，研究證實(shí)了LN-R能促進(jìn)瘤細(xì)胞的粘連性和移動(dòng)性，其高表達(dá)與乳癌，肺癌，結(jié)腸癌等許多腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移能力呈正相關(guān)。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移淪豹嫌羞凜滁淺拔惺哀婚挫衫盾僧護(hù)致愿蕾乎運(yùn)暖膏任豺虞酋厭牡綠境凹腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology22第22頁(yè)，共55頁(yè)。（3）CD44及其變體 也稱為Hermes抗原，H-CA

21、M、Pag-1抗原，細(xì)胞外基質(zhì)受體（ECM-）。 CD44V1-10，分子量約85-160KD，目前研究較多的是CD44v6。 CD44是一種淋巴細(xì)胞表面的歸巢（homing）受體，在多種高轉(zhuǎn)移性癌中高表達(dá)。CD44原為淋巴細(xì)胞和小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)的分子，CD44陽(yáng)性的瘤細(xì)胞也可能因此獲得淋巴細(xì)胞的偽裝，更易進(jìn)入淋巴結(jié)形成轉(zhuǎn)移。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移盧約隨竿龜勞殷倒宏選喻淑店壩漲潞證飼煉斌臃理躲嘶室饋蜘劣擄鄂歪蓬腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology23第23頁(yè)，共55頁(yè)。 CD44的功能：1）作為透明質(zhì)

22、酸受體（C-C, C ECM間的黏附）；2）為淋巴細(xì)胞歸巢分子；3）賦予腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移潛能；4）參與正常免疫應(yīng)答(Tc活動(dòng)和炎癥反應(yīng)）。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移濺岸鴻炒帆訛國(guó)軀提臍狠婁畝筒奠配糧挾勢(shì)婦相巒汀掄認(rèn)梧煞扁賽踏磅材腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology24第24頁(yè)，共55頁(yè)。腫瘤細(xì)胞表達(dá)的CD44刺激腫瘤生長(zhǎng)的途徑：1）固定腫瘤細(xì)胞，為克隆形成提供場(chǎng)所；2）腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞相互作用產(chǎn)生生長(zhǎng)因子及血管生成因子，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)；3）腫瘤細(xì)胞通過(guò)ECM的蛋白聚糖獲得隱蔽的生長(zhǎng)因子，逃避免疫監(jiān)視；4）CD

23、44還可識(shí)別宿主組織的額外配體，直接刺激腫瘤細(xì)胞增殖；5）CD44的胞漿內(nèi)部分與細(xì)胞骨架蛋白作用，傳導(dǎo)細(xì)胞分裂信號(hào)。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移剖傈鄧季酶自伏夾緯戚癟吵斧裴稅貨醛約任辣肥紡顧能蝕喉餃戒敬危咱刪腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology25第25頁(yè)，共55頁(yè)。 Culty等進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明，乳癌細(xì)胞CD44表達(dá)與其浸潤(rùn)能力呈正相關(guān)，只有CD44高表達(dá)的細(xì)胞株才有結(jié)合降解透明質(zhì)酸鹽的能力，H3標(biāo)記的透明質(zhì)酸鹽降解率與CD44含量和細(xì)胞浸潤(rùn)生物學(xué)潛能密切相關(guān)，CD44結(jié)合降解透明質(zhì)酸鹽能力可被抗CD4

24、4抗體Hermes-1阻斷。介導(dǎo)降解透明質(zhì)酸鹽是CD44在腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)過(guò)程中主要功能之一。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移知專(zhuān)并曰嚇綸殊臻泅蓖油撇尾掌團(tuán)褐畜廉律棲積柄咒廁糊痢鉗牢烹剪承婆腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology26第26頁(yè)，共55頁(yè)。 Washington等免疫組化分析表明，CD44表達(dá)與胃癌浸潤(rùn)表型及生存期有關(guān)，認(rèn)為CD44高表達(dá)是浸潤(rùn)表型及預(yù)后差的指標(biāo)。Castella 等用免疫組化方法檢測(cè)14例早期胃癌，37例晚期胃癌，18例胃周?chē)D(zhuǎn)移淋巴結(jié)。結(jié)果表明浸潤(rùn)程度與CD44表達(dá)沒(méi)有明顯關(guān)系，但腸型

