藥物化學(xué)知識點(diǎn)總結(jié)

1、藥物化學(xué)各論2主要內(nèi)容： 作用靶點(diǎn)是外周組織、器官上的受體、功能酶等的各類藥物。第五章：非甾體抗炎藥第六章：擬膽堿藥和抗膽堿藥第七章：作用于腎上腺素能受體的藥物第八章：抗高血壓藥和利尿藥第九章：心臟疾病用藥和血脂調(diào)節(jié)藥第十章：組胺受體拮抗劑及抗過敏和抗?jié)兯幍谖逭拢悍晴摅w抗炎藥（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDs） 炎癥是與免疫系統(tǒng)有關(guān)的一種疾病，臨床表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛。非甾體抗炎藥是治療急、慢性炎癥的非甾體類藥物，主要用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。該類藥物兼有解熱、鎮(zhèn)痛作用，是臨床上使用量最大的藥物。 按化學(xué)結(jié)構(gòu)非甾體抗

2、炎藥物可分為：水楊酸類、鄰氨基苯甲酸類（滅酸類）、吡唑酮類、芳基烷酸類、1，2-苯并噻嗪類（昔康類）、三環(huán)類。第一節(jié)：炎癥介質(zhì)及非甾體藥物抗炎機(jī)制1 炎癥介質(zhì) 炎癥的發(fā)生發(fā)展與多種炎癥介質(zhì)有關(guān)。主要的炎癥介質(zhì)包括：組胺、5-羥基色胺等生物胺類、前列腺素（PGs）白三烯（LTs）、血栓素、激肽、血小板激活因子（PAF）、補(bǔ)體系統(tǒng)、溶酶體酶和細(xì)胞因子。一種炎癥介質(zhì)的釋放，不僅對本身的釋放起到正、負(fù)反饋的作用，還可以激活其它介質(zhì)系統(tǒng)，產(chǎn)生系列的連鎖反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥的進(jìn)一步發(fā)展。炎癥部位存在相當(dāng)數(shù)量的致炎細(xì)胞，包括多型核白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞。當(dāng)這些炎癥細(xì)胞受到某種刺激時(shí)，會釋放炎癥介質(zhì)，

3、加劇炎癥反應(yīng)程度，出現(xiàn)紅腫熱痛癥狀，嚴(yán)重時(shí)造成組織不可逆損傷。 目前，臨床上使用的非甾體抗炎藥主要是作用于PGs環(huán)氧化酶，阻斷PGs代謝發(fā)揮抗炎作用。2 非甾體抗炎藥物的作用機(jī)制 花生四烯酸（AA）是內(nèi)源物質(zhì)，以磷脂鍵連接在細(xì)胞膜。當(dāng)細(xì)胞受到某種刺激時(shí)，在磷脂酶的作用小，釋放出游離的AA。AA的代謝途徑與炎癥密切相關(guān)。 AA的代謝經(jīng)2途徑代謝：在環(huán)氧酶作用下的PGs代謝和5-脂氧酶作用下的LTs代謝。PGs代謝途徑的產(chǎn)物為PGA-PGI，其中PGE2、PGI2和PGD2具有擴(kuò)張血管、增加通透性，增加炎癥介質(zhì)的致炎作用，PGE2同時(shí)引起體溫升高。在炎癥部位，PGs的水平明顯高于正常的生理狀態(tài)。L

4、Ts代謝途徑的產(chǎn)物調(diào)節(jié)白細(xì)胞的功能，其中LTC4、LTD4和LTE4具有增加血管通透性，促進(jìn)血漿滲出導(dǎo)致水腫。LTB4引起炎癥部位的白細(xì)胞增加，加劇炎癥反應(yīng)。 因此，通過阻斷AA的釋放，或阻斷AA的代謝，均可以緩解炎癥。第二節(jié)：非甾體抗炎藥1 水楊酸類(1) 水楊酸類藥物的發(fā)現(xiàn)及發(fā)展 15世紀(jì)發(fā)現(xiàn)柳樹皮具有鎮(zhèn)痛作用。 1838年從植物中提取分離出水楊酸。 1859年，Gilm首次合成出乙酰水楊酸。 1860年Kollbe確定由苯酚鈉和二氧化碳反應(yīng)制備水楊酸的工業(yè)化生產(chǎn)路線。 1875年Buss首次將水楊酸鈉用于臨床，用于解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕。 1886年，水楊酸苯酯被合成出來，用于臨床（為減少酸性

5、，將羧基酯化）。 1899年，Bayer公司將乙酰水楊酸以商品名阿司匹林上市。 與水楊酸鈉相比，阿司匹林的解熱鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，副作用較小。但大劑量或長期使用，對胃粘膜有刺激作用，甚至引起胃出血。 分子中的羧基既是活性基團(tuán)，同時(shí)也是引起胃腸道刺激的主要基團(tuán)。為減少酸性，將羧基酰胺化或酯化，分別得到水楊酰胺、雙水楊酸酯和貝諾酯。水楊酰胺只有鎮(zhèn)痛作用，無抗炎活性；雙水楊酸酯在胃液中不分解，在堿性的條件下緩慢水解成水楊酸，對胃腸道無刺激。貝諾酯屬于協(xié)同前藥，適合于老人和兒童使用。將羧基與氫氧化鋁、或膽堿、賴氨酸成鹽，均可以減少為腸道的副作用。 將苯環(huán)的5-位引入2，4-二氟苯基，得到二氟尼柳，抗炎和鎮(zhèn)痛活

6、性均增強(qiáng)，胃腸道刺激減小，用于緩解關(guān)節(jié)炎、手術(shù)后或癌癥引起的痛感。（2）代表藥物舉例-阿司匹林化學(xué)名：2-（乙酰氧基）苯甲酸；2-Acetyloxybenzonic acid. 白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。熔點(diǎn)：135-140，在濕空氣中緩慢水解。 本品具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風(fēng)濕作用。臨床上用于治療感冒發(fā)燒、頭疼、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛和痛經(jīng)，是風(fēng)濕熱和活動(dòng)性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥。 作用機(jī)制：AA的環(huán)氧酶（COX）不可逆抑制劑，乙?；疌OX分子中絲氨酸。對血小板有抑制作用，抑制血栓素TXA2的形成，可用于心血管系統(tǒng)的疾病的治療和預(yù)防。 副作用：胃粘膜損傷（抑制PGs的形成）和導(dǎo)致過敏性哮喘（5

7、-LO代謝）。2 吡唑酮類 吡唑酮類抗炎藥包括：5-吡唑酮類和3，5-吡唑二酮類。 5-吡唑酮類是在改造抗瘧藥奎寧的結(jié)構(gòu)過程中意外得到的，在苯肼和乙酰乙酸乙酯反應(yīng)合成奎寧衍生物的過程中，得到1-苯基-2，3-二甲基吡唑-5-酮（安替比林）無抗瘧作用，但具有解熱鎮(zhèn)痛作用。1884年用于臨床，但毒性大。進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，用二甲氨基或引入含有磺酸基的二甲氨基，活性提高，但使粒細(xì)胞減少、影響造血系統(tǒng)。在美國已禁用。引入異丙基或煙甲酰氨基，解熱鎮(zhèn)痛效果較好，毒性較小。 1946年瑞士人開始合成3，5-吡唑二酮類化合物，1949年發(fā)現(xiàn)保泰松具有較強(qiáng)的抗炎作用和促尿酸排泄的作用，解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，主要用于治療關(guān)

