APASL 2012 HBV 指南解讀-北京大學(xué)第一醫(yī)院 -王貴強(qiáng)

1、APASL 2012 HBV 指南解讀慢乙肝臨床實(shí)踐指南的發(fā)展1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841;2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2001;34:12251241; 3. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:472489;4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3S25; 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106;6. Lo

2、k AS & McMahon BJ. Hepatology 2004;39:857861; 7. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:472489; 8. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962; 9. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507539; 10. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341; 11. Liaw YF, et al. Hepatol I

3、nt. 2008;2:263283; 12. AASLD practice guidelines. Chronic hepatitis B: Update 2009. Available at . /practiceguidelines/Documents/Bookmarked Practice Guidelines/Chronic_Hep_B_Update_2009 8_24_2009.pdf (Feb 2012); 13. EASL Jury. J Hepatol 2009;50:227242; 14. 中國慢性乙肝防治指南 CHINESE JOURNAL OF HEPA

4、TOLOGY 2011；19（1）13-24; 15. APASL 2012 Guidelines.20012005200720042006200820032000200920102012APASL1AASLD2中國指南14美國乙肝治療規(guī)范10APASL11AASLD9美國乙肝治療規(guī)范8APASL7美國乙肝治療規(guī)范5AASLD6EASL4APASL3APASL 2012 指南更新15NEWEASL13AASLD12* I級 II級 III級 IV級至少有一個(gè)設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對照研究設(shè)計(jì)良好的隊(duì)列研究或病例對照研究病例系列、病例報(bào)告或存在缺陷的臨床研究權(quán)威機(jī)構(gòu)意見、描述性研究或?qū)＜椅瘑T會(huì)報(bào)告* 推

5、薦程度A: 強(qiáng)；B: 弱證據(jù)/推薦級別3考慮用藥前必須全面評估并給予患者咨詢 (IIA)治療推薦 1一般管理咨詢包括：傳染性/傳播、預(yù)防、生活方式、監(jiān)測的重要性、治療帶來的益處/危險(xiǎn)和優(yōu)點(diǎn)/缺點(diǎn)4HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評估模型REACH-BREACH-B：根據(jù)CHB患者基線變量制訂的HCC風(fēng)險(xiǎn)評分模型，易于使用;最高17分，根據(jù)性別、年齡、ALT水平、HBeAg狀態(tài)和HBV DNA病毒載量計(jì)算5*HBV DNA106拷貝/ml的評分低于HBV DNA在100000-999999拷貝/ml的評分，是由于絕大多數(shù)HBV DNA106拷貝/ml的患者同時(shí)HBeAg陽性,因此該類患者分值應(yīng)綜合HBeAg與HB

6、V DNA分配。1. H-I Yang, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 56874.HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評估模型REACH-BREACH-B分值越低，HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越低6評分3年5年10年00.0%0.0%0.0%10.0%0.0%0.1%20.0%0.0%0.1%30.0%0.1%0.2%40.0%0.1%0.3%50.1%0.2%0.5%60.1%0.3%0.7%70.2%0.5%1.2%80.3%0.8%2.0%1. Hwai-I Yang, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 56874.評分3年5年10年90.5%1.2%3.2%100

7、.9%2.0%5.2%111.4%3.3%8.4%122.3%5.3%13.4%133.7%8.5%21.0%146.0%13.6%32.0%159.6%21.3%46.8%1615.2%32.4%64.4%1723.6%47.4%81.6%治療推薦 4何時(shí)開始治療慢性乙肝患者 ALT 2x ULN，且 HBV DNA 2x104IU/ml HBeAg (+) 或 HBV DNA 2x103 IU/ml HBeAg ()時(shí)應(yīng)考慮抗病毒治療 進(jìn)展期肝纖維化/肝硬化患者，不管ALT水平如何，均應(yīng)考慮治療 (IA)* 患者ALT 升高或 ALT5x ULN時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)惡化并伴有： 重型肝炎或肝臟失代

8、償：盡可能早治療 (IA) 自發(fā)性 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換/消除：觀察3-6個(gè)月 (IIA)7中國和歐美指南對慢乙肝患者的推薦8標(biāo)準(zhǔn)EASL1AASLD2中國慢乙肝防治指南3HBV DNA治療界限 - HBeAg(+) (IU/mL)2,00020,00020,000 - HBeAg(-) (IU/mL)2,0002,00020,0002,000ALT治療界限ULN (實(shí)驗(yàn)室檢查） 2 X ULN 2 X ULN治療決策要素HBV DNA，ALT和肝活檢ALTHBV DNA，ALT和肝活檢1.European Association for the Study of the Liver. J H