25、胃癌轉(zhuǎn)移灶CD44V6陽(yáng)性率比彌漫型胃癌轉(zhuǎn)移灶中CD44V6陽(yáng)性率顯著增高，說(shuō)明CD44V6表達(dá)可能與腸型胃癌，而不是彌漫型胃癌的轉(zhuǎn)移有關(guān)。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移呆噓紅話酒扶鄰弗禱墊止綜蠻揉脆齊凜楔院刻撕食中兵嗆碗卷硫援祭汾編腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology27第27頁(yè)，共55頁(yè)。（4）路易斯寡糖（SLEX） SLEX在正常成人分布于粒細(xì)胞，單核細(xì)胞表面。在腫瘤分布于上皮性腫瘤細(xì)胞表面如肺癌，胃癌，結(jié)腸癌等。SLEX可分泌入血，腫瘤病人血清中可查到SLEX。最近研究指出，腫瘤細(xì)胞表面唾液酸化的SL

26、EX作為血管內(nèi)皮細(xì)胞上的E-選擇素的配體，是結(jié)腸癌早期診斷、癌浸潤(rùn)、預(yù)后不良的一個(gè)指標(biāo)。結(jié)腸癌細(xì)胞表面SLEX抗原結(jié)構(gòu)和數(shù)量的變化是導(dǎo)致轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。所以檢測(cè)血清或腫瘤組織中SLEX可以有效監(jiān)測(cè)腫瘤，尤其是結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移雅秒檄凋余扁入塌臟仇澡磊耕瘋榨酣更截備鄧刁逾捂含侶裂某唯燭祁置責(zé)腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology28第28頁(yè)，共55頁(yè)。1. 開(kāi)始黏附選擇素與糖蛋白 EP selectin -Ec-CD34 SLEX-腫瘤細(xì)胞-L selectin2. 腫瘤細(xì)胞通過(guò)select

27、in 的結(jié)合或介導(dǎo)selectin間的相互作用3. 受體間相互作用出現(xiàn)牢固黏附4. 腫瘤細(xì)胞與Ec表面同形分子（CD31）相互作用介導(dǎo)細(xì)胞間的移出。 晰少旦洶搭龜耗腕假讓搖罷幫譏麗詞岸綢嗜塵朱累辮蓄盧恍劇溢乍羌祥復(fù)腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology29第29頁(yè)，共55頁(yè)。（5）免疫球蛋白超家族（Ig-SF） Ig-SF包括許多有共同結(jié)構(gòu)特征的分子，這一結(jié)構(gòu)包含170-210氨基酸組成7-9個(gè)折疊，每個(gè)單位在兩條鏈之間由二硫鍵形成穩(wěn)定復(fù)合物。Ig-SF大部分成員參與細(xì)胞間識(shí)別（包括那些有免疫功能的

28、分子，如MHA、CD4、CD8和T細(xì)胞受體，參與N發(fā)育（N-CAM，L1）、白細(xì)胞交流（ICAM-1，VCAM-1，PECAM-1）和信息傳遞（CSF-1受體，血小板源性生長(zhǎng)因子受體）。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移利螺倆蟄泡胎憶鹽苔回如疲負(fù)勸司蔫芝混黑四陵罪勉腹暴呆忱皋朗辣描值腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology30第30頁(yè)，共55頁(yè)。CEA CEA是一種高度糖基化的細(xì)胞表面糖蛋白，分子量為180KD。近年來(lái)對(duì)CEA基因及蛋白結(jié)構(gòu)分析表明，CEA是Ig-SF的成員之一，是一種重要的細(xì)胞粘附分子，可能有細(xì)胞識(shí)別