8、節(jié)炎。但保泰松刺激胃腸道，對肝、腎和血象有不良影響，同時(shí)產(chǎn)生過敏反應(yīng)。1961年發(fā)現(xiàn)其代謝物之一羥基保泰松，同樣具有抗類風(fēng)濕活性，且毒副作用小。以羥布宗商品名上市。將另一代謝物氧化，得到-酮基保泰松，具有較強(qiáng)的抗炎鎮(zhèn)痛活性和利尿作用。 將4-丁基用異戊烯基代替得到非普拉宗，或用稠環(huán)代替2個(gè)苯環(huán)，得到阿扎丙宗，均可以提高活性降低毒副作用。3 氨基芳酸類（滅酸類） 該類藥物是用氨基代替水楊酸羥基得到的一類抗炎鎮(zhèn)痛藥物。 1947年，甲芬那酸上市，其余包括：氟芬那酸、氯芬那酸和甲氯芬那酸。具有較強(qiáng)的抗炎鎮(zhèn)痛作用，用于治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，但毒副作用較大，限制了臨床應(yīng)用。4 芳基烷酸類（一）芳基

9、乙酸類 （1）芳基乙酸類抗炎藥的發(fā)現(xiàn)及發(fā)展 20世紀(jì)50年代，發(fā)現(xiàn)5-HT是炎癥反應(yīng)中的致痛物質(zhì)。5-HT是色氨酸的代謝物，風(fēng)濕患者的色氨酸代謝水平較高。 根據(jù)代謝拮抗原理，藥物化學(xué)家希望從吲哚類化合物中尋找5-HT的拮抗劑。合成了350個(gè)吲哚衍生物，發(fā)現(xiàn)吲哚乙酸吲哚美辛抗炎活性非常強(qiáng)。通過作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛并不是5-HT的拮抗劑，而是作用于COX酶，抑制PGs的形成而發(fā)揮抗炎作用。 吲哚美辛對胃腸道刺激較大，同時(shí)影響肝功能和造血系統(tǒng)，因此對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。 用電子等排體置換，得到了生物前體藥物舒林酸，經(jīng)過肝臟還原得到活性成分，活性強(qiáng)于吲哚美辛，作用持久，副作用小。耐受性好。 將吲哚環(huán)

10、的苯環(huán)去除或引入環(huán)，得到吡咯乙酸化合物托美丁和吡喃衍生物依托度酸，得到活性強(qiáng)，副作用小的治療風(fēng)濕的藥物。 用萘環(huán)或聯(lián)苯環(huán)代替吲哚環(huán)，開發(fā)出前體藥物耐丁美酮和芬布芬，經(jīng)體內(nèi)代謝后，呈現(xiàn)抗炎和鎮(zhèn)痛活性。（2）代表藥物舉例- 吲哚美辛 化學(xué)名：2-甲基-1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。 英文名：1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-actic acid 白色或微黃色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)：158162；空氣中穩(wěn)定，對光敏感，強(qiáng)酸或強(qiáng)堿條件下水解。 口服吸收好，對緩解炎癥疼痛作用明顯，但副作用大，主要作為耐受水楊酸類患

11、者的替代藥物，也可用于急性痛風(fēng)和炎癥引起的發(fā)熱治療。雙氯芬酸鈉，又稱雙氯滅痛 化學(xué)名：2-(2,6-二氯苯基)氨基苯乙酸鈉； 英文名：2-(2,6-Dichlorophenyl)aminobenzeneactic acid sodium salt. 白色或類白色結(jié)晶性粉末。略溶于水，易溶于乙醇。 本品的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強(qiáng)，鎮(zhèn)痛活性是阿司匹林的60倍；解熱是阿司匹林的35倍，不良反應(yīng)少，劑量小，是應(yīng)用最廣泛的非甾體抗炎藥之一。 該化合物抑制COX，同時(shí)對5-LO亦有一定的抑制作用，故活性高，不良反應(yīng)少。主要的副作用為胃腸道反應(yīng)，肝功能不全或有潰瘍病史者慎用。 臨床上用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、

12、神經(jīng)炎、紅斑狼瘡及癌癥和術(shù)后鎮(zhèn)痛，及各種原因引起的發(fā)熱。（二）芳基丙酸類（1）芳基丙酸類藥物的發(fā)現(xiàn)及發(fā)展 20世紀(jì)60年代，發(fā)現(xiàn)一些植物生長促進(jìn)劑芳基乙酸類化合物具有消炎作用，對4-異丁基苯乙酸曾作為抗炎鎮(zhèn)痛劑使用。長期大劑量使用，會導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶增高。在-碳上引入甲基得到的芳基丙酸類衍生物布洛芬，抗炎作用增強(qiáng)，毒副作用降低。在臨床上廣泛使用。據(jù)此，研發(fā)出系列的芳基丙酸類抗炎藥，如氟比洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚洛芬等。（2）芳基丙酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系(a) Ar為苯環(huán)、萘環(huán)或芳雜環(huán)。(b) 羧基與Ar相隔1個(gè)碳原子，-碳上引入甲基，可保持藥效構(gòu)象，增強(qiáng)抗炎鎮(zhèn)痛活性。(c) 在Ar環(huán)羧基的對位或間位引

13、入芳環(huán)，能增加活性，當(dāng)2個(gè)環(huán)非共平面時(shí)，活性增強(qiáng)。(d) 通常S異構(gòu)體的活性高于R異構(gòu)體。（3）代表藥物舉例布洛芬 （Ibuprofen） 化學(xué)名：2-（4-異丁基苯基）丙酸； 英文名：(R,S)-2-(Isobutylphenyl)propionic acid. 白色結(jié)晶性粉末，幾乎不溶于水，溶于丙酮、乙醚、二氯甲烷，可溶于堿性水溶液?？寡住㈡?zhèn)痛作用強(qiáng)于阿司匹林，胃腸道副作用小，對肝、造血系統(tǒng)無明顯副作用。臨床上用于風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。 由于在體內(nèi)構(gòu)型可以相互轉(zhuǎn)化，故以混合物上市?，F(xiàn)在有純S構(gòu)型藥物上市。萘普生（Naproxen） 化學(xué)名：(S)-（+）-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸。 英

14、文名：(S)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalene acetic acid. 白色或類白色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)：153-158，不溶于水，微溶于醚，溶于醇。以S構(gòu)型的異構(gòu)體上市，生物活性是阿司匹林的12倍，布洛芬的3-4倍。主要用于治療風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。5 1,2-苯并噻嗪類（1,2-Benzothiazines）（1）概述 該類藥物是Pfizer公司20世紀(jì)70年代開發(fā)上市的不含羧基的藥物。含有1,2-苯并噻嗪結(jié)構(gòu)，也稱之為昔康類抗炎藥。結(jié)構(gòu)中含有酸性的烯醇片斷，pK=4-6。 該類藥物的副作用發(fā)生率較高，但對胃腸道副作用較小。通過作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)該類藥物對COX

15、的2種亞型具有一定的選擇性作用，對COX-2的作用強(qiáng)于COX-1。代表性藥物包括：吡羅昔康、舒多昔康、美洛昔康、替諾昔康和伊索昔康，是抗炎鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、毒性小的長效藥物。其中美洛昔康對COX-2選擇性作用最強(qiáng)，致潰瘍作用最小。安吡昔康為吡羅昔康的前藥。(2) 代表性藥物舉例吡羅昔康 （Piroxicam），又稱炎痛喜康。 化學(xué)名：2-甲基-4-羥基-N-（吡啶-2-基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺，1，1-二氧化物。4-Hydroxy-2-methyl-N-pyridin-2-yl-2H-1,2-Benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide。 抗炎活性強(qiáng)

16、于吲哚美辛，鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相似，副作用較輕，用于治療風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。美洛昔康 化學(xué)名：2-甲基-4-羥基-N-(5-甲基噻嗪-2-基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺,1,1-二氧化物； 英文名：4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methylthiazol-2-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide. 該藥物具有較強(qiáng)的抗炎活性，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。對COX-2的抑制作用強(qiáng)于COX-1，胃腸道和腎臟的副作用小。5 三環(huán)類 該類藥物是近幾年開發(fā)的COX-2選擇性抑制劑，胃腸道的副作用較小。 1