9、epatol. 2009;50. In press.2.Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008. DOI: 10.1016/j.cgh.2008.08.021.3. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1)：1-16治療推薦 5選擇哪種藥物或治療方案核苷初治患者可以用IFNa (IB)、Peg IFN (IA), ETV (IA), TDF (IA) 、 ADV (IB)、 LdT(IB) 或 LAM (IB)；胸腺肽- (IB) 也可以使用。ET

10、V和TDF為首選用藥* 應(yīng)考慮療程、成本、降低病毒水平的速度以及不良反應(yīng)9獲準(zhǔn)上市的核苷（酸）類藥物對HBV DNA的降幅非頭對頭比較 101. Jules L. Dienstag, HEPATOLOGY 2009;49: S112-S121.-10-8-6-4HBV DNA Log 10降幅Copies/ml-2ADVLAMTDFLdTETV48-52周HBeAg陽性HBeAg陰性-3.9-4.7-4.6-5.2-5.0-3.5-5.5-6.2-6.4-6.9博路定治療5年DNA 不可測患者的比例 HBV DNA 300 copies/mL的患者比例（）55%第1年83%第2年89%第3年6

11、7%n =236/354第4年91%80/146 116/140 116/131 98/108 第5年88/94* 94%第1年ETV-022HBeAg(+) ETV 長期隊(duì)列(ETV-022ETV-901)* 第5年訪視時(shí)仍接受治療的5名患者的PCR值缺失 (NC=M)Han S-HB, et al. Hepatology 2008;48 (4):705A, Abstract 893 and Poster Presentation AASLD 2008. San-Francisco, CA, USAETV 0.5 mg治療5年累計(jì)*應(yīng)答情況12*累計(jì)應(yīng)答率采用Kaplan-Meier方法評估

12、ALT正常值上限：男性58 U/L，女性36 U/L隨訪的患者數(shù)(n):22222218917617074博路定 0.5mg治療5年累計(jì)應(yīng)答率-臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)(HK)1.Seto WK, et al. MSGEH Expert Meeting, Macau; Jan 2012.Knodell 壞死性炎癥評分13博路定持久的病毒抑制 使96%的患者獲得組織學(xué)改善n=570346791014缺失患者 (n)0102030405060基線48周長期*1.Adapted from Chang T-T et al. Hepatology. 2010; 52: 886-8932. Baraclude (en

13、tecavir) SmPC February 2011. *最長7年 (范圍：37年) 中位數(shù)時(shí)間為280周隨機(jī)對照研究中，患者接受0.5mg ETV治療。轉(zhuǎn)入901研究后治療方案不同，一組采用ETV1.0mg單藥治療的患者以前使用ETV+LVD聯(lián)合治療。有關(guān)治療方案的更多信息請參考SmPC。2 Ishak 纖維化評分博路定持久的病毒抑制 使88%的患者獲得Ishak纖維化改善14123456缺失0n=570102030405060基線48周長期*患者 (n)1.Adapted from Chang T-T et al. Hepatology. 2010;. 52: 886-893. 2. B

14、araclude (entecavir) SmPC February 2011. *最長7年 (范圍：37年) 中位數(shù)時(shí)間為280周隨機(jī)對照研究中，患者接受0.5mg ETV治療。轉(zhuǎn)入901研究后治療方案不同，一組采用ETV1.0mg單藥治療的患者以前使用ETV+LVD聯(lián)合治療。有關(guān)治療方案的更多信息請參考SmPC。2耐藥是影響慢乙肝長期治療目標(biāo)的障礙耐藥發(fā)生的危害：耐藥可導(dǎo)致疾病進(jìn)展和死亡，極大抵消抗病毒治療的長期獲益1耐藥患者的再治療較初治時(shí)更為困難，限制再治療的選擇2耐藥增加額外醫(yī)療費(fèi)用2耐藥導(dǎo)致HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，即使有效挽救治療也難以降低風(fēng)險(xiǎn)315預(yù)防疾病進(jìn)展延長生存時(shí)間HBV DN

15、A低至不可測定HBsAg血清轉(zhuǎn)化HBeAg(+)患者HBeAg血清轉(zhuǎn)化ALT正?；?. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531.2. Cheng J, et al. Hepatol Int 2008; 2:S73(Abstract OL-095), and oral presentation at the HK-Shanghai ILC 2008.3. George V. Papatheodoridis, et al. Journal of Hepatology 2010; 53: 348356.長期管理耐藥 耐藥導(dǎo)致HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加即使