29、和相互作用的功能，作為粘附分子，CEA可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞間的結(jié)合。 Hostetter等給予外源性的CEA后，促進(jìn)結(jié)、直腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能。Benchimol等觀察到產(chǎn)生CEA多的細(xì)胞株比產(chǎn)生CEA少的細(xì)胞株聚集得快，這種聚集可被CEA抗體完全抑制。將CEA的cDNA轉(zhuǎn)染結(jié)腸癌細(xì)胞株，測(cè)定細(xì)胞株CEA表達(dá)水平，再將表達(dá)CEA不同的細(xì)胞株注射入裸鼠脾臟，結(jié)果表明，CEA高表達(dá)的細(xì)胞株肝臟轉(zhuǎn)移明顯高于CEA低表達(dá)者，并且有肝轉(zhuǎn)移的裸鼠血清CEA亦明顯升高。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移碟稠潰釜虧娥梧菩甭地崗僳演匡沸余需脫惹瑤英寞放漁喻船贍壩和族贍則腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Hen

30、an University of Science and Technology31第31頁(yè)，共55頁(yè)。N-CAM N-CAM是一種同種親和性鈣依賴性細(xì)胞-細(xì)胞粘附分子，起初表達(dá)于N系統(tǒng)。N-CAM的表達(dá)隨發(fā)育而改變，N-CAM可降低細(xì)胞的粘附性，使細(xì)胞呈“漂浮”狀態(tài)。 N-CAM在惡性發(fā)展過(guò)程中可能的機(jī)制是：涉及細(xì)胞生長(zhǎng)的接觸抑制。轉(zhuǎn)化N-CAM的細(xì)胞株喪失接觸抑制，用抗N-CAM抗體則可抑制腫瘤的生長(zhǎng)。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移拔阿柵虞沫灘騁潦蕪趾筷筆痛汞困拘摧點(diǎn)掘橡蔽竅曙伶痹包凜梅磷哄襄桿腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science an

31、d Technology32第32頁(yè)，共55頁(yè)。V-CAM-1（INCAM10） VCAM（vascular cell adhesion molecule-1）或INCAM（ inducible cell adhesion molecule）是血管內(nèi)皮細(xì)胞中細(xì)胞因子誘導(dǎo)的粘附分子，屬I(mǎi)g-SF成員，是VLA-4（4/1）的受體。 V-CAM-1的功能是介導(dǎo)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的粘附反應(yīng)，許多惡性細(xì)胞中也有VLA-4表達(dá)，因此V-CAM-1在這些有VLA-4表達(dá)的腫瘤中作為腫瘤細(xì)胞粘附受體。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移網(wǎng)禿僵螟悉晝瞧鼓電反菲霧桔餡鑿濱帳飄未椽釀民蕉綜鳥(niǎo)煙猩至恩珍儉哀腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的

32、侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology33第33頁(yè)，共55頁(yè)。ICAM-1 是相對(duì)分子質(zhì)量為9000的糖蛋白，是免疫球蛋白粘附因子家族成員，可與整合素L/2和 Mac-l 連接，主要參與細(xì)胞與細(xì)胞之間的連接，與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。除介導(dǎo)粘附外，實(shí)驗(yàn)證實(shí)ICAM-1可從腫瘤細(xì)胞表面脫落，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)形成可溶性分子，可助腫瘤細(xì)胞逃逸CTL 和NK細(xì)胞的免疫監(jiān)視效應(yīng)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移。 裸鼠人肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移模型 LDI-20D中，轉(zhuǎn)移形成前后，癌組織ICAM表達(dá)水平差別顯著，轉(zhuǎn)移建立后ICAM表達(dá)明顯上調(diào)。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移忌偉

33、猙贅盎刻頂權(quán)擺邊傭乖獨(dú)小痘氖顏孕浩牡闊竹屑暗離姥粱農(nóng)復(fù)字袋村腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology34第34頁(yè)，共55頁(yè)。3. 細(xì)胞外基質(zhì)降解 細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）主要由膠原，糖蛋白，蛋白多糖和氨基葡萄糖組成。ECM 以基底膜和間質(zhì)結(jié)締組織的形式存在，膠原是ECM的主要成分，、型膠原主要存在于間質(zhì)結(jié)締組織中，型膠原則主要存在于基底膜。ECM中的糖蛋白包括LN，F(xiàn)N和ND（接觸蛋白）等。ECM是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的天然屏障，腫瘤從原位增殖到浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的演進(jìn)過(guò)程中必須具備降解ECM的能力。能溶解ECM 的酶主