17、994年，研究發(fā)現(xiàn)COX的存在2種亞型：COX-1、COX-2。COX-1分布在多種組織中，屬于組織性酶，代謝AA形成PGs，維持正常的生理活動(dòng)，胃腸道中的PGs對黏膜有保護(hù)作用。但同時(shí)也會加劇炎癥反應(yīng)和增加痛感。COX-2是誘導(dǎo)性酶，當(dāng)受到有絲分裂原、炎性細(xì)胞因子、內(nèi)毒素等刺激，水平提高，加速PGs的轉(zhuǎn)化，加重炎癥反應(yīng)。 研究人員曾認(rèn)為通過選擇性地抑制COX-2，可以將治療作用和毒副作用分開。依據(jù)2種酶的結(jié)合部位的不同，借助CADD，20世紀(jì)90年代中期致力于尋找COX-2的選擇性抑制劑。先后合成出上萬個(gè)三環(huán)類化合物，從中開發(fā)出賽利昔布和羅非昔布。(1) 賽利昔布， 又稱賽來昔布、西樂葆。

18、化學(xué)名：4-5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基苯磺酰胺。4-5-(4-methylphenyl)-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-1-ylbenzenzesulfonamide。 白色或類白色粉末，不溶于水，溶于醇，熔點(diǎn)：160-163。 口服吸收快而完全，生物利用度高，在肝臟經(jīng)P450酶代謝，代謝部位為甲基，與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外。 臨床用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛。羅非昔布 (Rofecoxib) 化學(xué)名：4-4-(甲磺?；?苯基-3-苯基-2（5H）-呋喃酮； 英文名：4-(4-Methylsulfonyl phenyl-3-

19、phenyl-2(5H)-furanone. 白色或淺黃色粉末，微溶于水?？诜孜眨锢枚雀?。臨床治療骨關(guān)節(jié)炎。第三節(jié)：解熱鎮(zhèn)痛藥 (Antipyretic Analgesics) 阿司匹林和吡唑酮類抗炎藥等均有解熱鎮(zhèn)痛活性，對乙酰氨基酚（撲熱息痛）只有解熱鎮(zhèn)痛作用。是治療感冒藥常用組分之一。 對乙?；被?，化學(xué)名：N-(4-羥基苯基)乙酰胺；N-(4-Hydrophenyl)acetamide。 白色結(jié)晶或類白色結(jié)晶性粉末，易溶于熱水和乙醇，微溶于冷水，熔點(diǎn)：168-172。酸堿性促進(jìn)水解，水解產(chǎn)物易氧化。第四節(jié)：痛風(fēng)治療藥1 痛風(fēng)的產(chǎn)生 痛風(fēng)是由嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄減慢引起的一類

20、疾病，在體液中，尿酸以鹽的形式存在。當(dāng)尿酸增加，濃度過高時(shí)，尿酸鈉會沉積在關(guān)節(jié)組織中，引起炎癥反應(yīng)，慢性痛風(fēng)會由于尿酸鈉的侵蝕時(shí)間過長導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的關(guān)節(jié)損傷。 體征：正常男性成人的尿酸根水平為1-1.2g，女性約為男性的一半，痛風(fēng)病人高于正常人的2-3倍。2 尿酸的產(chǎn)生及痛風(fēng)的治療方法 尿酸是嘌呤的代謝產(chǎn)物，最終的代謝產(chǎn)物為尿素和乙醛酸。治療方法：a) 控制尿酸鈉引起的炎癥，如秋水仙堿；用非甾體抗炎藥緩解急性痛風(fēng)的痛感。b) 增加尿酸排泄速度，如丙磺舒。c) 抑制磺嘌呤氧化酶減少尿酸的生成，如別嘌醇。丙磺舒和別嘌醇可降低體內(nèi)的尿酸水平，用于慢性痛風(fēng)的治療。第六章:擬膽堿和抗膽堿藥物背景知識：

21、乙酰膽堿（Acetylcholine, ACh）的生化合成和代謝途徑 乙酰膽堿是傳出神經(jīng)纖維（交感、副交感的節(jié)前和節(jié)后、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)）的遞質(zhì)。是重要內(nèi)源性物質(zhì)。 在膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的催化下，乙酰輔酶A將膽堿乙?；?，生成乙酰膽堿，經(jīng)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至神經(jīng)末稍的囊泡內(nèi)儲存。當(dāng)神經(jīng)受到刺激時(shí)，囊泡釋放乙酰膽堿，作用于傳出神經(jīng)的突觸前膜和突觸后膜的膽堿受體，產(chǎn)生生物效應(yīng)。釋放的乙酰膽堿大部分被神經(jīng)末稍重吸收，小部分被乙酰膽堿酯酶催化水解，轉(zhuǎn)化成膽堿和乙酸而滅活。2 乙酰膽堿受體 依據(jù)與其作用的生物堿的不同，分為M受體（毒蕈堿受體）和N受體（煙堿受體）。M受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，具有7次跨膜結(jié)構(gòu)，乙酰膽堿的結(jié)合區(qū)

22、域位于第3跨膜區(qū)域。乙酰膽堿與M受體作用后，通過G蛋白介導(dǎo)，再通過第2信使，誘導(dǎo)系列的生化反應(yīng)。N受體為通道受體，由5個(gè)亞基圍成通道，當(dāng)乙酰膽堿與其結(jié)合時(shí)，受體構(gòu)象發(fā)生改變，開啟離子通道，陽離子選擇性通過，引起膜電位變化，使細(xì)胞膜去極化，觸發(fā)動(dòng)作電位，產(chǎn)生生物效應(yīng)。該受體通道受配基調(diào)控，故也稱之為配基門控離子通道。 業(yè)已證明：M受體具有5種亞型(M1-M5), N受體具有2個(gè)亞型（N1和N2）。3 乙酰膽堿受體的分布及生物功能 M受體廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)副交感神經(jīng)系統(tǒng)的靶器官功能。 M1受體位于大腦皮質(zhì)、海馬和紋狀體和外周神經(jīng)節(jié)及分泌腺體。調(diào)節(jié)大腦的各種功能，調(diào)節(jié)汗腺和消化腺體的

23、分泌。中樞M1受體的激動(dòng)劑可用于治療早老性癡呆癥，外周M1的拮抗劑可治療消化道潰瘍。 M2受體主要位于心腦的周圍效應(yīng)器組織。引起心肌收縮力減弱，心率降低傳導(dǎo)減慢。M2 受體的激動(dòng)劑可治療冠心病和心動(dòng)過速，拮抗劑用于治療心動(dòng)徐緩性心律失常。 M3受體位于腺體和平滑肌。與血管平滑肌舒張、胃腸道和膀胱平滑肌收縮、括約肌松弛，瞳孔縮小，腺體分泌增加有關(guān)。M3的激動(dòng)劑用于治療血管痙攣，術(shù)后腹氣脹和尿潴留；拮抗劑治療慢性阻賽性呼吸道疾病和尿失禁等。 M4和M5的生理功能不詳。 N受體主要存在于傳出神經(jīng)中；N1位于神經(jīng)節(jié)，N2位于神經(jīng)骨骼肌接頭。與乙酰膽堿釋放有關(guān)。激動(dòng)劑可用于治療早老性癡呆癥，N1受體的拮

24、抗劑可治療高血壓，N2受體的拮抗劑可用于松弛骨骼肌。第一節(jié)：擬膽堿藥 乙酰膽堿具有重要生理作用，但穩(wěn)定性差，無選擇性，沒有臨床應(yīng)用價(jià)值，需要開發(fā)穩(wěn)定性高和具有選擇性的藥物。 擬膽堿藥是指與乙酰膽堿具有相似作用的一類藥物。按作用機(jī)制可分為：直接作用于膽堿受體的藥物膽堿受體的激動(dòng)劑，和抑制內(nèi)源性乙酰膽堿水解而間接發(fā)揮作用的藥物乙酰膽堿酶抑制劑。一 膽堿受體激動(dòng)劑 1 完全擬膽堿藥 與乙酰膽堿相似，可作用于M受體和N受體，無選擇性。如植物藥檳榔堿和合成藥氯化氨甲酰膽堿，毒性較大。氯化氨甲酰膽堿對平滑肌作用強(qiáng)，臨床用于治療青光眼。2 M受體激動(dòng)劑 具有毒蕈堿樣作用的擬膽堿藥物，包括：毒蕈堿、氯貝膽堿、