16、有效挽救治療也難以降低風(fēng)險(xiǎn)LAM耐藥患者較NA初治患者HCC發(fā)生率增加；即使應(yīng)用挽救治療且達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答，HCC發(fā)生率與挽救治療失敗者無顯著差異，且HCC發(fā)生率仍然顯著高于其他藥物初治持續(xù)有效者。163.8%7.1%發(fā)生HCC的患者比例 (%)0246810NA初治患者LAM耐藥者42/594126/3287p 0.018.8%5.6%0246810挽救治療無應(yīng)答挽救治療有應(yīng)答p = 0.46619/3208/911. George V. Papatheodoridis, et al. Journal of Hepatology 2010; 53: 348356.發(fā)生HCC的患者比例 (%)P

17、apatheodoridis等, 2010 (meta分析)博路定治療6年保持低耐藥發(fā)生率非頭對頭比較17 72周時(shí) HBV DNA 400 copies/mL 的患者可加 用FTC， 與TDF合并用藥; * 耐藥累計(jì)率; Nave HBeAg (+); Nave HBeAg(-); N/A not available.LAM1ETV6*LdT3,4ADV1,2TDF53 年1.2%55%12.1%24 年1.2%71%18%12 年1%0%46%12.1%25%1 年1%0%23%0%5%5 年80%29%1.2%6 年1.2%72 周1.Locarnini S. Hepatol Int 2

18、008;2:147151. 2. Chen et al, Liver Int. 2011. 31(2): 206-14;3. Lai CL, et al. N Engl J Med 2007;357:25762578; 4. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486495; 5. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 30Nov 3, 2009, Boston, USA. Poster Presentation 480. Hepatology 2009; 50: 532A；6. Daniel J.Tenney et

19、al. Gastroenterology 2009; 136(5, suppl 1): 865A.?17國內(nèi)外指南對核苷類藥物的治療推薦181.AASLD Chronic Hepatitis B: Update 2009. Hepatology 2009;50:1-362. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì).慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志2011;5:13-243. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009;50:227-422010中國指南如條

20、件允許，開始治療時(shí)宜選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物。2009EASL抗病毒作用強(qiáng)、耐藥發(fā)生率低的藥物，如ETV、TDF。2009AASLD抗病毒作用最強(qiáng)、耐藥率最低的藥物，如ETV和TDF。LAM、ADV和LdT不推薦為最佳初始用藥。2012APASLETV 和TDF為首選用藥。 對初始應(yīng)用LAM，LdT或ADV的患者，如發(fā)生原發(fā)性治療失?。?個(gè)月時(shí)）或應(yīng)答不佳（6個(gè)月時(shí)），應(yīng)停藥并換用一種更強(qiáng)效藥物或聯(lián)合另一種無交叉耐藥的藥物 (IIIA)治療推薦 9何時(shí)停止抗病毒藥物 HBeAg (+) 患者：HBeAg血清學(xué)換轉(zhuǎn)且HBV DNA不可測維持12個(gè)月以上 (IIA) HBeAg (-)

21、 患者：間隔6個(gè)月檢查一次，連續(xù)3次測得HBV DNA不可測 (IIA)19指南有關(guān)何時(shí)停止NA治療的關(guān)鍵性推薦APASL (2012)HBeAg(+):當(dāng)HBeAg血清轉(zhuǎn)換且HBV DNA至少12個(gè)月不可測可以終止治療HBeAg(-): 至少有間隔6個(gè)月的3次獨(dú)立檢查顯示HBV DNA不可測EASL 1(2009)HBeAg(+): HBV DNA轉(zhuǎn)陰并且HBeAg血清轉(zhuǎn)換之后6-12個(gè)月HBeAg(-): 不確定AASLD 2(2009)HBeAg(+): HBV DNA轉(zhuǎn)陰并HBeAg血清轉(zhuǎn)換6個(gè)月HBeAg(-): 不確定（治療到HBsAg血清轉(zhuǎn)換為止）2010年中國慢乙肝防治指南3在

22、達(dá)到HBV DNA低于檢測下限、ALT復(fù)常HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少1年(經(jīng)過至少2次復(fù)查每次間隔6個(gè)月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)2年者，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)1.European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2009;50. In press.2.Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008. DOI: 10.1016/j.cgh.2008.08.021.3. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).

23、 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1)：1-16中國和歐美指南對停藥時(shí)間的推薦2021ADV經(jīng)治患者用博路定治療的長期療效與博路定初治相當(dāng)ADV經(jīng)治患者用ETV治療的長期療效與ETV初治相當(dāng)。VIRGIL研究144周數(shù)據(jù)1. 2011 EASL data updated早期換用博路定可明顯增加療效22LAM治療早期換用至ETV，HBV DNA達(dá)到不可測水平比例以及下降幅度，與ETV初治治療組相同。020406080HBV DNA400copies/ml的患者比例%1000%21%82%84%0W24W48W72W90%96W90%120WLAM 100mgETV 0.5mg1. Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600Tatsuya Ide等, 2010 (N = 34), ETV-047方案至ETV-060方案