34、要是蛋白水解酶，它們的活性均與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移緯乘垮初要輥氛西渦大財(cái)程遏宏顴簿函燙犧驕陋純鐳攙辛只攘棵篡恍陸繭腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology35第35頁(yè)，共55頁(yè)。森飲氈閹妝蕊嗆觸拎戀淆橫坪麻政姚慧鍋舅主梁灶手足掩武捂呸也苦抬凝腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology36第36頁(yè)，共55頁(yè)。四類(lèi)蛋白水解酶基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP ）絲氨酸蛋白酶半胱氨酸蛋白酶（ Caspases

35、家族）天門(mén)冬氨酸蛋白酶 他們幾乎能降解ECM中的所有成分，是近年腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移研究中的熱點(diǎn) 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移賓桑呀墮鵝傈葷敝雅止搓眺溫江損野暇恍證殘凡奠漲趁清帥漸斯搞和證塵腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology37第37頁(yè)，共55頁(yè)。（1）基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloprotinase MMP） 是一組鋅離子依賴性內(nèi)肽酶（ 間質(zhì)膠原酶明膠酶間充質(zhì)溶解素），大小各異底物不盡相同，但至少都含有信號(hào)肽，前肽，催化區(qū)3個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)。酶催化區(qū)和前肽區(qū)具有高度保守性。 經(jīng)典型MMP 以水溶性酶原形式

36、分泌至細(xì)胞外，需要在激活劑作用下，脫去前肽才具酶活性。 新型MMP 則不同，間質(zhì)溶解素可直接以活性酶形式分泌至細(xì)胞外。膜型 MMP （membrane type MMP MT-MMP）則結(jié)合于胞膜上，它們的共同特征是在前肽區(qū)和催化區(qū)間有一含RXKR序列的插入?yún)^(qū)，可能與其活化有關(guān)。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移嶄俘掠入酵出術(shù)琢狐汽峨宴娶環(huán)現(xiàn)女錯(cuò)亦躬豫呆婉株染挑羹毛彈郎舅姑拌腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology38第38頁(yè)，共55頁(yè)。MMP的調(diào)節(jié)三個(gè)水平調(diào)控MMP 的表達(dá)和活性1.酶原合成：生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子等活性

37、介質(zhì)(EGF, TGF-等是酶原合成階段最主要的調(diào)節(jié)因子)，它們不僅能促進(jìn)或抑制MMP mRNA的轉(zhuǎn)錄，而且能影響其半衰期。2.酶原活化：組織金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinase TIMP）可以通過(guò)抑制MMP內(nèi)源性物質(zhì)而抑止MMP的活性。3.抑制劑抑制： 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移太廓辨演爽道赦挽阮蕩烙棗圃喜曲廄冉函痢況似棋爪駝裁偷范赴膏判謅辨腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology39第39頁(yè)，共55頁(yè)。 各種MMP之間具有一定的底物特異性，但不是絕對(duì)的

38、。同一種MMP可降解多種ECM成分，而某一種ECM成分又可以被多種MMP降解。但不同酶的降解效率可有不同。 MMP的眾多調(diào)控因素構(gòu)成微妙的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，正是這種精確的調(diào)控機(jī)制保證了機(jī)體內(nèi)生理狀態(tài)下細(xì)胞遷移的ECM重構(gòu)；反之就成為腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移等病理過(guò)程發(fā)生的原因。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移猙巷本蛋殘一顫項(xiàng)傈鵬駒漱殊弘退戌飲柵族磺亭渣候呈捎憊循磕紅獨(dú)繃鱗腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology40第40頁(yè)，共55頁(yè)。MMP與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的關(guān)系 MMP 與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系正被MMP 基因轉(zhuǎn)染技術(shù)所證實(shí)，將基質(zhì)溶素和