25、氯醋甲膽堿、氧特莫林、匹魯卡品。該類藥物只作用于M受體，不作用N受體，但對M受體的亞型無選擇性。硝酸匹魯卡品 由蕓香科植物毛果蕓香的葉中提取的生物堿，也可全合成。 該品為M1受體部分激動(dòng)劑和弱的M2受體拮抗劑，臨床上用于緩解或消除青光眼各種癥狀。 該品在受熱或堿性條件下，可發(fā)生差向異構(gòu)化，得到較為穩(wěn)定的異匹魯卡品，生物活性弱于匹魯卡品。 用N代替3-位碳，穩(wěn)定性提高，作用時(shí)間延長。 3 N受體激動(dòng)劑 煙堿可興奮N受體，一般出現(xiàn)先興奮后抑制作用，無臨床應(yīng)用價(jià)值，僅作為受體研究用藥。煙草燃燒的煙霧中含有的煙堿和其他致病物質(zhì)，與癌癥、潰瘍、心血管疾病，中樞系統(tǒng)疾病和呼吸系統(tǒng)疾病有關(guān)。二 乙酰膽堿酯酶

26、抑制劑 1 乙酰膽堿酯酶抑制劑可用于治療早老性癡呆癥。 早老性癡呆癥又稱阿爾茲海默癥（AD），是老年人群常見和多發(fā)智能障礙綜合癥，發(fā)病率位于心腦血管疾病和癌癥，列第3位。其病理特征包括：腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞形成以-淀粉樣蛋白為主的老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、神經(jīng)元減少和血管淀粉樣改變。因此，-淀粉樣蛋白可能成為治療AD藥物的新靶標(biāo)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些先導(dǎo)物可抑制-淀粉樣蛋白的形成和其神經(jīng)性毒性（ref: 國外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊 2002，88-98）。 AD發(fā)病機(jī)制不詳，但已知腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)退行性病變是導(dǎo)致癡呆和認(rèn)知功能缺損的主要原因，因此膽堿能神經(jīng)補(bǔ)償療法是治療AD的研究方向之一。 乙酰膽堿酯酶的作用機(jī)制是通過抑制

27、突觸間乙酰膽堿酯酶的活性，延緩乙酰膽堿的水解速度，提高乙酰膽堿的水平，達(dá)到治療目的。同時(shí)一些乙酰膽堿酯酶抑制劑對改善記憶損傷，抑制-淀粉樣蛋白的形成，保護(hù)神經(jīng)的作用。但AD的發(fā)展過程中，釋放乙酰膽堿的神經(jīng)元減少，會降低治療效果。膽堿能補(bǔ)償療法：A)補(bǔ)充膽堿，增加乙酰膽堿的生物合成。B)抑制乙酰膽堿酯酶的活性，減少乙酰膽堿的水解。C)促進(jìn)乙酰膽堿從神經(jīng)突觸前膜末梢的釋放。 N受體激動(dòng)劑能促進(jìn)乙酰膽堿釋放；促甲狀腺素釋放的激素，除刺激甲狀腺素釋放之外，還能提高乙酰膽堿的轉(zhuǎn)化和生成。M2受體拮抗劑、5-HT3受體拮抗劑、組胺H3受體拮抗劑、腺苷受體拮抗劑均能促進(jìn)乙酰膽堿的釋放。是治療AD藥物的研究熱

28、點(diǎn)，有些化合物已進(jìn)入臨床前或臨床研究。D) M1受體激動(dòng)劑。 M1受體在認(rèn)知過程和短時(shí)記憶中發(fā)揮重要作用。在AD的發(fā)生和發(fā)展過程中，M1受體數(shù)目不減少，M1受體激動(dòng)劑可模擬乙酰膽堿的作用，即可以緩解AD的癥狀，也可延緩病情的發(fā)展。 對檳榔堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得到選擇性高，代謝穩(wěn)定的M1受體激動(dòng)劑。目前，沙可美林和占諾美林已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。 石杉堿甲是從千層塔植物中分離得到的生物堿，是乙酰膽堿酯酶高度選擇性的可逆抑制劑。進(jìn)入大腦后，選擇性地分布在前腦皮層及海馬區(qū)，具有改善腦功能，對腦血管硬化、AD記憶障礙具有改善作用。天然的石杉堿甲為左旋體，活性高于對映體。 加蘭他敏是從石蒜科植物石蒜分離得到的一種生

29、物堿，對乙酰膽堿酯酶具有抑制作用，同時(shí)可提高乙酰膽堿效應(yīng)器的敏感性。主要用于治療小兒麻痹癥的后遺癥，進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥和重癥肌無力，能明顯提高大腦皮層的乙酰膽堿濃度，有可能用于治療AD。 他克林是人工合成可逆乙酰膽堿酯酶抑制劑，可作為呼吸和中樞系統(tǒng)的興奮藥，對認(rèn)知障礙具有明顯改善作用，是臨床上第一個(gè)用于治療AD的合成藥物。療效肯定，但毒副作用較明顯，許多他克林的結(jié)構(gòu)類似物，顯示出對乙酰膽堿酯酶抑制更強(qiáng)的作用。 多奈哌齊是1997年上市的治療AD的藥物，對中樞乙酰膽堿酯酶具有選擇性和專一性地作用抑制?？商岣逜D病人的認(rèn)知能力和綜合功能，臨床上用于治療輕度和中度的AD，對腦外傷引起的記憶障礙也有效

30、。 利凡斯的明是乙酰膽堿酯酶的選擇性抑制劑，作用時(shí)間長，呈現(xiàn)擬似不可逆作用。2000年上市，適用于輕度和中度的AD的治療，通常和他克林或多奈哌齊合用。2 乙酰膽堿酯酶抑制劑 毒扁豆堿是從西非產(chǎn)的毒扁豆中分離得到的一種生物堿，臨床上用其水楊酸鹽治療青光眼和縮瞳。但毒性較大，并具有成癮性，限制了臨床上的應(yīng)用。 以此為先導(dǎo)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，引入季銨片斷，得到依溴酚銨等藥物，主要抑制神經(jīng)肌肉連接處的膽堿酯酶，用于治療重癥肌無力和腹氣脹等疾病。 在保留季銨片斷的基礎(chǔ)上，引入氨基甲酸酯的片斷，同時(shí)在N原子上引入烷基，提高水解的穩(wěn)定性，得到了新斯的明，溴化物溴新斯的明臨床上用于治療重癥肌無力、腹氣脹和尿潴留。類

31、似的藥物還有溴吡斯的明和芐吡溴銨。 3 乙酰膽堿酯酶抑制劑解除有機(jī)磷中毒 一些有機(jī)磷（膦）酸酯是乙酰膽堿酯酶的不可逆抑制劑，將乙酰膽堿酯酶的催化中心磷?；?，使酶失活。 由于不可逆抑制乙酰膽堿酯酶，使其長時(shí)間失活，導(dǎo)致乙酰膽堿水平異常增高，引起支氣管收縮和驚厥反應(yīng)，甚至死亡。 如碘依可酯可用于治療原發(fā)性開角型青光眼和內(nèi)斜視調(diào)節(jié)，僅限于局部使用。 有機(jī)磷（膦）酸酯可作為殺蟲劑和神經(jīng)毒劑，如敵百蟲、敵敵畏、樂果和神經(jīng)毒劑沙林。1）乙酰膽堿酯酶催化水解乙酰膽堿機(jī)制 乙酰膽堿酯酶由537個(gè)氨基酸殘基組成，由絲氨酸（200）、組氨酸（440）、谷氨酸（327）3個(gè)位點(diǎn)催化水解。 327位的谷氨酸的羧基與乙

32、酰膽堿的季銨N離子發(fā)生電荷吸引作用，200位的絲氨酸的羥基進(jìn)攻酯羰基，440位的組氨酸的咪唑環(huán)提供催化的H質(zhì)子。生成酰化的絲氨酸殘基進(jìn)一步水解，轉(zhuǎn)化成乙酸，乙酰膽堿酯酶恢復(fù)催化功能。因此，去乙?；^程稱之為乙酰膽堿酯酶復(fù)能。2）有機(jī)磷拮抗乙酰膽堿酯酶及復(fù)能藥物 磷酸酯可以將乙酰膽堿酯酶的絲氨酸羥基磷?；?，使其失活，在酶老化之前，應(yīng)使用乙酰膽堿酯酶復(fù)能藥解毒。 碘解磷啶水溶性小，需靜脈注射給藥，氯解磷啶水溶性大，可肌注給藥，由于不能通過血腦屏障，對中樞系統(tǒng)的磷中毒解毒效果差，雙氯解磷啶可通過血腦屏障，對緩解中樞系統(tǒng)的磷中毒有效。第二節(jié)：抗膽堿藥 抗膽堿藥是通過抑制乙酰膽堿的生物合成或釋放，或阻斷

33、乙酰膽堿與受體相互作用，治療膽堿能神經(jīng)過度興奮引起病理狀態(tài)。 臨床廣泛應(yīng)用的抗膽堿藥物是乙酰膽堿受體的拮抗劑，不抑制乙酰膽堿在神經(jīng)末梢的釋放，而是阻斷乙酰膽堿與其受體的相互作用，干擾膽堿能神經(jīng)傳遞引起的生理效應(yīng)。按作用的靶點(diǎn)分為：M受體拮抗劑、N1受體拮抗劑和N2受體拮抗劑。一 M受體拮抗劑 M受體拮抗劑又稱M受體阻斷劑，能夠阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配效應(yīng)器的膽堿受體，產(chǎn)生擴(kuò)瞳，加速心率，抑制腺體分泌，松弛平滑肌等效應(yīng)。 臨床上最早應(yīng)用的藥物是植物藥顛茄生物堿阿托品類化合物，及結(jié)構(gòu)改造物。用于解痙、散瞳或擴(kuò)張支氣管 。 （一） 顛茄生物堿類抗膽堿藥 1 天然的抗膽堿藥 該類藥物是從茄科植物顛茄、莨

34、菪和曼陀羅等植物中提取的生物堿，由莨菪醇和有機(jī)酸構(gòu)成的生物堿，包括（-）-莨菪堿、東莨菪堿及其異構(gòu)體樟柳堿和山莨菪堿。 2 結(jié)構(gòu)改造藥物 硫酸阿托品 由顛茄、曼陀羅或莨菪中提取的粗品，經(jīng)氯仿加熱或冷堿處理得到的混旋體，制成硫酸鹽，得到硫酸阿托品。活性低于等量的純左旋體（-）-莨菪堿。 硫酸阿托品為無色或白色結(jié)晶粉末，溶于水或乙醇，不溶于乙醚和氯仿。選擇性的作用于M1和M2受體。具有多種生理作用，臨床上用于治療內(nèi)臟（胃、腸、腎）絞痛，或散瞳，也可以解除有機(jī)磷中毒。 將莨菪醇中的氮原子甲基化或異丙基化，得到溴甲阿托品和異丙基阿托品。不能通過血腦屏障，對中樞系統(tǒng)的膽堿受體無作用。溴甲阿托品用于治療胃

35、及十二指腸潰瘍，胃酸過多及胃炎等。異丙基阿托品具有較強(qiáng)的松弛支氣管平滑肌作用，用于治療支氣管哮喘。 莨菪醇和杏仁酸的酯化物稱之為后阿托品，用于擴(kuò)瞳。 東莨菪堿的結(jié)構(gòu)改造，可將N原子氧化得到氧化東莨菪堿，毒性降低，是選擇性的M1受體拮抗劑，具有中樞抑制作用，可用于治療眩暈癥、振顫麻痹癥、精神病和躁狂癥。 將N原子季銨化，得到甲溴東莨菪堿和丁溴東莨菪堿，可將中樞作用與外周作用分開。甲溴東莨菪堿用于治療潰瘍和胃腸道痙攣。丁溴東莨菪堿除治療支氣管哮喘，還可以用于內(nèi)窺鏡檢查的術(shù)前用藥。 半合成的替沃托品是長效支氣管擴(kuò)張劑，選擇性強(qiáng)，作用時(shí)間長，2002年在國外上市。（二） 合成抗膽堿藥 天然和結(jié)構(gòu)改造的

36、M受體拮抗劑藥理活性廣泛，使用時(shí)具有副作用。在近幾年對M受體各亞型分布和功能的研究基礎(chǔ)上，藥學(xué)工作者致力開發(fā)出選擇性更高，毒副作用小的藥物。例如選擇性地作用于胃粘膜壁細(xì)胞的M1受體，可抑制胃腺細(xì)胞分泌胃酸和胃蛋白酶原，可用于治療消化性潰瘍。阻斷胃腸道平滑肌的M2受體，可抑制平滑肌痙攣，用于治療胃絞痛。1 叔胺類 叔胺類M受體阻斷劑口服易吸收，解痙作用強(qiáng)，同時(shí)具有抑制胃酸分泌作用。（1）丙醇胺類 中樞類抗膽堿藥，抑制中樞內(nèi)乙酰膽堿作用，改善多巴胺含量低引起的失調(diào)，用于治療帕金森癥引起的振顫，肌肉強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)性障礙。 主要有鹽酸苯海索、丙環(huán)定、吡哌立登。鹽酸苯海索，又稱安坦或鹽酸三己芬迪。 化學(xué)名：

37、1-環(huán)己基-1-苯基-3-（1-哌啶基）-1-丙醇鹽酸鹽； 英文名：3-（1-Piperidyl）-1-cyclohexyl-1-phenyl-1-propanol hydrochloride. 白色結(jié)晶性粉末，微溶于水，溶于乙醇和氯仿，不溶于乙醚。臨床用于治療振顫麻痹。(2) 含酯基或羰基的叔胺類 貝那替秦是由阿托品結(jié)構(gòu)改造所得的化合物。又稱胃復(fù)康。 白色結(jié)晶粉末，易溶于水和乙醇，不溶于乙醚、丙酮有機(jī)溶劑，具有阿托品樣解痙作用，同時(shí)抑制胃酸分泌和中樞安定作用。用于治療胃酸過多癥、胃和十二指腸潰瘍。但呈現(xiàn)妄想、幻覺、感覺遲鈍等副作用。 哌侖西平與抗抑郁藥丙咪嗪結(jié)構(gòu)相似。其中酰胺健、側(cè)鏈的羰基和

38、哌嗪環(huán)提高了對M1受體作用的選擇性。 哌侖西平對胃粘膜的M1受體具有高度的親和力，對平滑肌、心肌和唾液腺的M受體親和力低。在治療劑量時(shí)，明顯抑制胃酸分泌和減少胃蛋白酶分泌，同時(shí)能拮抗H2受體，也可以減少胃酸分泌，具有雙重阻滯作用。治療胃潰瘍療效與H2的受體拮抗劑西咪替丁相似。較少擴(kuò)瞳、心悸、口干等副作用。不能透過血腦屏障，無中樞作用。2 季銨類 為減少叔胺類藥物的中樞作用，可季銨化。對胃腸道的平滑肌的解痙作用較強(qiáng)，并不同程度地阻斷神經(jīng)節(jié)作用。中毒劑量可導(dǎo)致神經(jīng)肌肉傳遞阻斷，引起呼吸麻痹。該類藥物的口服吸收差。 如貝那替秦甲基化，得到的甲溴貝那替秦，解痙作用增強(qiáng)，無中樞作用。類似的藥物還有溴丙胺