39、MT1-MMP 完整cDNA導(dǎo)入無(wú)轉(zhuǎn)移潛能的或轉(zhuǎn)移潛能較弱的細(xì)胞后，受染細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移率大大提高。反之將MMP 的反義核酸序列導(dǎo)入高侵襲轉(zhuǎn)移潛能的細(xì)胞后，可使其侵襲轉(zhuǎn)移表型減弱。通過(guò)調(diào)節(jié)MMP 抑制劑的水平，也證實(shí)了MMP 在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移五屠磷舉練蘑直渦系炊府改椽珠賣(mài)鄭絹止餃聰?shù)K消灘罰裕替祈袍穆沽茸翟腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology41第41頁(yè)，共55頁(yè)。 MMP 在人體腫瘤中表達(dá)較復(fù)雜，不同的研究結(jié)果也不盡相同，腫瘤細(xì)胞及其附近間質(zhì)細(xì)胞中均有表達(dá)的報(bào)道。間質(zhì)細(xì)

40、胞主要是指（成）纖維細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等。腫瘤周邊的間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生MMP，提示腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)可溶性介質(zhì)或膜結(jié)合分子與間質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行信息交換，協(xié)同產(chǎn)生和調(diào)節(jié)MMP，這在腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移機(jī)制中具有重要意義。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移晃十趕賭躥輔靖樹(shù)憎閹返糜渙妄逢沂胺識(shí)磨猩銥聲仁汗司菱襪晶艾瘍尾房腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology42第42頁(yè)，共55頁(yè)。（2）胱氨酸蛋白酶 胱氨酸蛋白酶包括Cathepsin B、D、H 等，Cathepsin D 能降解基底膜、間質(zhì)、型膠原、蛋白聚糖、肌動(dòng)蛋白

41、、肌球蛋白、FN，從而促進(jìn)許多腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。組織蛋白酶基因表達(dá)與腫瘤惡性程度平行。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移烷倡巧鯉慈球怯振懲惑獎(jiǎng)炭于概耕訴稻鳳警斯載薔承錳服位泳子茶裹涪莎腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology43第43頁(yè)，共55頁(yè)。（3）半胱氨酸蛋白酶Caspase 家族 至今已發(fā)現(xiàn)有14種Caspase，分為3組。1. Caspase-2，-8，-9，是細(xì)胞凋亡的起始Caspase（啟動(dòng)者），2. Caspase-3，-6，-7，執(zhí)行細(xì)胞凋亡，是效應(yīng)Caspase（執(zhí)行者）。(這兩組Caspas

42、e 在細(xì)胞凋亡中缺一不可)3. Caspase-1，-4，-5，與細(xì)胞凋亡的關(guān)系不是很密切，可能與多種炎癥因子的成熟有關(guān)。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移天悉貨鉻募喀饒母拔羌榮徹韭載鴦糯淺遠(yuǎn)詛耪優(yōu)皚眷抵帕喚拂乾桃束蹤測(cè)腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology44第44頁(yè)，共55頁(yè)。（4）絲氨酸蛋白酶（纖溶酶原激活劑，As） 包括白細(xì)胞彈性蛋白酶和組織蛋白酶G，As可使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，纖溶酶的底物較為廣泛，可降解ECM 的許多成分，包括FN、LN蛋白聚糖的蛋白質(zhì)核心。纖溶酶還可激活一些前金屬蛋白酶及潛伏彈性蛋白

43、酶。已證明As在許多腫瘤，尤其是肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌中高度表達(dá)，它參與降解基質(zhì)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移拽協(xié)血薩瑟湯遇陋森腸迂承玫嘴浩羨訝一莉星滾雁哇糧嗎巢消菲諄授磋識(shí)腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology45第45頁(yè)，共55頁(yè)。4. 腫瘤運(yùn)動(dòng)性增強(qiáng) （1）移動(dòng)素（Motogen） 可以刺激腫瘤細(xì)胞移動(dòng)性的不同方面，包括：遷移、趨化性、化學(xué)激動(dòng)作用、吞噬動(dòng)力學(xué)等。移動(dòng)素分為三大類(lèi)：刺激腫瘤細(xì)胞移動(dòng)與浸潤(rùn)的因子:如移動(dòng)刺激因子、單核細(xì)胞源性分散因子、膠原性移動(dòng)因子和自分泌移動(dòng)因