39、太林。 溴丙胺太林又稱普魯本辛。白色或類白色結(jié)晶性粉末，溶于水、乙醇或氯仿，不溶于乙醚。本品對胃腸道的M受體作用強(qiáng)，用于治療胃及十二指腸潰瘍、胃炎、幽門痙攣、胰腺炎和結(jié)腸痙攣及妊娠嘔吐等。合成路線：二 N膽堿受體拮抗劑 N1受體拮抗劑和N2受體拮抗劑（一）N1受體拮抗劑 N1受體拮抗劑又稱N1受體阻斷劑或神經(jīng)節(jié)阻斷藥。選擇性地作用于交感和副交感神經(jīng)節(jié)的N1受體，占據(jù)N1受體控制的離子通道，穩(wěn)定突觸后膜，阻斷乙酰膽堿遞質(zhì)與受體結(jié)合，從而阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)的傳遞，導(dǎo)致血管舒張，血壓降低，臨床上用于高血壓危象治療，將在抗高血壓藥物中討論。（二）N2受體拮抗劑 N2受體拮抗劑也稱N2受體阻斷劑或神經(jīng)

40、肌肉阻斷藥。選擇性地作用于骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的N2受體，阻斷乙酰膽堿與N2受體結(jié)合，抑制神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，從而產(chǎn)生骨骼肌松弛。臨床上用于全麻的肌松藥，因此N2受體的拮抗劑也稱之為骨骼肌松弛藥。 按阻斷乙酰膽堿的方式分為：非去極化型和去極化型。非去極化型N2是競爭性N2受體拮抗劑；去極化型N2受體拮抗劑為非競爭性的受體拮抗劑，作用持久。1 非去極化型N2受體拮抗劑 該類藥物可與乙酰膽堿競爭，作用于骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭的N2受體，結(jié)合后自身并不產(chǎn)生去極化作用，但由于與乙酰膽堿競爭，部分阻斷乙酰膽堿與受體結(jié)合而引起的去極化作用。在臨床使用過程中，易于調(diào)控，較為安全。該類藥物可被乙酰膽堿酯酶抑制劑所拮抗

41、。從結(jié)構(gòu)上可分為：四氫異喹啉和氨基甾體2類。(1) 四氫異喹啉類藥物 臨床應(yīng)用最早的藥物是從防己科植物中分離得到的右旋筒簡毒堿。結(jié)構(gòu)式P227。將N原子甲基化，得到的雙季銨結(jié)構(gòu)，作用強(qiáng)于右旋筒箭毒堿。 我國藥學(xué)工作者在海南輪環(huán)藤中分離出左旋筒箭毒堿，季銨化后,得到氯甲左旋筒箭毒堿，肌松作用與右旋筒箭毒堿相似。P228。從粉防己的根中分離得到漢防已甲素，經(jīng)甲基化后制得粉肌松（也稱漢肌松），具有明顯的骨骼肌松弛作用，對呼吸肌無影響，能克服腹部手術(shù)時(shí)中藥麻醉肌肉松弛不足的缺點(diǎn)。從錫生藤中分離的錫生堿，季銨化后得到消旋體傣肌松，效價(jià)與右旋筒簡毒堿相似。P227。 天然的肌松藥的結(jié)構(gòu)特征為雙季銨結(jié)構(gòu)，2

42、個(gè)季氮原子間隔10-12個(gè)原子。以此為先導(dǎo)物，設(shè)計(jì)并合成系列四氫異喹啉類肌松藥。 代表性藥物： 苯磺阿曲庫銨 該化合物為對稱結(jié)構(gòu)的雙季銨神經(jīng)肌肉阻斷藥。作用機(jī)制是與乙酰膽堿競爭，阻斷乙酰膽堿的生理作用，使肌肉松弛。臨床上用作全身輔助麻醉藥。 分子中2個(gè)N原子間隔12個(gè)原子，含4個(gè)手性原子，存在10個(gè)異構(gòu)體，其中順式結(jié)構(gòu)的活性較強(qiáng)。 該化合物起效快，作用強(qiáng)，不良反應(yīng)小。代謝途徑通過Hofmann降解，或通過非特異性的酯酶降解，轉(zhuǎn)化成無活性化合物，無需肝腎的代謝酶催化，因此不影響肝腎功能，不產(chǎn)生蓄積中毒，可用于肝功能不全或腎衰竭病人。 Hofmann降解代謝途徑：非特異性酯酶水解代謝：(2)氨基甾

43、體類藥物 從植物中提取的具有雄甾烷母核的季銨生物堿Moluetine and Dipyranium具有較強(qiáng)的肌松作用，但作用時(shí)間短。 以此為先導(dǎo)物，進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，發(fā)現(xiàn)一類氨基甾體類肌松藥。該類化合物含有2個(gè)氮原子，其中至少1個(gè)是季氮原子，N原子的鄰位有適當(dāng)?shù)娜〈Ｏ嗬^開發(fā)出泮庫溴胺銨、哌庫溴銨、維庫溴銨等系列含甾體母核的季銨肌松藥，無雄性激素樣作用，也無神經(jīng)節(jié)阻斷作用，選擇性較高。2 去極化型骨骼松弛藥 去極化型肌松藥與骨骼肌神經(jīng)肌肉的N2受體親和力高，作用強(qiáng)而持久，產(chǎn)生類似乙酰膽堿作用產(chǎn)生的持久去極化狀態(tài)。有時(shí)會引起短暫的乙酰膽堿樣纖維痙攣，同時(shí)會導(dǎo)致N2受體對乙酰膽堿的敏感性，阻斷神經(jīng)沖

44、動(dòng)傳導(dǎo)，使骨骼肌張力下降而產(chǎn)生肌肉松弛。乙酰膽堿酯酶抑制劑不能對抗去極化型骨骼松弛藥，反而會加強(qiáng)松弛作用。 該類藥物是通過研究氯筒箭毒箭的構(gòu)效關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)的。季銨基團(tuán)是產(chǎn)生肌松作用的藥效團(tuán)，二者之間的距離對活性影響巨大。氯筒箭毒箭2個(gè)N原子的距離為1.3-1.5nm。1948年合成距離不同的系列雙季銨鹽化合物。 當(dāng)n = 5-6時(shí)，2個(gè)N原子相距0.6-0.9 nm，為N1受體拮抗劑，主要阻斷神經(jīng)節(jié)上的乙酰膽堿作用，用于治療高血壓。 當(dāng)n = 9-12時(shí)，2個(gè)N原子相距1.3-1.5 nm，與氯筒箭毒箭中的N原子距離相當(dāng)，為N2受體拮抗劑，產(chǎn)生肌肉松弛作用。 當(dāng)n 12 時(shí)，產(chǎn)生肌肉松弛作用減弱

45、。 當(dāng)用O或S代替亞甲基，2個(gè)N原子距離為1.3-1.5 nm時(shí)，同樣會產(chǎn)生肌肉松弛作用。代表性藥物是氯琥珀膽堿。是臨床上常用的去極化類肌松藥，產(chǎn)生持久穩(wěn)定的去極化作用。氯琥珀膽堿為軟藥，通過體內(nèi)非特異性酯酶水解代謝成無毒產(chǎn)物。第7章:作用于腎上腺素能受體的藥物背景知識簡介 作用于腎上腺素能受體的藥物簡稱為腎上腺素藥物。依據(jù)藥理活性，可分為：擬腎上腺素藥物和抗腎上腺素藥物。 擬腎上腺素藥物與受體結(jié)合后，產(chǎn)生的生物活性與內(nèi)源性遞質(zhì)腎上腺素、去甲腎上腺素或多巴胺與受體結(jié)合所產(chǎn)生的生物活性相似或相近?？鼓I上腺素藥物與受體結(jié)合后不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生相似的作用，而是阻斷內(nèi)源性遞質(zhì)與受體的結(jié)合，引起相反的生物

46、活性。1 腎上腺素能受體的分布及功能 腎上腺素能受體分為、兩大類；受體分為1和2亞型，受體分為1、2、3等亞型，各亞型均為G蛋白偶聯(lián)受體。不同亞型的受體在各臟器和組織效應(yīng)器的分布部位和密度不同。 1受體存在于突觸后膜，主要分布在心臟效應(yīng)器、神經(jīng)支配的血管平滑肌、毛發(fā)運(yùn)動(dòng)平滑肌和擴(kuò)瞳肌。1受體激動(dòng)時(shí)引起平滑肌收縮，心收縮力增加，血壓升高。 2受體存在于突觸前膜，中樞系統(tǒng)突觸后膜，血小板，胰腺細(xì)胞和一些非神經(jīng)支配的血管平滑肌和脂肪細(xì)胞上。2受體激動(dòng)時(shí)，反饋性地抑制去甲腺素的釋放，血壓降低。 1受體主要分布在心臟、腎臟和腦干。1受體激動(dòng)時(shí)，能增強(qiáng)心臟功能，血壓升高。 2受體主要分布在子宮肌、氣管、胃

47、腸道和血管壁。2受體激動(dòng)時(shí)，松弛子宮、支氣管和血管平滑肌，平喘。 3受體分布在脂肪細(xì)胞中。3受體激動(dòng)時(shí)促進(jìn)脂肪分解和提高耗氧量。 總之，具有興奮1受體的藥物，用于升壓和抗休克；興奮中樞2受體的藥物，用于降壓；興奮1受體受體的藥物用于強(qiáng)心和抗休克；興奮2受體的藥物用于治療哮喘和改善微循環(huán)，興奮3受體的藥物有可能用于減肥和治療糖尿病。 2 兒茶酚胺遞質(zhì)的生物合成和代謝途徑 兒茶酚胺遞質(zhì)包括腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺，由于分子結(jié)構(gòu)中均含有兒茶酚，故稱兒茶酚胺遞質(zhì)。 兒茶酚胺遞質(zhì)具有共同的生化合成途徑。首先,L-酪氨酸經(jīng)羥化酶作用，形成左旋多巴，經(jīng)脫羧酶作用形成多巴胺，多巴胺進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞囊泡內(nèi)，在

48、-羥化酶作用，形成去甲腎上腺素，最后經(jīng)N-甲基轉(zhuǎn)移酶作用，形成腎上腺素。 合成后的兒茶酚胺遞質(zhì)儲存于神經(jīng)細(xì)胞的囊泡內(nèi)，當(dāng)神經(jīng)受刺激時(shí)，沖動(dòng)傳導(dǎo)至神經(jīng)末梢，引起去極化，釋放遞質(zhì)至突觸間隙，部分與受體發(fā)生可逆相互作用，產(chǎn)生各種生理效應(yīng)。大部分重?cái)z取，回到神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)。突觸間隙內(nèi)的遞質(zhì)經(jīng)兒茶酚胺O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）或單胺氧化酶（MAO）酶解失活。 不同部位的遞質(zhì)代謝產(chǎn)物和途徑不同。腎上腺素和去甲腎上腺素的代謝經(jīng)甲基化、脫氨；最終代謝成無活性產(chǎn)物。在腦內(nèi)代謝的最終產(chǎn)物是3-甲氧基-4-羥基苯乙二醇；在外周組織代謝的最終產(chǎn)物是3-甲氧-4-羥基扁桃酸。第一節(jié)：擬腎上腺素藥 擬腎上腺素藥是腎上腺素受體

49、激動(dòng)劑，結(jié)構(gòu)上與腎上腺素相似的有機(jī)胺類，與受體作用后，產(chǎn)生與腎上腺素能神經(jīng)興奮相似的生理活性，故又稱之為擬交感作用藥或擬交感胺。 依據(jù)作用機(jī)制可分為： 直接作用藥結(jié)構(gòu)中含有兒茶酚胺，直接與腎上腺素受體結(jié)合發(fā)揮興奮作用；如異丙腎上腺素。 間接作用藥不直接作用于腎上腺素受體，但能促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，增加受體部位的遞質(zhì)水平而間接發(fā)揮興奮作用；如可樂定。 混合作用藥即能與受體作用，也能刺激遞質(zhì)釋放的藥物；如麻黃堿。一 完全擬腎上腺素藥 該類藥物主要包括：腎上腺素、多巴胺和麻黃堿。屬于內(nèi)源性遞質(zhì)或結(jié)構(gòu)類似物，對、兩類受體的作用無選擇性。腎上腺素 化學(xué)名：（R）-4-（2-甲氨基-1-羥基）乙基-1，2

50、-苯二酚； 英文名：(R)-4-(1-Hydroxy-2- methylamino) ethyl-1,2-benzenediol, 又稱Adrenaline. 白色或類白色結(jié)晶粉末，微溶于水、乙醇、氯仿、乙醚等，溶于強(qiáng)酸或強(qiáng)堿溶液，不溶于氨溶液和碳酸鈉溶液。211-212分解，在中性或堿性水溶液中不穩(wěn)定，與空氣接觸，顏色加深。 溶液狀態(tài)（尤其是在酸性條件下）發(fā)生消旋化，活性降低。 臨床使用的形式是鹽酸鹽或酒石酸鹽注射液。該品屬于內(nèi)源性物質(zhì)，能興奮心臟，收縮血管，松弛支氣管平滑肌，臨床用于過敏性休克、心搏驟停的急救，控制支氣管哮喘的急性發(fā)作。與局部麻醉藥合用可延緩麻醉藥的擴(kuò)散及吸收，延長作用時(shí)間

51、，降低中毒風(fēng)險(xiǎn)。合成方法：由兒茶酚出發(fā)制備鹽酸多巴胺 化學(xué)名： 4-（2-氨基乙基）-1，2-苯二酚鹽酸鹽； 英文名： 4-(Aminoethyl)-1,2-benzenediol hydrochloride. 白色或類白色結(jié)晶，水中易溶，無水乙醇中微溶，氯仿或乙醚中不溶。熔點(diǎn)：234-249，接觸空氣或見光顏色加深。 生化合成去甲腎上腺素和腎上腺素的前體，同時(shí)也是中樞興奮遞質(zhì)，但由于不能透過血腦屏障，主要表現(xiàn)為外周作用?？梢灾苯优d奮和受體。臨床用于抗休克藥，用于急性心肌梗死、創(chuàng)傷、腎功能衰竭及心臟手術(shù)等引起的休克治療?？诜o效。 合成路線：由香草醛出發(fā)制備。鹽酸麻黃堿 化學(xué)名：（1R，2S）

52、-2-甲氨基-1-苯基-1-丙醇鹽酸鹽； 英文名：(1R, 2S)-2-Methylamino-1- phenyl-1-propanol hydrochloride, 又稱鹽酸麻黃素。 理化性質(zhì)及用途： 分子中含有2個(gè)手性C原子，1-位C的構(gòu)型如腎上腺素一致（R），能興奮和受體，直接發(fā)揮擬腎上腺素作用，同時(shí)也促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，間接發(fā)揮作用。臨床用于支氣管哮喘和過敏反應(yīng)的治療。 對映體偽麻黃堿（1S，2R）-2-甲氨基-1-苯基-1-丙醇鹽酸鹽無直接作用，而是間接發(fā)揮作用，擬腎上腺素作用較弱，但中樞作用小，廣泛用于鼻充血減輕劑，同時(shí)是復(fù)方感冒藥的成分之一。 制法：由木賊麻黃或草麻黃提取，或用

53、發(fā)酵法制備。 麻黃堿為二類精神藥品，同時(shí)是N-甲基苯丙胺（冰毒、搖頭丸）的中間體，有特殊管理要求。 苯丙醇胺（去甲麻黃堿，PPA），曾用作感冒藥的配方，后發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)心律失常，心肌損害等不良反應(yīng)，已禁用。二 受體激動(dòng)劑 受體激動(dòng)劑分為無選擇性受體激動(dòng)劑和選擇性的1、2受體激動(dòng)劑。 無選擇性的受體激動(dòng)劑包括重酒石酸去甲腎上腺素和重酒石酸間羥胺。鹽酸去氧腎上腺素和鹽酸甲氧明為1受體激動(dòng)劑，甲基多巴為2受體激動(dòng)劑。 代表藥物舉例鹽酸可樂定 化學(xué)名：N-（2，6-二氯苯基）-4，5-二氫-1H-咪唑二胺鹽酸鹽； 英文名：N-(2,6-Dichloro phenyl)-4,5-dihydro-1H-imid