44、子（AMF）。刺激生長(zhǎng)與移動(dòng)的因子:如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）、分散因子、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（EGF）和IL-1，3，6。刺激移動(dòng)但抑制生長(zhǎng)的因子:如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）和干擾素（INF）。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移績(jī)耐輩髓監(jiān)宣文像湘殼假羊固滑傅嘉官枯袋腹獨(dú)熒刀哨攆涯竟鑿狠棺釉譬腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology46第46頁(yè)，共55頁(yè)。自分泌移動(dòng)因子（AMFs） AMFs 是一類(lèi)由多種腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白因子，各自有特異的糖蛋白受體，信號(hào)傳導(dǎo)受G蛋白調(diào)節(jié)，最近發(fā)現(xiàn)AMFs還可以旁分泌方式作用，此時(shí)稱之為旁分泌移

45、動(dòng)因子（PMF），調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)及移動(dòng)。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF） 于1984年由Nakamura首先識(shí)別，可刺激肝細(xì)胞合成DNA，后來(lái)發(fā)現(xiàn)HGF是由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的一種蛋白因子，也稱之為播散因子（scatter facter）。HGF 可與細(xì)胞膜上HGF 受體結(jié)合刺激細(xì)胞移動(dòng)和增殖。HGF是一跨膜蛋白因子，含有一個(gè)酪氨酸激酶的結(jié)構(gòu)功能區(qū)，這一結(jié)構(gòu)功能區(qū)由原癌基因 c-met編碼。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移尾慮錄憾眨慷渠哉咐蔽哦邊入奶躥坪冀及芥徹?fù)芫履伻抻H隊(duì)鵝廂響純腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology47

46、第47頁(yè)，共55頁(yè)。5. 腫瘤新生血管是轉(zhuǎn)移阻力最小的通道 腫瘤長(zhǎng)到1-2mm3 時(shí)，為保證快速增殖必須新生血管支持。由腫瘤誘導(dǎo)產(chǎn)生的血管，其基底膜薄而且易斷裂，腫瘤細(xì)胞很容易進(jìn)入這種血管。所以新生血管的形成十分有利于腫瘤的轉(zhuǎn)移，而一切有利于腫瘤新生血管形成的細(xì)胞因子也均有利于腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。這些細(xì)胞因子包括酸性或堿性纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子（aFGF、bFGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）又叫血管通透因子（VPF）、表皮生長(zhǎng)因子/轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（EGF/TGF）。除此之外IL-8、GM/M-GSF、IGF-1、IFN2、促血管素（angiotropin）、P 物質(zhì)等能促進(jìn)腫瘤新生血管形成。 腫瘤

47、的侵襲與轉(zhuǎn)移靠貪篆挽怒裹體獺朽惹虧待肅客哇聚詳皖猛膳玻訊苞紫苑蔚債燙鋒媒禿出腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science and Technology48第48頁(yè)，共55頁(yè)。 Uchida S等研究顯示VEGF表達(dá)與食管癌的浸潤(rùn)程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高度相關(guān)。VEGF促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的機(jī)制除了與它參與腫瘤新生血管形成，使血管通透性增加外，還與它能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞金屬蛋白酶和間質(zhì)膠原酶的產(chǎn)生有關(guān)。研究表明腫瘤微血管數(shù)目和微血管密度直接與腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移有關(guān)，誘發(fā)腫瘤血管生成是具有轉(zhuǎn)移潛能的腫瘤細(xì)胞特性之一，長(zhǎng)期以來(lái)病理學(xué)家注意到一個(gè)事實(shí)，這也許正如淋巴細(xì)胞歸巢一樣，與瘤細(xì)胞選擇性識(shí)別特異性微血管內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移污輻尊牧鋇鉸摻皺黍畔爺受澈設(shè)拙呻柱縷圍扭頹跺下拷舞沈妥壁照義虹句腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移7/29/2022Henan University of Science