54、azol-2-amine hydrochloride, 又稱氯壓定。 苯環(huán)與咪唑環(huán)非共平面，其質(zhì)子化的構(gòu)象與去甲腎上腺素近似。P245。 理化性質(zhì)和用途： 白色結(jié)晶粉末，熔點(diǎn)：305，游離堿熔點(diǎn)：130。在水中和乙醇中溶解，不溶于乙醚。中樞降壓藥。具有鎮(zhèn)靜、口干等副作用。 臨床主要用于治療原發(fā)性和繼發(fā)性高血壓。也可以用于阿片中毒者的戒毒治療。 合成路線: 合成的關(guān)鍵在于2-氨基咪唑環(huán)。 類似的中樞作用降壓藥還包括：莫索尼丁、利美尼定及開環(huán)藥物胍那芐和胍法辛。三 選擇性-受體激動(dòng)劑 最早合成品為異丙腎上腺素，同時(shí)作用于1和2受體，臨床上用其外消旋體的鹽酸鹽。治療支氣管哮喘，但產(chǎn)生心悸、心動(dòng)過速等

55、較強(qiáng)的興奮心臟作用。臨床應(yīng)用受到限制，因此，致力于開發(fā)選擇性的 -受體激動(dòng)劑。 1受體的激動(dòng)劑具有強(qiáng)心作用，2受體激動(dòng)劑可治療哮喘。 1 選擇性1受體的激動(dòng)劑 該類藥物包括：鹽酸多巴酚丁胺、普瑞特羅和扎莫特羅。a 鹽酸多巴酚丁胺 化學(xué)名：4-2-1-甲基-3-（4-羥基苯基）丙基氨基乙基-1，2-苯二酚鹽酸鹽。4-2-3-(4-hydroxyphenyl)-1-methylpropylaminoethyl-1,2-benzenediol hydrochloride. 理化性質(zhì)及用途： 白色或類白色結(jié)晶粉末，微溶于水和乙醇，不溶于氯仿等。熔點(diǎn)184-186。加熱或暴露空氣中穩(wěn)定，但游離堿在空氣中

56、或見光顏色加深。 選擇性的1受體的激動(dòng)劑，可增強(qiáng)心肌收縮力和心搏量，不影響動(dòng)脈壓和心率。右旋體的活性強(qiáng)于左旋體，左旋體具有激動(dòng)1受體作用，而右旋體具有阻斷1受體作用。臨床使用外消旋體。缺點(diǎn)是作用時(shí)間短，口服無效，易產(chǎn)生耐受性和增加心肌耗氧量。 合成路線：由茴香醛出發(fā)。b 普瑞特羅是為芳基丙醇胺化合物，結(jié)構(gòu)與-受體阻滯劑相似。普瑞特羅選擇性的興奮1受體，對肺及血管的2受體無作用。直接興奮心肌，對心率不影響。由于不含兒茶酚結(jié)構(gòu)，故可靜注或口服。用于治療心力衰竭。c 扎莫特羅用于治療伴隨心肌梗塞的心力衰竭患者，特別適用于哮喘疲勞導(dǎo)致的行動(dòng)受限的患者。 2 選擇性2 受體激動(dòng)劑 在兒茶酚胺化合物的結(jié)構(gòu)

57、改造中，發(fā)現(xiàn)增大N原子上的取代基，可以增加2 受體的激動(dòng)活性。考慮到兒茶酚胺在體內(nèi)可被兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶代謝滅活，因此開發(fā)出系列的選擇性2 受體激動(dòng)劑。 2 受體激動(dòng)劑能松弛支氣管平滑肌和擴(kuò)張外周血管，同時(shí)穩(wěn)定平滑肌細(xì)胞膜，減少組胺等過敏介質(zhì)的釋放，減輕這些介質(zhì)介導(dǎo)的支氣管痙攣和呼吸道黏膜充血。臨床用于治療支氣管哮喘。 該類藥物包括：沙丁醇胺、特布他林、可爾特羅、克侖特羅、馬布特羅、妥洛特羅、吡布特羅，氯丙那林、菲諾特羅、福莫特羅、沙美特羅，丙卡特羅和丙托特羅。代表性藥物沙丁醇胺 化學(xué)名：1-（4-羥基-3-羥基甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇硫酸鹽；2-(t-Butylamoino)-

58、1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethanol sulfate.又稱Albutarol，舒喘靈。 白色或類白色結(jié)晶性粉末，易溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿和乙醚。熔點(diǎn)：151-155（dec） 選擇性地興奮支氣管平滑肌的2 受體，具有明顯的支氣管擴(kuò)張作用，作用持久，可口服。臨床用于治療喘息型支氣管炎、支氣管哮喘、肺氣腫患者的支氣管痙攣等。不良反應(yīng)是引起肌肉振顫，是由于右旋體激動(dòng)骨骼肌慢性收縮纖維的2 受體導(dǎo)致的，左旋體無此作用。 合成路線：由取代苯乙酮出發(fā)，關(guān)鍵是4-羥基-3-羥甲基苯乙酮的合成。 四 3 受體激動(dòng)劑 20世紀(jì)80年代，發(fā)現(xiàn)了3 受體，該受

59、體不能被傳統(tǒng)的受體阻斷劑阻斷，受激動(dòng)后，能刺激嚙齒動(dòng)物脂肪組織降解、增加能量消耗，增加機(jī)體對胰島素的敏感性。主要存在于脂肪組織、膽囊、小腸和膀胱中。 3 受體激動(dòng)劑有可能成為減肥和抗糖尿病藥物而被受重視。 增大作用于1、2受體藥物分子中的N基團(tuán)的體積，可增加對3 受體的選擇性作用。 目前，3 受體激動(dòng)劑主要芳乙胺類和芳氧丙胺類，主要處于臨床前和臨床研究階段。五 腎上腺素能受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系1）具有苯乙胺的結(jié)構(gòu)片段，多為苯乙醇胺的母體結(jié)構(gòu)。2）苯環(huán)上的羥基顯著增強(qiáng)擬腎上腺素的作用。兒茶酚胺類化合物的活性較高；但也容易被COMT或MAO代謝失活。3）苯乙醇胺結(jié)構(gòu)中的-羥基的構(gòu)型對活性具有影響。R

60、構(gòu)型為優(yōu)對映體。4）苯乙醇胺結(jié)構(gòu)中的碳原子引入甲基，有利于作用于2受體，具有外周血管擴(kuò)張作用，且中樞作用增強(qiáng)。無甲基時(shí)有利于支氣管擴(kuò)張作用。5）苯乙醇胺結(jié)構(gòu)中的N原子被烷基取代時(shí)，與選擇性相關(guān)，烷基體積較小時(shí)，作用于受體，體積增大時(shí)，作用于受體的能力增強(qiáng)。但N原子上的2個(gè)H不能同時(shí)被取代。6）苯乙醇胺結(jié)構(gòu)、碳原子可以被雜原子取代。如可樂定。7）受體激動(dòng)劑與分子構(gòu)型、構(gòu)象有關(guān)。8）2受體激動(dòng)劑的活性與疏水性相關(guān)，藥物分子的脂溶性增強(qiáng)，活性增強(qiáng)。第二節(jié)：抗腎上腺素藥 抗腎上腺素藥阻斷內(nèi)源性腎上腺素能遞質(zhì)或外源性藥物對受體的激動(dòng)作用。分為：受體阻斷劑和受體阻斷劑。一 受體阻斷劑1受體阻斷劑、2受體阻